ЛИНПАРЗА капс. тверд. 50 мг фл. №448

л для медицинского применения ikarskoho средств

LINPARZA

(LYNPARZA ^тм)

Место хранения:

Активное вещество: olaparyb;

1 жесткая капсула содержит 50 мг olaparybu;

Вспомогательные вещества: laurylmakrohol-32 глицериды, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), helanova камедь (Е 418), ацетат калия, шеллак, черный оксид железа (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсулы от белого до почти белого цвета, размер 0, помеченный «OLAPARIB 50 мг» логотип и AstraZeneca, napechatani черных чернил.

Фармакотерапевтическая группа. Другие противоопухолевые препараты. ATX код L01XX46.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Linparza - мощный ингибитор поли (АДФ-рибоза) -polimeraz человек (PARP-1, PARP-2 и PARP-3), который ингибирует рост некоторых опухолевых клеток в пробирке и рост опухоли в естественных условиях при применении по отдельности или в сочетание с традиционными лекарственными средствами химиотерапии.

ППА необходима для эффективного ремонта ДНК одноцепочечных разрывов, и одним из важных аспектов репарации ДНК PARP-индуцированные требует, чтобы после того, как модификация хроматина PARP изменила себя и vid'yednalasya от ДНК, чтобы облегчить доступ к ферментам, которые осуществляют репарации ekstsyziynu поврежденной удаление азотистых оснований (BER). Когда Linparza подключен к активному сайту ДНК-ассоциированной PARP, он предотвращает отсоединение PARP, фиксируя его ДНК и, таким образом блокируя репарации. В клетках, где происходит репликация, это приводит к разрывам двухцепочечной ДНК, когда вилка репликации происходит с аддуктами ППЫ-ДНК. В нормальных клетках ремонт разрывов двухцепочечной ДНК путем гомологичной рекомбинации происходит , для которых необходимые функциональные гены BRCA 1 и BRCA 2. В отсутствие функциональных генов BRCA 1 или BRCA 2 ремонтных двухцепочечной разрыв путем гомологичной рекомбинации ДНК невозможно. Вместо этого, альтернативные активированные, ненадежные способы, такие как негомологичные концы соединения, что приводит к увеличению нестабильности генома. После нескольких циклов репликации геномной нестабильности могут достигать чрезмерные уровни и привести к гибели раковых клеток, так как эти клетки имеют больше повреждений ДНК, чем нормальные клетки.

Модели не имеют BRCA в естественных условиях применения olaparybu после платины терапии с прогрессированием отсроченного опухолевого и позволило увеличить общую выживаемость по сравнению с использованием препаратов платины отдельно.

Обнаружение мутаций в BRCA

Пациенты могут использовать Linparzu , если они установлены или предположительно вредные мутации BRCA (т.е. мутацию , которая нарушает нормальную функцию гена) - зародышевые клетки или опухоли (на основе правильно validyzovanoho анализа).

Клиническая эффективность

Безопасность и эффективность olaparybu в качестве средства терапии для пациентов с чувствительными препаратами платины рецидивирующий серозным рака яичников высокой степенью злокачественности, включая рак, фаллопиеву трубу или первичный перитонеальный рак после того, как с помощью одного или несколько схем наркотиков платины оценивались в рандомизированном, дважды слепым, исследование фазы II , плацебо-контролируемое (исследование 19). В исследовании сравнивали эффективность терапии olaparybom, которые применяются к прогрессированию заболевания, в связи с отсутствием поддерживающей терапии на примере 265 пациентов (136 в группе olaparybu, сто двадцать девятую плацебо) с чувствительными препаратами платины рецидивирующим раком яичников, которые не смогли достичь полного (CR) или частичного ответа (CHV) , установленный по измерению реакции в солидных опухолях (RECIST) и / или уровне СА-125 в соответствии с международным interhrupy гинекологического рака (гинекологический раком межгрупповых (GCIG) (снижение CA- 125 по меньшей мере на 50% по сравнению с прошлым пробоя до начала лечения, чтобы подтвердить результат после 28 дней) после того, как один или более химиотерапии с использованием платины препаратов. первичная конечная точка была выживаемость без прогрессирования (ВБП), который был определен исследователем на RECIST критериев 1.0. вторичная эффективность конечной точки была общая выживаемость (ОВ), контроль частоты zahvoryuv Ment, который был определен как подтверждено Публичные сообщения / ХВ CX + (стабильный болезнь), качество жизни, из-за здоровья и симптомов. Также eksploratyvnyy анализ был проведен до первого времени следующего обращения или смерть (CHPNT) и во второй раз до следующей обработки или смерти (CHDNT - VBP2 приближение).

Исследование было только частично реагирующими пациенты (длительность bezplatynovoho периода 6-12 месяцев) или чувствительным (bezplatynovoho продолжительности периода> 12 месяцев) с препаратами платины рецидивов рака, которые находились в состоянии ремиссии после последней химиотерапии с использованием платиновых препаратов. Предыдущее приложение olaparybu или другие ингибиторы PARP не допускается. Ранее бевацизумаб терапия была разрешена, если только он не был лекарственный режим, который был использован непосредственно перед рандомизации. Re olaparybom терапии после прогрессирования на фоне его использования не допускается :.

Среднее время с момента окончания последней химиотерапии препаратами платины к рандомизации пациентов в исследовании составила 40 дней. В среднем, у пациентов до химиотерапии было 3 (от 2 до 11) и 2.6 (схема 2 до 8) химиотерапии с препаратами платины.

Продолжительность лечения группы olaparybu больше, чем в группе плацебо. Под olaparybu препарата для> 12 месяцев обычно используют 54 пациентов (39,7%) в группе плацебо - 14 пациентов (10,9%).

Это было основной целью исследования, статистически значимое улучшение в PFS группы olaparybom поддерживающей монотерапии по сравнению с плацебо в общей популяции (HR = 0,35; 95% ДИ 0,25-0,49; р <0,00001); Кроме того, предварительно спланированный анализ подгруппы по статусу мутации BRCA обнаружил , что подгруппа пациентов с раком яичников и мутации BRCA (п = 136, 51,3%) содержание монотерапии клиническая эффективность была наибольшей olaparybom.

У пациентов с мутантным BRCA (п = 136) показали статистически значимое улучшение ВБП и CHPNT CHDNT. Медиана ВБП улучшение olaparybu группа была 6,9 месяцев дольше , чем в группе плацебо (ОР = 0,18; 95% ДИ 0,10-0,31; р <0,00001; медиана, 11,2 месяцев и 4, 3 месяца, соответственно). ВБП, определяется в соответствии с исследователем, когерентный с PFS определяется по результатам слепого централизованной оценки данных рентгеновского обследования. Период времени от рандомизации до первого начала следующего лечения или смерти (CHPNT) olaparybu группы составил 9,4 мес дольше , чем в группе плацебо (ОР = 0,33; 95% ДИ 0,22-0,50, р <0, 00001, медиана 15,6 месяцев и 6,2 месяца, соответственно). Период времени от рандомизации до начала второго после терапии или смерти (CHDNT) olaparybu группы составил 8,6 месяца дольше , чем в группе плацебо (ОР = 0,44; 95% ДИ 0,29-0,67; р = 0, 00013; медиана, 23,8 месяцев и 15,2 месяцев, соответственно). Наблюдалась статистически значимая разница в общей выживаемости (ОР = 0,73; 95% ДИ 0,45-1,17; р = 0,19; медиана, 34,9 месяцев и 31,9 месяцев, соответственно). В популяции пациентов с мутацией BRCA частоты контроля заболевания на 24 -й неделе составила 57% и 24% в olaparybu и плацебо, соответственно.

Существовал никаких статистически значимых различий между группами olaparybu и плацебо в соответствии с симптомами или качество жизни, обусловленное состоянием здоровья, с точки зрения улучшения и указательным ухудшение симптомов рака яичников (яичников Симптом Index (FOSI) соответствующий вопросник FACT [функциональной оценки терапии рака] / Национальная сеть рака, США [NCCN, США]), индикатор результатов исследования (ознакомительная Результат Индекс [TOI]) и вопросник функциональной терапии рака оценки для общего рака яичников (функциональный анализ терапии рака - овариальный общий балл [всего FACT-O]).

Основные данные об эффективности в популяции больных с BRCA мутаций, исследование получено 19 , показанный в таблице 1.

Таблица 1. Основные данные об эффективности при применении у пациентов с платиновыми чувствительными препаратами рецидивирующего рака яичников и BRCA мутаций, исследование получили 19.

СР - соотношение риска. Значение <1 указывает на предпочтение olaparybu. Анализ проводили с использованием модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как время лечения до прогрессирования заболевания в предпоследнем фоне терапии с платиной, объективным ответом на последние терапии препаратов платины и еврейское происхождение.

^б Примерно одна четверть пациентов в группе плацебо , у которого была мутация BRCA (14/62; 22,6%), были дополнительно ингибитор PARP терапии.

N - число случаев / количество рандомизированных пациентов; ОА - общая выживаемость, PFS - выживаемость без прогрессирования заболевания, CI - доверительный интервал; CHDNT - время от рандомизации до начала второго следующего лечения или смерти.

19 В исследовании у 18 пациентов была выявлена соматической мутации BRCA (наличие мутаций в опухолевых клетках, но в гене hametotsytah дикого типа). В соответствии с ограниченными данными об этих больных с соматической мутации BRCA (sBRCA) в опухолевых клетках, зарегистрированное число случаев прогрессирования заболевания или смерти olaparybu группе было меньше , чем в группе плацебо (таблица 2).

Таблица 2. Сводные данные о выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости 19 участников исследования мутации sBRCA

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам не разрешается представить результаты исследований с использованием Linparzy во всех подгруппах педиатрических больных с раком яичников (за исключением рабдомиосаркомы и зародышевых клеток опухоли) (информацию о препарата педиатрических больных см «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

При использовании olaparybu капсулы по 400 мг два раза в день очевидно плазменный клиренс составляет ~ 8,6 л / ч, объем распределения воображаемой ~ 167 литров, а конечный период полувыведения - 11,9 ч.

Поглощение

После перорального введения в форме капсул olaparybu препарат быстро всасывается; Максимальные концентрации в плазме обычно достигается в течение 1-3 часов после приема. наблюдалось Повторное использование тяжелых наркотиков накопления; равновесие достигается в ~ 3-4 дней.

Дополнительная пища замедляет скорость (т _макс увеличен до 2 часов) и незначительно увеличивает степень поглощения olaparybu (AUC увеличивается примерно на 20%). Поэтому Linparzu рекомендуется принимать по крайней мере один час после еды и воздерживаться от приема пищи в течение 2 часов после введения дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Olaparybu связывание с белками плазмы в пробирке при концентрации в плазме достигаются после приема дозы 400 мг два раза в день, составляет ~ 82%.

Биотрансформация

В пробирке было показано, что отвечает за метаболизм olaparybu в основном CYP3A4.

После перорального приема ¹⁴ пациентов С-olaparybu большую часть циркулирующей плазмы радиоактивности приходилось olaparyb без изменений (70%), который также был основным компонентом обнаружен в моче и кале (15% и 6% дозы, соответственно). Olaparyb подвергаются существенному метаболизму. Ее основная часть состоит из окисления, ряда продуктов, которые затем подвергаются hlyukuronidnoyi или сульфатных конъюгации. В плазме, моче и кале были обнаружены 20, 37 и 20 соответственно метаболитов, большинство из которых было <1% от введенной дозы. Основными циркулирующие компоненты крови hidroksytsyklopropilova соединение отключенного кольца и два продукта monookysnennya (~ 10% каждый), один из которых был также основным метаболитом обнаруживается в фекалиях (6% и 5% радиоактивности, полученной в соответствии с мочой и калом ).

В пробирке olaparyb слабо ингибирует или не сделал ни одного ингибирующее действие на CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2Е1, и не ожидается , что препарат будет оказывать клинически значимым, в зависимости от времени ингибирующих эффектов на любой из ферменты Р450.

Эти исследования также показывают , что в пробирке olaparyb не субстрат OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP и MRP2 или не ингибирует OATP1B3, OAT1 или MRP2.

Разведение

После однократного приема дозы ¹⁴ C-olaparybu ~ 86% радиоактивности выводится из организма в течение 7 - дневного периода сбора данных, ~ 44% в моче и ~ 42% в кале. Огромное количество материала было удалено в виде метаболитов.

Специальные группы пациентов

Нарушение функции почек

Влияние почечной недостаточности на экспозицию olaparybu не изучено. Olaparyb может быть использован у пациентов с легкой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина> 50 мл / мин). Данные о препарата пациентам с легкой (клиренс креатинина <50 мл / мин) или тяжелой почечной (клиренс креатинина <30 мл / мин) ограничен (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Влияние печеночной дефекта при воздействии olaparybu не изучены. Olaparyb не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени (билирубин уровень в сыворотке крови, что у> 1,5 раза выше верхней границы нормы).

Пациенты летнего возраста

Данные о применении препарата у пациентов в возрасте старше '75 и ограничены. Анализ населения имеющихся данных не выявил никакой связи между концентрацией в плазме olaparybu и возраста пациента.

Вес тела

Нет данных о препарата пациентам с чрезмерно большим (ИМТ> 30 кг / м ²⁾ или слишком мал (ИМТ <18 кг / м ²⁾ весом. Анализ населения имеющихся данных не выявил никаких признаков того, что вес тела влияет на пациент olaparybu концентрации в плазме крови.

Раса

Имеющиеся данные недостаточны для оценки потенциального влияния расы на фармакокинетику olaparybu пациента, как клинический опыт состоит в основном из кавказских наркотиков пациентов (94% пациентов в популяции анализа был кавказец). Согласно имеющимся ограниченным данным, не наблюдались никакие существенные различия в фармакокинетике у пациентов olaparybu японского и кавказского происхождения.

Дети

Исследования фармакокинетики у детей olaparybu не выполняется.

Доклинические данные безопасности

Генотоксичность

Olaparyb не показали никаких мутагенных свойств, но сделал кластогенные эффекты в клетках млекопитающих в пробирке. При пероральном введении крысам olaparyb индуцированное образование микроядер в костном мозге. Это кластогенная деятельность согласуется с известными фармакологическими свойствами olaparybu и предполагает возможность генотоксического действия в организме человека.

Токсичность при многократном применении

При изучении токсичности при его повторном пероральном введении крысам и собакам в течение до 6 месяцев olaparybu суточные дозы хорошо переносились. Основной орган-мишень у животных обоих видов были токсичность костного мозга сопровождается изменениями в периферических гематологических параметров. Эти изменения произошли в экспозиции наркотиков ниже, чем наблюдаемый в клинических условиях, и предпочтительно пропускают в течение 4 недель после отмены препарата. Исследование экс виво с использованием клеток костного мозга человека также подтвердил , что olaparyb имеет цитотоксическое действие на клетки костного мозга человека.

Токсическое воздействие на репродуктивную функцию

В исследовании женской фертильности при использовании препарата крыс к имплантации эмбрионов, несмотря на расширение течки у некоторых животных наблюдалось воздействие на способность к спариванию и беременности скорости. Однако embriofetalna выживаемость была несколько снижена.

Исследования embriofetalnoho примера крыс в olaparybu применения в дозах, не делают значительные токсическое воздействие на организм матери, выживание снижение embriofetalnoyi, снижение веса плода и возникновение дефектов, в том числе значительных пороков развития глаза (например, anoftalmiyi, mikroftalmiyi), пороки развития позвоночника / ребер, внутренних органов и скелета.

канцерогенность

Исследования канцерогенности olaparybu не выполняется.

Клинические характеристики.

Индикация.

Linparzu назначают в качестве монотерапии для поддерживающей терапии взрослых пациентов с чувствительными препаратами платины рецидивирующий серозный эпителиального рака яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным высокой рак степени злокачественности мутации гена BRCA (зародышей и / или соматической), который не удалось добиться полного или частичный ответ на химиотерапию при помощи платиновых препаратов.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из наполнителей.

Годування груддю в період лікування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Належні дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводились.

Фармакодинамічні взаємодії

Дані клінічних досліджень із застосування олапарибу у комбінації з іншими протипухлинними засобами, включаючи ті, що пошкоджують ДНК, свідчать про потенціювання та подовження мієлосупресивної токсичної дії. Доза Лінпарзи, рекомендована для монотерапії, не підходить для застосування у комбінації з іншими протипухлинними лікарськими засобами.

Досліджень комбінації олапарибу із вакцинами або імунодепресантами не проводили. Тому слід дотримуватися обережності при супутньому застосуванні таких лікарських засобів із олапарибом і уважно спостерігати за пацієнтами.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на олапариб

За метаболічний кліренс олапарибу відповідають переважно ізоферменти CYP3A4/5.

Клінічних досліджень із оцінки впливу відомих інгібіторів та індукторів CYP3A не проводили, тому рекомендується уникати застосування потужних інгібіторів (наприклад, ітраконазолу, телітроміцину, кларитроміцину, посилених інгібіторів протеази, індинавіру, саквінавіру, нелфінавіру, боцепревіру, телапревіру) або індукторів (наприклад, фенобарбіталу, фенітоїну, рифампіцину, рифабутину, рифапентину, карбамазепіну, невірапіну та звіробою) цих ізоферментів разом із олапарибом (див. розділ «Особливості застосування»).

In vitro олапариб є субстратом ефлюксного транспортера P-gp. Клінічні дослідження із метою оцінки впливу відомих інгібіторів та індукторів P-gp не проводились.

Вплив олапарибу на інші лікарські засоби

Олапариб може пригнічувати CYP3A4 in vitro і не можна виключати, що він може підвищувати експозиції субстратів цього ферменту in vivo . Тому слід з обережністю застосовувати у комбінації з олапарибом субстрати CYP3A4, зокрема препарати із вузьким діапазоном терапевтичної дії (наприклад симвастатин, цисаприд, циклоспорин, алкалоїди ріжків, фентаніл, пімозид, сиролімус, такролімус та кветіапін).

Здатність олапарибу індукувати CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 та P-gp невідома і не можна виключати, що олапариб у випадку супутнього застосування може знижувати експозиції субстратів цих метаболічних ферментів та транспортних білків. Ефективність гормональних контрацептивів може знижуватися при їх застосуванні разом з олапарибом (див. також розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

In vitro олапариб може пригнічувати P-gp і є інгібітором BRCP, OATP1B1, OCT1 і OCT2. Не можна виключати, що олапариб може збільшувати експозицію субстратів P-gp (наприклад, статинів, дигоксину, дабігатрану, колхіцину), BRCP (наприклад, метотрексату, розувастатину та сульфасалазину), OATP1B1 (наприклад, бозентану, глібенкламіду, репаглініду, статинів та валсартану), OCT1 (наприклад, метформіну) та OCT2 (наприклад, креатиніну сироватки крові). Зокрема, слід дотримуватися обережності при застосуванні олапарибу у комбінації із будь-яким статином.

Особливості застосування.

Гематологічна токсичність

На фоні застосування олапарибу були зареєстровані випадки гематологічної токсичності, в тому числі клінічного діагнозу та/або результатів лабораторних аналізів, що свідчили про анемію, нейтропенію, тромбоцитопенію та лімфопенію – зазвичай легкого або помірного ступеня тяжкості (1 або 2 за Загальними критеріями термінології для позначення небажаних явищ [CTCAE]). Пацієнтам не слід починати застосування препарату до повного одужання від гематотоксичних ефектів попередньої протипухлинної терапії (рівні гемоглобіну, кількість тромбоцитів та нейтрофілів мають бути в межах норми або відповідати ступеню тяжкості 1 за СТСАЕ). На вихідному етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 місяців лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника в період лікування.

У випадку тяжкої гематологічної токсичності або розвитку залежності від переливання крові застосування Лінпарзи слід перервати та провести належне гематологічне дослідження. Якщо показники крові лишаються клінічно патологічними через 4 тижні після того, як застосування препарату тимчасово припинили, рекомендується зробити аналіз кісткового мозку та/або цитогенетичний аналіз крові.

Мієлодиспластичний синдром/ гострий мієлоїдний лейкоз

Випадки мієлодиспластичного синдрому/ гострого мієлоїдного лейкозу (МДС/ГМЛ) були зареєстровані у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Лінпарзу окремо або у комбінації з іншими протипухлинними засобами; більшість випадків була із летальними наслідками. Тривалість застосування олапарибу пацієнтам, у яких розвинувся МДС/ГМЛ, коливалась від < 6 місяців до > 2 років. Випадки були типовими для вторинного МДС, пов'язаного із протипухлинною терапією ГМЛ. В усіх пацієнтів були наявні фактори, що потенційно могли сприяти розвитку МДС/ГМЛ; більшість випадків були зареєстровані у носіїв мутації gBRCA й у деяких пацієнтів в анамнезі були онкологічні захворювання або дисплазія кісткового мозку. Всім пацієнтам раніше вже застосовували схеми хіміотерапії із препаратами платини, багато хто отримував також інші препарати, що пошкоджують ДНК, та проходив радіаційну терапію. Якщо в період застосування Лінпарзи підтверджується наявність МДС та/або ГМЛ, рекомендується надати пацієнту належне лікування. Якщо рекомендована додаткова протипухлинна терапія, застосування Лінпарзи слід припинити і не застосовувати препарат у комбінації з іншими протипухлинними засобами.

Пневмоніт

У невеликої кількості пацієнтів, які застосовували олапариб, були зареєстровані випадки пневмоніту, деякі з яких були із летальними наслідками. Якась чітка клінічна закономірність виникнення пневмоніту не простежувалась, і у пацієнтів був наявний ряд факторів, що сприяли розвитку цього ускладнення (онкологічні захворювання та/або метастази у легенях, фонова хвороба легень, паління в анамнезі та/або попередня хіміотерапія і радіаційна терапія). У випадку появи нових або ускладнення вже наявних симптомів з боку дихальних шляхів, таких як задишка, кашель та пропасниця, або рентгенологічних змін застосування Лінпарзи слід перервати та негайно розпочати обстеження. Якщо підтверджується наявність пневмоніту, потрібно припинити застосування Лінпарзи та надати хворому належне лікування.

Ембріофетальна токсичність

Виходячи із механізму дії олапарибу (пригнічення полі(АДФ-рибози)-полімерази [PARP]), препарат може шкідливо впливати на плід у випадку застосування в період вагітності. У доклінічних дослідженнях олапариб несприятливо впливав на ембріофетальну виживаність у щурів та спричиняв значні вади розвитку плода при експозиціях, менших за ті, що очікуються при застосуванні рекомендованої для людини дози 400 мг двічі на добу.

Вагітність/контрацепція

Лінпарзу не слід застосовувати в період вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не користуються надійними протизаплідними засобами протягом періоду терапії та 1 місяця після прийому останньої дози препарату (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодії

Слід уникати супутнього застосування олапарибу із потужними індукторами або інгібіторами CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо під час терапії олапарибом виникає необхідність у застосуванні інгібітора CYP3A4 або інгібітора P-gp, рекомендується ретельно спостерігати за станом пацієнта на випадок розвитку небажаних явищ, пов'язаних із застосуванням олапарибу, і у разі їх виникнення знизити дозу препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку/контрацепція у жінок

Жінкам дітородного віку слід уникати вагітності в період застосування Лінпарзи і не бути вагітними на момент початку терапії. Перед початком лікування всім жінкам, які не досягли менопаузи, необхідно зробити тест на визначення вагітності. Жінки дітородного віку повинні обов'язково застосовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду лікування та 1 місяця після прийому останньої дози Лінпарзи. Через можливу взаємодію олапарибу із гормональними контрацептивами, в період лікування варто застосовувати додаткові негормональні протизаплідні засоби і регулярно робити тести на визначення вагітності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність

У дослідженнях на тваринах спостерігався токсичний вплив на репродуктивну функцію, в тому числі серйозні тератогенні дії та вплив на ембріофетальну виживаність у щурів при системних експозиціях препарату у вагітних самиць, що були меншими за експозиції, які спостерігаються у людини при застосуванні терапевтичних доз (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Даних щодо застосування олапарибу вагітним жінкам немає, однак виходячи із механізму дії препарату, його не слід застосовувати в період вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не користуються надійними протизаплідними засобами протягом періоду лікування та 1 місяця після прийому останньої дози Лінпарзи (додаткова інформація щодо контрацепції та тестів на вагітність наведена вище.

Годування груддю

Досліджень щодо виділення олапарибу у грудне молоко тварин не проводили. Невідомо, чи проникає олапариб/або його метаболіти у грудне молоко людини. Враховуючи фармакологічні властивості препарату, його застосування в період грудного вигодовування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Клінічні дані щодо впливу на фертильність відсутні. У дослідженнях на тваринах впливу на запліднення помічено не було, але спостерігався небажаний вплив на ембріофетальну виживаність (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

В період застосування препарату були зареєстровані випадки астенії, втоми та запаморочення. Пацієнтам, у яких виникають такі симптоми, слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Терапію Лінпарзою слід починати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Перш ніж починати терапію Лінпарзою, необхідно обов'язково переконатися у наявності у пацієнта мутації (гермінативної або у клітинах пухлини) гена схильності до раку молочної залози ( BRCA ). Статус мутації BRCA має бути визначений у лабораторії із відповідним досвідом за допомогою валідизованого методу аналізу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Дані щодо пацієнтів із соматичними мутаціями BRCA у клітинах пухлин обмежені (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Генетична консультація пацієнтів із мутаціями BRCA має проводитися відповідно до місцевих норм та вимог.

Дози

Рекомендована доза Лінпарзи становить 400 мг (8 капсул) двічі на добу, що відповідає загальній добовій дозі 800 мг.

Застосування Лінпарзи слід починати не пізніше ніж через 8 тижнів після введення останньої дози препарату платини.

Застосування препарату рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання. Дані щодо повторної терапії Лінпарзою після подальшого рецидиву відсутні (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пропущен ий прийом дози

У випадку пропуску прийому дози Лінпарзи слід прийняти наступну звичайну дозу у запланований час.

Корекція дози

Лікування можна переривати для корекції небажаних реакцій, таких як нудота, блювання, діарея та анемія; також можна зменшити дозу препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Дозу рекомендується знизити до 200 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 400 мг).

Якщо дозу потрібно знизити ще більше, її зменшують до 100 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 200 мг).

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку корекція початкової дози не потрібна. Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам віком від 75 років обмежені.

Пацієнти із порушенням функції нирок

Вплив порушення функції нирок на експозицію Лінпарзи не досліджувався. Препарат можна застосовувати пацієнтам із легкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну > 50 мл/хв).

Дані із застосування препарату пацієнтам із помірними (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) або тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) обмежені, а безпека та ефективність препарату для таких пацієнтів не встановлені. Тому лікарський засіб не рекомендується застосовувати пацієнтам із такими порушеннями функції нирок.

Пацієнтам із помірними або тяжкими порушеннями функції нирок препарат можна застосовувати, лише якщо користь від лікування перевищує потенційний ризик; за такими пацієнтами необхідно уважно спостерігати з метою контролю функції нирок та виявлення розвитку небажаних явищ.

Пацієнти із порушенням функції печінки

Вплив порушення функції печінки на експозицію Лінпарзи не досліджувався. Препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки (рівень білірубіну у сироватці крові яких більше ніж у 1,5 разу перевищує верхню межу норми), оскільки безпека та ефективність для таких пацієнтів не встановлені.

Пацієнти неєвропеоїдної раси

Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам неєвропеоїдної раси обмежені. Проте корекція дози з огляду на етнічне походження не потрібна (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, загальний стан яких відповідає 2-4 балам

Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам, загальний стан яких оцінюється у 2-4 бали, дуже обмежені.

Спосіб застосування

Препарат призначений для перорального застосування.

Оскільки їжа впливає на всмоктування олапарибу, препарат слід приймати щонайменше через 1 годину після їди; після прийому бажано утримуватися від їжі протягом 2 годин.

Діти .

Безпека та ефективність застосування препарату дітям та підліткам не встановлені.

Дані відсутні.

Передозування.

Спеціального лікування на випадок передозування Лінпарзою не існує, симптоми передозування не встановлені. У випадку передозування слід вжити загальних підтримувальних заходів та розпочати симптоматичне лікування.

Побічні реакції.

На фоні монотерапії олапарибом зазвичай спостерігалися легкі або помірно тяжкі небажані реакції (1-го або 2-го ступеня за СТСАЕ), які не вимагали припинення застосування препарату. Найбільш частими побічними реакціями, зареєстрованими у клінічних дослідженнях на фоні монотерапії олапарибом (≥ 10% пацієнтів), були нудота, блювання, діарея, диспепсія, втома, головний біль, дисгевзія, зниження апетиту, запаморочення, анемія, нейтропенія, лімфопенія, збільшення середнього об'єму еритроцитів та підвищення рівня креатиніну.

Табличний перелік небажаних реакцій

Нижче наведені побічні реакції, зареєстровані в рамках клінічних досліджень на фоні монотерапії Лінпарзою. Частота реакцій вказана за класифікацією Ради міжнародних організацій медичних наук (CIOMS III); реакції перелічені за класами систем органів MedDRA у термінах, яким надається перевага. За частотою небажані реакції розподілені таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000). У цьому розділі наведені лише дані завершених досліджень, для яких відома експозиція пацієнтів.

Таблиця 3.

^a Відображає частоту результатів лабораторних аналізів, що свідчили про відхилення від норми, а не повідомлень про небажані явища.

^b Зниження рівня гемоглобіну, абсолютної кількості нейтрофілів, тромбоцитів, лімфоцитів відповідали ступеню тяжкості 2 або більше за CTCAE.

^c Підвищення середнього об'єму еритроцитів від вихідного значення до рівня, що перевищував верхню межу норми. Після припинення лікування показники поверталися до норми без жодних явних клінічних наслідків.

^d У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні медіана підвищення показника становила до 23% (зміна у відсотках порівняно із вихідним значенням), підвищення лишалося стабільним у часі і після припинення лікування значення поверталися до вихідного рівня без явних клінічних наслідків. У 90% пацієнтів вихідні показники відповідали ступеню тяжкості 0 за СТСАЕ, у 10% ступеню тяжкості 1 за СТСАЕ.

Опис окремих небажаних реакцій

Прояви токсичної дії з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні олапарибу спостерігаються часто, вони зазвичай нетяжкі (ступеня 1 або 2 за СТСАЕ), нерегулярні, і їх можна скорегувати перервавши застосування препарату, знизивши його дозу та/або призначивши супутні лікарські засоби (наприклад, протиблювотні). Профілактичне застосування протиблювотних засобів не потрібне.

Анемія та інші прояви гематологічної токсичності зазвичай нетяжкі (ступеня 1 або 2 за СТСАЕ), однак були повідомлення про випадки ступеня тяжкості 3 та вище. На вихідному етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 місяців лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника у період лікування, які можуть вимагати переривання терапії, зниження дози препарату та/або застосування додаткових лікарських засобів.

Діти

Досліджень за участю пацієнтів дитячого віку не проводили.

Інші особливі групи пацієнтів

Дані щодо безпеки застосування препарату пацієнтам літнього віку (≥ 75 років) та неєвропеоїдної раси обмежені.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Не застосовується.

Упаковка.

По 112 капсул твердих у флаконі з поліетилену високої щільності із поліпропіленовою кришкою з системою захисту від відкриття дітьми та контролем першого відкриття; по 4 флакони в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

АстраЗенека ЮК Лімітед / AstraZeneca UK Limited.

Місцезнаходження.

Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, Чешир, SK10 2NA, Велика Британія/

Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, United Kingdom.