МЕРТЕНИЛ табл. п/плен. оболочкой 5 мг блистер №30

Для медицинского использования препарата

Merten Il .

( Mertenil®)

Место хранения:

Активное вещество: раствориться;

1 таблетка содержит 5 мг, 10 мг или 20 мг диссипации, эквивалентной 5,2 мг, 10,4 мг или 20,8 мг исчезновения кальция;

Вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксид магния, кросс-отчет, стеарат магния; Пленка оболочка: поливиниловый спирт, диоксид титана (E 171), Macrolool, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемии, монокомпонент. Ингибиторы

GMG-COA Reductase. Papteratatin. ATS кода С10А А07.

Клинические характеристики.

Индикация.

Лечение гиперхолестеринемии

Мертенил предписан взрослыми, подростками и детьми с 10 лет с первичной гиперхолестериной (тип IIA, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемии (тип IIB) в качестве дополнения к диете, когда диета и использование других Леченные агенты (например, физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточно.

С гомозиготной семейной гиперхолестерией в качестве дополнения к диетам и другим средствам лечения лечения (например, Apheress LDL) или в тех случаях, когда такая терапия не эффективна.

Профилактика сердечно-сосудистых расстройств

Мертенил назначал, чтобы предотвратить значительное сердечно-сосудистое расстройство у пациентов, которые оцениваются, обладают высоким риском первого случая сердечно-сосудистого расстройства (см. Раздел «Фармакодинамика») как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание.

• повышенная чувствительность к разрыву или к любому из вспомогательных веществ;

• заболевание печени в активной фазе, в том числе неизвестная этиология, со стабильным увеличением активности печеночных трансаминаз, а также увеличение любой трансаминазы в сыворотке в сыворотке в течение более чем в 3 раза относительно верхнего предела нормы;

• Сильная функция почек (клиренс креатинина менее 30 мл / мин);

• миопатия;

• Одновременный прием циклоспорина;

• период беременности и грудного вскармливания;

• противопоказаны женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежные агенты контрацепций;

• Наследственная непереносимость галактозы, лактатской недостаточности, глюкоз-галактоза-малабсорбция.

Назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано пациентам с факторами, которые способствуют развитию миопатии / рабдомиолиза. Факторы включают в себя:

• умеренно выраженные расстройства почек (клиренс креатинина менее 60 мл / мин);

• гипотиреоз;

• присутствие в индивидуальной или семейной истории наследственных мышечных заболеваний;

• Миотоксичность на фоне получения других ингибиторов GMG - COA - редуктазы (3 - гидрокси - 3 - метилглутарилонзим а-редуктазой) или фибраты в анамнезе;

• злоупотребление алкоголем;

• Государства, которые могут увеличить концентрацию разрыва в плазме крови;

• принадлежность к монголоидной гонке;

• Одновременное приема фибронов (см. Разделы «Особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).

Способ применения и доза.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую она должна наблюдаться во время лечения. Доза препарата должна быть выбрана индивидуально, в зависимости от цели терапии пациента и реакции пациента, руководствуясь рекомендациями текущего общепринятых руководящих принципов.

Мертенил вводится перорально, в любое время дня, независимо от еды.

Таблетка не должна быть жевать или разваливаться. Планшет должен проглотить целое с небольшим количеством воды.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг, перорально, один раз в день для пациентов, которые ранее не использовали статинов и пациентов, которые использовали другие ингибиторы.

GMG-COA Reductase. Выбор начальной дозы должен учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов и риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также потенциальный риск побочных эффектов. При необходимости можно поднять дозу до следующего уровня через 4 недели (см. Раздел «Фармакодинамика»). Поскольку в случае дозы 40 мг неблагоприятные реакции происходят чаще, чем при нанесении более мелких доз (см. Раздел «Побочные реакции»), наконец, титровали доза до 40 мг, должны быть только для пациентов с тяжелой гиперхолестериной и высоким риском Сердечно-сосудистые расстройства (в частности у пациентов с семейной гиперхолестерией), которые не смогли добиться желаемого результата при использовании дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным надзором специалиста (см. Раздел «Особенности применения»). В начале препарата в дозе 40 мг рекомендуется специальное наблюдение.

Предотвратить нарушение сердечно-сосудистой системы

В исследовании риск расстройств от сердечно-сосудистой системы использовался в дозе 20 мг в день (см. Раздел Фармакодинамики).

Пациенты летнего возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте более 70 лет составляет 5 мг (см. Раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы ввиду возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты со светом или умеренным расстройствами дозы коррекции функции почек не требуются.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции Умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл / мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции Торстера средней степени тяжести. Пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек Использование Мертенила противопоказано в любых дозах (см. Разделы «Противопоказания» и «фармакокинетика»).

Пациенты с расстройствами функции печени

У пациентов с расстройствами печени, которые были оценены в 7 или менее точках по шкале Childa-Pau, увеличение системы воздействия системы берабасатина не наблюдалось. Тем не менее, люди с нарушениями в

8 и 9 баллов на экспозиции системы Childa-Pew Scale выросли (см. Раздел «Фармакокинетика»). Такие пациенты должны оценить функцию почек (см. Раздел «Особенности применения»). Опыт использования препарата с пациентами с индикатором 9 очков или более по масштабам детской петруса отсутствует. Мертенил противопоказан пациентам с болезнями печени на активной стадии. (См. Раздел противопоказаний).

Раса

У пациентов в монголоидной гонке наблюдалась повышенная экспозиция системы препарата (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «фармакокинетика»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов в азиатском происхождении составляет 5 мг; Доза 40 мг таких пациентов противопоказана.

Генетический полиморфизм

Некоторые виды генетического полиморфизма могут привести к увеличению воздействия разрыва (см. Раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с известным присутствием таких видов полиморфизма рекомендуются для применения меньшей ежедневной дозы мертнила.

Пациенты с тенденцией к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. Раздел «Особенности применения»).

Доза 40 мг противопоказана некоторыми из этих пациентов (см. Раздел противопоказания).

Сопровождающее применение

Развод является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиза) увеличивается с некоторыми препаратами, наряду с некоторыми препаратами, способными повысить концентрацию разрыва в плазме через взаимодействие с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавиры с Атанасавир, Лопинавир и / или Тирранавир; См. Разделы «Особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»). Если возможно, необходимо учитывать альтернативное лечение и, при необходимости, временно прекратить лечение Мертенилом. В ситуациях, когда одновременное использование этих препаратов вместе с лекарственным препаратом MerteniL нельзя избежать, необходимо взвесить все преимущества и риски сопровождающего лечения и тщательно выбирать дозу Мертенила (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими типами взаимодействия ".

Неблагоприятные реакции.

Неблагоприятные реакции, которые наблюдаются в применении восстановления, обычно слабо выражены и переходные.

Из крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Из иммунной системы : реакции гиперчувствительности, включая ангионеротические отеки.

Эндокринные расстройства : диабет Mellitus ¹ .

Психические расстройства : депрессия.

Из нервной системы : головная боль, головокружение; Полиневропатия, потеря памяти; Периферическая невропатия, расстройства сна (включая бессонницу и кошмары);

Респираторными органами, грудью и средой : кашель, одышка дыхания

Из желудочно-кишечного тракта : запоры, тошнота, боли в животе; панкреатит; диарея.

С стороны гепатобилиарной системы: увеличение уровня трансаминаз печени; желтуха, гепатит.

Из кожи и подкожной клетки: зуд, сыпь и мочевина; Синдром Стивенс-Джонсона.

Со стороны скелетной мышцы и соединительной ткани: Myalgia; миопатия (включая миозит) и рабдомиолиза; Артрация; нарушения сухожилиями, иногда осложненные перерывами,

Иммуно - опосредованный некротис-миопатия.

Из почек и мочевой системы : Hematuria.

Из репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Общие расстройства и состояние администрации : астения; отек.

Как и в случае других ингибиторов GMG-COA Reductase, частота побочных реакций зависит от дозы.

¹ Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы в крови ≥ 5,6 ммоль / л, индекс массы тела> 30 кг / м ² , увеличение триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Влияние на почку

У пациентов, которые использовались ассортиментами, случаи протеинурия объединяли, предпочтительно трубчатое происхождение (определяется тестовой полосой). Изменения содержания белка в отсутствие или следах для «+ +» или более зарегистрированы у пациентов, которые взяли дозу в дозе

10 мг и 20 мг, а пациенты при использовании дозы штамповки 40 мг. Небольшое увеличение частоты обвинений белка в моче в отсутствие или следах к «+» наблюдалось при использовании дозы 20 мг. В большинстве случаев тяжесть протеинурии снизилась или исчезала спонтанно с продолжением препарата. Сегодня нет причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессивным заболеванием почек. Гематурия наблюдалась у пациентов, которые растворяли их, но есть низкочастотные данные.

Влияние на скелетную мышцу

Изменения с скелетной мышцы, такие как миалгия, миопатия (включая миозит) и редко, рабдомиолиза, с острой почечной недостаточностью или без него, наблюдались при использовании любых доз исчезновения и особенно при использовании доз> 20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, которые иногда ассоциировались с почечной недостаточностью, было сообщено в использовании циновки, а также другие статины.

У пациентов, которые приняли ассоциизные, существовало дозозависимое увеличение уровней фосфокиназы креатина (KFK); В большинстве случаев явление было слабо выраженным, бессимптомным и временным. Если уровни KFK повышаются (более 5 раз от верхнего предела нормы (VMN)), лечение следует остановить.

Воздействие на печень

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-Coa-Reductase, у небольшого числа пациентов, которые взяли дистанции, наблюдалось дозозависимое увеличение трансаминаз; В большинстве случаев явление было слабо выраженным, бессимптомным и временным.

Влияние на лабораторные параметры

Как и в случае других ингибиторов GMG-COA Reductase, в небольшом количестве пациентов, которые взяли разговариванные, наблюдалось увеличение дозы трансаминаз печени и киназу креатина. В применении разрыва было также увеличение уровня HBA1C. У небольшого количества пациентов, которые использовались отговариваниями и другими ингибиторами ГМГ-Coa Reductase, патологические изменения наблюдались в анализах мочи (протеинурия). Обнаруженный белок обычно был трубчатым происхождением. В большинстве случаев протеинурия становится менее выраженным или проходит самопроизвольно с продолжением терапии и не указывает острую или прогрессирующее заболевание почек.

Другие эффекты

Известно, что отговариванные не продемонстрировали вредные воздействия на глазные линзы.

У пациентов, принимающих восстановление, не было никаких нарушений функции коры надпочечников.

При применении некоторых статинов такие побочные реакции, поскольку расстройства половых нарушений. Отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно в случае длительной терапии.

Частота случаев рабдомиолиза, серьезные расстройства почек и печени (предпочтительно повышенные уровни трансаминаз) было больше при использовании дозы 40 мг.

Опыт Postmarketing

В дополнение к вышесказанному, в периоде Сосформена, применение разрастатина определило такой нежелательный ответ, такой как смертельная и не гибкая печеночная недостаточность. Поскольку эта реакция была проведена самопроизвольно от популяции неопределенного количества, невозможно надежно оценить ее частоту или устанавливать причинные отношения с использованием препарата.

Изредка в после регистрации периода сообщила о нарушениях когнитивных функций (например, ухудшение памяти, забвения, амнезия, ухудшение памяти, путаница сознания), связанной с использованием статинов. Эти познавательные проблемы были зарегистрированы в связи со всеми статинами. Явления, упомянутые в докладах, обычно легкие и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и исчезнуть симптомы (медианы - 3 недели).

Дети и подростки от 10 до 17

Профиль безопасности применения дислокаций у детей, подростков и взрослых аналогичен этому, хотя, хотя известно, что у детей и подростков после тренировки или значительная физическая активность чаще отмечали увеличение KFK> 10 × VMN и симптомы мышц, которые впоследствии прошло без прерывания лечения. Однако для детей, а для взрослых оговорки в применении штампов одинаковы.

Передозировка.

Нет конкретного лечения с передозировкой. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение и техническое обслуживание терапии. Функция печени и степень активности KFK следует контролировать. Маловероятно, что гемодиалисис будет эффективным.

Использование во время беременности или грудного вскармливания.

Мерценил препарат противопоказан во время беременности и грудного вскармливания.

Безопасность препарата Мертенил во время беременности и грудного вскармливания не изучалась.

Женщины детородного возраста во время приема Мертенила должны применять адекватные агенты контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина значительно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования GMG-COA Reductase превышает возможные преимущества препарата во время беременности. Если пациент беременна в период применения препарата, лечение Мертенила должно быть немедленно прекращено.

Поскольку другая человеческая медицина впадает в человеческую грудь и с учетом того, что ингибиторы GMG-Coa-Reductase могут привести к серьезным нежелательным реакциям к младенцам, женщины, необходимые для лечения Мертенилом, следует рекомендовать воздерживаться от грудного вскармливания. Данные о проникновении препарата в грудном молоке не имеют.

Дети.

Использование препарата для детей должно проводиться специалистом.

Применяйте детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики на этапе развития II и выше Tanner и Girls, в которых менструация начала как минимум год назад).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гиперхолестеринемией составляет от 5 до 20 мг один раз в день. Увеличение дозы должно быть в соответствии с индивидуальным ответом ребенка для лечения и допуска препарата, следующим рекомендациям для лечения детей (см. Раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии писающие дети и подростки должны быть назначены стандартной гипохолестеринемической диеты, которую пациенты должны наблюдаться во время лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не были исследованы.

40 мг таблетки не применяются к детям.

Дети до 10 лет.

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата в небольшом количестве пациентов (в возрасте от 8 до 10) с гомозиготной семейной гиперхолестериной. Не рекомендуется использовать Мертенил для детей в возрасте до 10 лет.

Особенности приложения.

Влияние на почку

У пациентов, которые использовали динамизды в высоких дозах, особенно 40 мг, были прогреенные случаи (определенные тестирующей полосой), предпочтительно трубчатым происхождением и в большинстве случаев временных или не съемных. Протеинурия не свидетельствовала резкое или прогрессирующее заболевание почек. Небажані явища з боку нирок у постмаркетинговий період відзначали частіше при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, функцію нирок слід перевіряти регулярно.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та, рідко, рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів при застосуванні усіх доз розувастатину, а особливо при дозах більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази дуже рідко повідомлялось про випадки розвитку рабдоміолізу. Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії, тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, випадки рабдоміолізу, пов'язані із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговий період траплялися частіше при дозі 40 мг. Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії, що клінічно проявляються стійкою проксимальною м'язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. В такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром'язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Визначення рівня креатинфосфокінази ( КФК)

Рівні КФК не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КФК, що можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початкові рівні КФК значно підвищені (> 5 × ВМН), протягом 5-7 днів необхідно зробити додатковий підтверджений аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує вихідний рівень > 5 × ВМН, починати лікування не слід.

Перед початком терапії

Мертеніл, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

• порушення функції нирок;

• гіпотиреоз;

• наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;

наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;

• зловживання алкоголем;

• вік > 70 років;

• ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі;

• одночасне застосування фібратів.

У таких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванні препарату; також рекомендований моніторинг стану пацієнта. Не слід починати лікування у випадку значно підвищених початкових рівнів КФК (> 5 × ВМН).

В період лікування

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про м'язовий біль нез'ясовного походження, м'язову слабкість або судоми, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури. У таких пацієнтів слід визначити рівні КФК. Слід припинити лікування, якщо рівні КФК значно підвищені (> 5 × ВМН) або якщо м'язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівень КФК ≤ 5 × ВМН). Якщо симптоми минають і рівень КФК повертається до норми, Мертеніл або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази можна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під наглядом лікаря. Регулярний контроль рівня КФК у пацієнтів без вищевказаних симптомів не потрібний. Відомо про дуже рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м'язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

Підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовують інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, протигрибковими засобами групи азолів, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, тому препарат Мертеніл не рекомендовано застосовувати у комбінації із гемфіброзилом. Сприятливий вплив на рівень ліпідів при одночасному застосуванні препарату Мертеніл із фібратами або ніацином потрібно порівняти із потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування препарату Мертеніл в дозі 40 мг та фібратів протипоказано.

Мертеніл не можна застосовувати сумісно з препаратами які містять фузидієву кислоту або протягом 7 днів після припинення лікування фузидієвою кислотою. У пацієнтів, в яких застосування фузидієвої кислоти вважається необхідним, лікування статинами повинно бути припинено протягом всього періоду лікування фузидієвою кислотою. Повідомлялося про рабдоміоліз у пацієнтів (в тому числі летальні випадки), які отримували лікування у комбінації фузидієва кислота і статини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»). Пацієнтам необхідно негайно звернутися до лікаря, якщо вони відчувають будь-які симптоми м'язової слабкості, болі або хворобливої чутливості при торканні.

Терапія статинами може бути повторно розпочата через 7 днів після останньої дози фузидієвої кислоти.

У виняткових випадках, коли необхідна тривала системна терапія фузидієвою кислотою, наприклад, для лікування важких інфекцій, необхідність сумісного застосування Мертенілу і фузидієвої кислоти слід розглядати в кожному випадку окремо і під ретельним медичним наглядом.

Препарат Мертеніл слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії, такими як ниркова недостатність, літній вік, гіпотиреоз, або у ситуаціях, коли може збільшитися концентрація розувастатину в плазмі.

Препарат Мертеніл не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що сприяють розвитку міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатності на фоні рабдоміолізу (такими як сепсис, артеріальна гіпотензія, обширне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, препарат Мертеніл слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Функціональні печінкові тести необхідно провести перед початком застосування препарату та через

3 місяці лікування. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж утричі перевищує верхню межу норми, застосування препарату Мертеніл слід припинити. Про серйозні порушення функції печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) у період постмаркетингового спостереження повідомлялось частіше при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім починати лікування препаратом Мертеніл.

Відомо про рідкісні летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на фоні лікування препаратом Мертеніл розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, негайно припиніть прийом препарату. Якщо інші причини не виявлено, не поновлюйте лікування препаратом Мертеніл.

Раса

У відомих дослідженнях фармакокінетики спостерігалось зростання системної концентрації розувастатину у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з показниками у європейців. Для пацієнтів азійської раси початкова доза Мертенилу повинна бути 5 мг. Підвищена концентрація розувастатину в плазмі була помічена у азійських пацієнтів. Слід взяти до уваги збільшену системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами до 20 мг.

Інгібітори протеази

Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою препарату Мертенил у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози Мертенілу у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза Мертенілу не скоригована.

Непереносимість лактози

Препарат Мертеніл містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиціальне захворювання легень

Поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень були зареєстровані при застосуванні деяких статинів, особливо у випадку довготривалої терапії. До симптомів порушення належать диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та лихоманка). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легень, застосування статинів потрібно припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини, підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м ² , підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно із національними керівництвами.

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівнів глюкози у сироватці крові. В деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету.

Необхідна обережність у разі одночасного застосування препарату Мертеніл та інших лікарських засобів, здатних знижувати рівні чи активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону та циметидину

Діти та підлітки від 10 до 17 років

Відомо, що вплив розувастатину на ріст, масу тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Таннера у дітей віком 10-17 років оцінювався лише протягом одного року.

Тільки спеціаліст може призначати препарат дітям. Перед початком терапії розувастатином у дітей та підлітків повинна бути призначена стандартна дієта при гіперхолестеринемії і пацієнти повинні дотримуватися ії під час лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень, що вивчають вплив розувастатину на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, не проводили. Однак на підставі відомих фармакодинамічних властивостей можна припустити, що розувастатин, ймовірно, не впливає на здатність керувати автотранспортом. Разом з тим, при управлінні транспортним засобом або іншими механізмами необхідно враховувати, що під час лікування може виникати запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування препарату Мертеніл із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 1).

Циклоспорин

У період супутнього застосування препарату Мертеніл та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 1). Мертеніл протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 1). Одночасне застосування препарату Мертеніл та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози препарату Мертеніл, виходячи із очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 1). Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза Мертенілу не скоригована.

Гемфіброзил та інші ліпідознижуючі засоби

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C _max розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

Значної фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижуючі дози (> або рівні 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза розувастатину 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 1). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Мертеніл та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні препарати

Одночасне застосування розувастатину із суспензіями антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після препарату Мертеніл. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалась.

Еритроміцин

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC _(0-t) розувастатину на 20 %, а C _max – на 30 %. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечника внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

При необхідності застосування препарату Мертеніл з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу препарату Мертеніл потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування Мертенілу слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу препарату Мертеніл слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза Мертенілу становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза), При одночасному застосуванні з циклоспорином – 5 мг (збільшення в 7,1 раза).

Таблиця 1. Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; в порядку зменшення величин) за даними опублікованих клінічних досліджень.

^* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення – ↓ .

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну K

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, початок лікування розувастатином або поступове підвищення його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), може призвести до підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Після відміни розувастатину або зменшення дози МНС може знизитися. У таких випадках бажано відповідним чином контролювати МНС. У пацієнтів, які застосовують антагоністи вітаміну К, рекомендовано контролювати МНС як на початку лікування препаратом Мертеніл, так і після припинення або при подальшій зміні його дозування.

Пероральні контрацептиви/ гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Відомо, що одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Підвищення плазмових рівнів крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають розувастатин та ГЗТ, тому можливість взаємодії виключати не можна. Однак відомо, що така комбінація широко застосовувалася у жінок в клінічних дослідженнях та переносилась добре.

Інші лікарські засоби

За даними досліджень клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Лопінавір/ритонавір

Відомо, що одночасне застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ ритонавір 100 мг), здоровим добровольцям асоціювалося з приблизно дворазовим та п'ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC _(0-24) та С _max розувастатину відповідно. Взаємодія розувастатину з іншими інгібіторами протеази не вивчалась.

Фузидієва кислота.

Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз може бути збільшений при супутньому застосуванні фузидієвої кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодимічний, фармакокінетичний або обидва), поки невідомий. Повідомлялося про рабдоміоліз (включаючи летальні випабки) у пацієнтів, які отримували комбінацію.

Якщо лікування за допомогою системної фузидієвої кислоти необхідно, лікування розувастатином має бути припинено протягом всього періоду лікування фузидієвою кислотою (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Розувастатин є селективним і конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглютарилкоензим А в мевалонат, який є попередником холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка – мішень дії препаратів, що знижують рівень холестерину. Розувастатин підвищує кількість печінкових рецепторів ХС-ЛПНЩ на поверхні клітин, посилюючи захоплення та катаболізм ХС-ЛПНЩ, і пригнічує синтез ХС-ЛПДНЩ в печінці, тому знижує загальну кількість частинок ХС-ЛПДНЩ і ХС-ЛПНЩ.

Фармакодинамічні властивості.

Відомо, що розувастатин знижує підвищений вміст холестерину – ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину і тригліцеридів (ТГ), підвищує вміст ХС-ЛПВЩ, а також знижує вміст аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та збільшує рівень аполіпопротеїну AI (АпоА-I). Розувастатин знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ,

ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП і відношення АпоВ/АпоА-I.

Терапевтичний ефект досягається протягом одного тижня після початку лікування, через 2 тижні досягається 90 % від максимально можливого ефекту. Зазвичай максимально можливий терапевтичний ефект досягається через 4 тижні і підтримується на досягнутому рівні при подальшому застосуванні препарату.

Фармакокінетика.

Абсорбція . Максимальна концентрація розувастатину в плазмі досягається приблизно через

5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл . Розувастатин активно захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину і переробки холестерину ЛПНЩ. Обсяг розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Більш ніж 90 % розувастатину зв'язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм . Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10 %).

Розувастатин не є субстратом, який активно метаболізується ферментами системи цитохрому P450. CYP2C9 є основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі, тоді як ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені у метаболізм меншою мірою. Основні метаболіти – N-десметил та лактонові метаболіти. Метаболіт N-десметил приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин. Лактонові метаболіти фармакологічно неактивні. Більше 90 % фармакологічної активності щодо інгібування циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами.

Виведення . Приблизно 90 % від прийнятої дози розувастатину виводиться з організму у незміненому стані через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин), а частина, що залишилася, виводиться у незміненому вигляді нирками. Приблизно 5 % виділяється із сечею в незміненому вигляді. Період напіввиведення із плазми (T _½ ) становить 19 годин і не змінюється при збільшенні дози препарату. Середня геометрична величина кліренсу плазми становить приблизно

50 л/годину (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази, у процес печінкового захоплення розувастатину залучений мембранний переносник холестерину через мембрани – транспортний протеїн С органічних аніонів (OATP-C). Цей переносник відіграє велику роль у виведенні розувастатину печінкою.

Лінійніст ь. Системна дія розувастатину збільшується пропорційно дозі препарату. Змін фармакокінетичних параметрів при прийомі препарату декілька разів на добу не відзначається.

Особливі групи пацієнтів

Вік і стать . Не було виявлено клінічно значущого впливу віку та статі на фармакокінетику розувастатину.

Етнічні групи. Порівняльні дослідження фармакокінетики показали збільшення у 2 рази середнього значення AUC і C _max у пацієнтів монголоїдної раси (японці, китайці, філіпінці, в'єтнамці і корейці) порівняно з показниками у представників європеоїдної раси. В індусів було відзначено перевищення приблизно в 1,3 раза середнього значення AUC і C _max . При цьому аналіз показників фармакокінетики для всієї досліджуваної групи пацієнтів не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці препарату серед європейців та темношкірих поцієнтів.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності концентрація розувастатину або N-десметил метаболіту в плазмі істотно не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) спостерігалося підвищення у 3 рази концентрації і в 9 разів підвищення концентрації N-десметил метаболіту в плазмі порівняно зі здоровими добровольцями. Концентрація розувастатину в плазмі крові у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50 % вищою, ніж у здорових добровольців.

Печінкова недостатність . Відсутні дані про збільшення системної дії розувастатину у осіб з оцінкою 7 балів або нижче за шкалою Чайлда – П'ю. Однак у пацієнтів з оцінкою 8 і 9 балів за шкалою Чайлда – П'ю було відзначено подовження періоду напіввиведення (T _½ ) приблизно в 2 рази порівняно з аналогічним показником у пацієнтів з більш низькими показниками за шкалою Чайлда – П'ю. Досвіду застосування препарату для лікування осіб з печінковою недостатністю вище 9 балів за шкалою Чайлда – П'ю немає.

Генетичний поліморфізм

Інгібітори ГМГ - КoA-редуктази, включаючи розувастатин, зв'язуються з транспортними білками OATP1B1 та BCRP. У пацієнтів з поліморфізмом генів SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Індивідуальний поліморфізм SLCO1B1 c.521CC та ABCG2 c.421AA пов'язані з відповідним збільшенням експозиції розувастатину (AUC) приблизно в 1,7 та 2,4 разу порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Мертеніл, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг : білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром приблизно 5,5 мм. З одного боку таблетки є гравіювання «C33».

Мертеніл, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг : білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром приблизно 7 мм. З одного боку таблетки є гравіювання «C34».

Мертеніл, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг : білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром приблизно 9 мм. З одного боку таблетки є гравіювання «C35».

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від впливу світла. Для лікарського засобу не потрібні спеціальні температурні умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина.

Місцезнаходження. Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина.