Для медицинского использования препарата

Медофлюккона

( Медофлукон )

Место хранения:

Активное вещество: 1 капсула содержит 50 мг флуконазола;

Вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, крахмал кукурузное приспостателю, коллоидный диоксид кремния, лаурилсульфат натрия, стеарат магния; Капсула включает в себя: кармоиды (E 122), запатентованные синие V (E 131), диоксид титана (E 171), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковое средство для системного применения. Триазол Триазола.

Код УАТС J02A C01.

Клинические характеристики.

Индикация.

Лечение таких взрослых заболеваний как:

• криптококковый менингит;

• кокцидидома;

• инвазивный кандидоз;

• кандидоз слизистых оболочек, в том числе кандидоз орохоноз и кандидоз пищевода, кандидоз, хронических кандидоз кожи и слизистых оболочек;

• хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный зубными протезами) в неэффективности местных зубных гигиенических агентов;

• вагинальный кандидоз, острый или истоцистический, когда местная терапия не актуальна;

• кандидоз баланит, когда местная терапия не актуальна;

• дерматомикоз, включая микозных ног, микрокоз гладкой кожи, паховой дерматомикоз, разноцветные лишайные и кандидозные инфекции кожи, когда систематическая терапия не подходит;

• Дерматофит Onychomycosis, когда использование других препаратов не актуально.

Предотвращение таких взрослых заболеваний как:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

• Рецидив кандидоза ороглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

• Сокращение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год);

• Предотвращение инфекций кандидатов у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациенты с злокачественными заболеваниями крови, получающие химиотерапию или пациентов в трансплантации гематопоэтических стволовых клеток).

Дети. Применение лекарственного средства в виде капсул этой категории пациентов может быть возможна, когда дети могут безопасно проглотить капсулу, которая обычно возможна в возрасте 5 лет.

Флуконазол используется для детей для лечения слизистых оболочек (кандидоз Ороскопов, кандидоз пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики инфекций кандидоза у пациентов с уменьшенным иммунитетом. Препарат можно использовать в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапия с препаратом может быть начата до результатов культуры и других лабораторных исследований; После получения результатов антибактериальная терапия должна быть скорректирована соответственно.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к флуконазолу, других азольных соединениях или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное использование флуконазола и терфенадина к пациентам, используемым флуконазолом, множественным в дозах 400 мг / день и выше (согласно результатам изучения взаимодействия с множеством использования).

Одновременное использование флуконазола и других препаратов, которые продлевают интервал QT и метаболизированный ферментом CYP2A4 (например, зисаприда, астемизол, пимозид, хинидин и эриромицин).

Способ применения и доза.

Ежедневная доза флуконазола зависит от видов и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев вагинального кандидоза, достаточно одноразового применения препарата. При необходимости множественное использование лекарственной обработки инфекций должно продолжать исчезнуть клиническими и лабораторными проявлениями активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к восстановлению активного инфекционного процесса.

Препарат используется перорально или внутривенно инфузией. Способ использования препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости менять суточную дозу препарата при изменении пути его использования от перального до внутривенного и наоборот.

Капсулы должны проглатывать целые числа. Принятие препарата не зависит от еды.

Криптококкоз .

- Лечение криптококко менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддержка дозы - 200-400 мг / день. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. В этих угрожающихся инфекциях ежедневная доза может быть увеличена до 800 мг.

- Поддержка терапии для предотвращения рецидива криптококококообразного менингита у пациентов с высоким риском: рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг / день во время неограниченного времени.

Кокцидидия . Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг / день. Продолжительность лечения составляет 11-24 месяцев или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм заражения, и особенно для лечения менингита, может быть целесообразным использовать дозу 800 мг / день.

Инвазивный кандидоз. Доза нагрузки составляет 800 мг в первый день. Поддержка дозы - 400 мг / день. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидойства составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидойцев.

Кандидоз слизистых оболочек.

- кандидоз мундштука: погрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживая дозу - 100-200 мг / день. Продолжительность лечения составляет 7-21 дня (до ремиссии), но может быть увеличено для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидоз для пищевода: доза нагрузки составляет 200-400 мг в первый день, поддерживая дозу - 100-200 мг / день. Продолжительность лечения составляет 14-30 дней (до ремиссии), но может быть увеличено для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Candidow: рекомендуемая доза составляет 200-400 мг / день в течение 7-21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена.

- хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг / день в течение 14 дней.

- хроническая кожа и слизистые оболочки: рекомендуемая доза составляет 50-100 мг / день. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличено в зависимости от степени тяжести и типа инфекции или снижения иммунитета.

Предотвращение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития.

- кандидоз oropharynx, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100-200 мг / день или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения не ограничена для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика инфекций кандидоза у пациентов с длинной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг. Лечение должно быть запущено за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжается в течение 7 дней после увеличения количества нейтрофилов более 1000 / мм ³ .

Генитальный кандидоз.

- Острый вагинальный кандидоз, кандидоз Баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг одноразовой.

- Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозных кандидоз (4 или более случаев в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в течение 3 дней. В общей сложности следует применять 3 дозы (1 день, 4 дня и 7 дней). После этого вам следует применить поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикоз.

- Майкоз Стоп, Микоз гладкая кожа, силовой дерматомикоз, кандидоз кожи инфрамеры: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю, или 50 мг 1 раз в день. Продолжительность лечения составляет 2-4 недели. Лечение скорости микоза может занять до 6 недель.

- Разноцветный лишайник: рекомендуемая доза составляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель.

- дерматофит Onychomycosis: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение должно быть продолжено до тех пор, пока инфицированный гвоздь не будет здоровым. Для созывов здоровых ногтей на руках и на больших пальцах обычно нужен

3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако темпы роста ногтей у пациентов могут быть разными и зависят от возраста. После успешного лечения долгосрочных хронических инфекций форма ногтя иногда остается деформированной.

Применение лекарственного средства в виде капсул этой категории пациентов может быть возможна, когда дети могут безопасно проглотить капсулу, которая обычно возможна в возрасте 5 лет.

Не должен превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при подобных взрослых инфекциях, продолжительность лечения зависит от клинической и микологической реакции. Флуконазол наносится один раз в день.

Дозировка препарата для детей с нарушением функций почек приведена ниже. Фармакокинетика флуконазола не было исследовано у детей с почечной недостаточностью.

Дети в возрасте от 12 лет.

В зависимости от веса и полового развития доктор должен быть оценен, доза препарата (для взрослых или детей) оптимальна для пациента. Клинические данные указывают на то, что зазор клиренса флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Дозы приложений 100 мг,

200 мг и 400 мг взрослых и доз 3 мг, 6 мг и 12 мг / кг дети приводят к сопоставимую системную экспозицию.

Эффективность и безопасность препарата для лечения генитального кандидоза у детей не установлены, несмотря на всесторонние данные об использовании детей флуконазола. Если существует неотложная потребность в употреблении препарата к подросткам (12-17 лет), должны использоваться обычные дозы для взрослых.

Дети в возрасте от 5 до 11 лет.

Кандидоз слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг / кг / день, поддерживая дозу - 3 мг / кг / день. Начальная доза может быть использована в первый день, чтобы быстрее добиться концентрации равновесия.

Инвазивный кандидоз, криптококковый менингит: доза препарата составляет 6-12 мг / кг / день в зависимости от тяжести заболевания.

Поддержка терапии для предотвращения рецидива криптококко у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг / кг / день в зависимости от тяжести заболевания.

Профилактика кандидоза у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3-12 мг / кг / день в зависимости от тяжести и продолжительности индуцированной нейтропении (см. Взрослые).

Пациенты пожилых людей.

Доза должна быть выбрана в зависимости от состояния почки (см. Ниже).

Пациенты с нарушением функций почек.

При упрощении для настройки дозы флуконазола не требуется. Пациенты (включая детей) с нарушением функций почек, при необходимости, многократное использование препарата в первый день лечения следует использовать начальную дозу 50-400 мг в зависимости от показаний. После этого суточная доза (в зависимости от показаний) должна быть рассчитана в соответствии с таблицей ниже:

Пациенты, которые на регулярном диализах должны получать 100% рекомендуемую дозу после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получить дозу, исправленную в зависимости от оформления креатинина.

Нарушение функций печени.

Fluconazole следует использовать с осторожностью пациентам с расстройствами функций печени, поскольку информация об использовании флуконазола этой категории пациентов недостаточно.

Неблагоприятные реакции.

Чаще всего построчные реакции (> 1/10) являются головной болью, болью в брюшной полости, диарее, тошноте, рвоте, сыпь, увеличение аланинаминотрансферазы (ALT), аспаратеминотрансферазы (AST) и щелочной фосфатазы крови.

Для оценки частоты побочных реакций используется следующая классификация: очень часто ( > 1/10), часто ( > 1/100 и <1/10), нечасто ( > 1/1000 и <1/100), редко ( > 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестность частоты (не могут быть оценены на основе доступных данных).

Расстройства из системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Расстройства от иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Метаболические и пищевые расстройства.

Нечасто: потеря аппетита.

Редко: гипертричлерид, гиперхолестеринемия, гипокалий.

Психические расстройства.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Расстройства из нервной системы.

Часто: головная боль.

Некомпертизы: судороги, головокружение, парестезия, нарушение вкуса.

Редко: тремор.

Расстройства путем слуховых органов и вестибулярного аппарата .

Нечасто: головокружение.

Расстройства со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочка тахикардия типа «Пируц», расширение интервала QT.

Расстройства от желудочно-кишечного тракта.

Часто боли в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота.

Узкие: запоры, диспепсия, метеоризм, сухость рот.

Гепатобилиарные расстройства.

Часто: увеличение аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатеминотрансферазы (AST), щелочная фосфатаза крови.

Частые: Холестас, желтуха, увеличение билирубина.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюляр некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное поражение.

Расстройства от кожи и подкожной клетчатки.

Часто: сыпь.

Процитируем: зуд, медицинский дерматит, крапивница, повышенная потливость.

Редко: токсический эпидермальный некролис, синдром Стивена-Джонсона, острые обобщенные экзантететические пустулы, отксыпающий дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Расстройства от опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани .

Нечасто: Myalgia.

Общие расстройства и реакции на месте администрирования.

На основании: повышенная усталость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети.

Частота и природа неблагоприятных реакций и отклонений от нормы лабораторных анализов, связанных с детьми, сравниваются с теми у взрослых.

Передозировка.

Получил сообщение о передозировке флуконазола; В то же время были зарегистрированы галлюцинации и параноидное поведение.

При передозировке необходимо провести симптоматическую техническую терапию и, при необходимости, промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; Принудительный диурес может ускорить удаление препарата. Длительность сеанса гемодиализиса 3 часа снижает флуоназол в плазме крови примерно на 50%.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Данные, полученные с одноразовым или повторным применением флуконазола в обычных дозах (<200 мг / день). Несколько сотен беременных женщин во время триместра беременности, не продемонстрировали нежелательные эффекты на фрукты. Сообщили многочисленные врожденные патологии в новорожденных (включая брадифрения, дисплазию ушной оболочки, чрезмерное увеличение переднего тентамаста, искажения бедра, силостоз на плече), чьи матери приняли высокие дозы флуконазола (400-800 мг / день) для минимум три или более месяца для лечения кокцидиоидоза. Связь между использованием флуконазола и этих случаев не определена.

Исследования животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Использование препарата во время беременности возможно только в том случае, если преимущество использования превышает возможный риск.

Высокие дозы флуконазола и / или пролонгированных курсов лечения флуоназола не должны использоваться во время беременности, за исключением лечения инфекций, которые потенциально угрожают жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови.

Грудное вскармливание должно быть прекращено в течение периода лечения.

Грудное вскармливание не рекомендуется для многократного применения флуконазола или при использовании высоких доз флуконазола.

Дети.

Применение лекарственного средства в виде капсулы этой категории пациентов может быть возможна, когда дети могут смело проглотить капсулу, которая обычно в возрасте от 5 лет.

Особенности приложения.

Дерматофит . Согласно результатам изучения флуконазола для лечения дерматофитов у детей, флуконазол не превышает Гизуубоульвина по эффективности, а общий показатель эффективности составляет менее 20%. Следовательно, флуконазол не следует использовать для лечения дерматофитов.

Криптококкоз . Свидетельство о эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочный криптоккоз и криптококкоз кожи) недостаточно, поэтому рекомендации по лечению таких заболеваний. Глубокие эндемичные микозы. Свидетельство о эффективности флуконазола для лечения других форм эндемичных микозов, таких как парацезноидомикозомикоз, гистоплазмоз и кожи-лимфатический споротриоз, не хватает, поэтому рекомендации для режима дозы для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациенты в нарушение функций почек препарат следует использовать с осторожностью (см. Раздел « Способ применения и доза »).

Гепатобилиарная система. Пациенты с нарушением функций печени. Препарат следует использовать с осторожностью. Использование флуконазола было связано с возникновением редких случаев тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В тех случаях, когда развитие гепатотоксичности было связано с использованием флуконазола, не было явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратимыми, и его проявлениями исчезают после прекращения терапии.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу QT на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QT.

Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTc та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3A4 цитохрому Р450, протипоказане. Галофантрин . Галофантрин є субстратом ферменту CYP3A4 і пролонгує інтервал QTc при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з'являються висипання, які можна пов'язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з'являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість . У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин . Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу флуконазолу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування флуконазолу. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд : повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ « Протипоказанн я»).

Терфенадин : через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ « Протипоказання »). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол : сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках − до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид та хінідин: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводилося. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу потенційно може

призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT,

пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижче зазначених лікарських

засобів.

Галофантрин : флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації даних лікарських засобів.

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає

обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.

Одночасне вживання їжі, циметидину, антацидів або подальше опромінення усього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні.

Рифампіцин : одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25 % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2С9 цитохрому Р450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором CYP2C19. Окрім спостережуваних/ документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв'язку з його тривалим періодом напіввиведення.

Альфентаніл : під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC ₁₀ , можливо, через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін , нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції С. albicans , відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A . fumigatus . Клінічне значення результатів, отриманих у ході цих досліджень, невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2C9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти. Може бути необхідною корекція дози варфарину.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триалозаму.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін : флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб : при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) С _{m ах} та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід : одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл : повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом унаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. Флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У випадку значного підвищення рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити. Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус). Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус : флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3A4. Сиролімус : флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та Р-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус : флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан : флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (Е-31 74), що обумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон : флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом С _{m ах} та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) С _{m ах} та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендується періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн : флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC ₂₄ фенітоїну на 75 % та C _min на 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон : повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин : флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUC рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвиток увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір : флуконазол підвищує AUC та С _{m ах} саквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування Р-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини: при одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль цурку в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.

Теофілін: застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Алкалоїди барвінку: флуконазол, імовірно, через інгібування CYP3A4 може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP 2 C 9 та CYP 3 A 4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг у перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення С _{m ах} та AUC _t вориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин : флуконазол підвищує С _{m ах} та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати за станом пацієнта щодо розвитку побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин : жодних значущих фармакокінетичних взаємодій між флуконазолом та азитроміцином виявлено не було.

Пероральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не відбувалося, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення AUC етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка .

Механізм дії.

Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів – потужний та селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід'ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різноманітних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не виявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів чи на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово чи багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro .

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida , що зустрічаються найчастіше (включаючи C . albicans , C . parapsilosis , C . tropicalis ). C . glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C . krusei є до нього резистентною.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii , так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis .

Механізм резистентності.

Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp . , іншими ніж С. albicans видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад Candida krusei ). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Фармакокінетика .

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція.

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл.

Об'єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв'язування з білками плазми крові низьке (11-12 %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату в плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7 день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація .

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4, а також інгібітором ізоферменту CYP2C19.

Екскреція.

Період напіввиведення флуконазолу з плазми крові становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 % введеної дози виявляється в сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність.

У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно знизити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, та меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Пацієнти літнього віку.

Середній період напіввиведення − 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на С _{m ах} та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0-24 години, 22 %) та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку залежать від параметрів функцій нирок.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: тверда желатинова капсула розміром 3, з білою основою та блакитною кришечкою, яка містить порошок білого кольору.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 7 капсул у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Медокемі ЛТД/Medochemie LTD.

Місцезнаходження.

1-10, вул. Константинуполес, Лімассол, 3011, Кіпр/

1-10, Constantinoupoleos Str, Limassol, 3011, Cyprus.