Для медицинского использования препарата

(Metoject ^® )

Место хранения:

Активный ингредиент: метотрексат;

1 мл раствора содержит метотрексат 50 мг (в виде метотрексата динатрия 54,84 мг);

Вспомогательные вещества: гидроксид натрия, хлорид натрия, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Инъекционный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код УАТС L01B A01.

Клинические характеристики.

Индикация.

Противопоказание.

- повышенная чувствительность к метотрексате или к любому из компонентов;

- Отказ печени;

- злоупотребление алкогольными напитками;

- сильная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл / мин);

- болезнь крови в анамнезе, например, гипоплазия костного мозга, лейкопении, тромбоцитопении или анемии;

- тяжелые острые или хронические инфекции, такие как туберкулез и ВИЧ, или другие синдромы иммунодефицита;

- язвы в полости рта и заболевания язвы желудка или кишечника в активной форме;

- сопровождающая вакцинацию с живыми вакцинами.

Способ применения и доза.

Только врачи, которые известны все особенности этого лекарственного средства и его механизм, должны назначать метотрексат. Метод ^® должен быть введен 1 раз в неделю.

Пациент должен быть четко информирован, что препарат следует вводить один раз в неделю. Желательно установить фиксированный день недели в качестве дня впрыска.

Эта форма дозировки предназначена только для одноразового применения.

Раствор метода ^® для инъекций можно вводить внутримышечно, внутривенно или подкожно (для детей и подростков для использования только подкожных или внутримышечных инъекций).

Продолжительность курса лечения определяет доктор.

При изменении перорального введения в парентерал может потребовать уменьшения дозы метотрексата из-за различной биодоступности с различными маршрутами введения.

Возможность добавления фолиевой кислоты к текущей схеме лечения может быть рассмотрена.

У взрослых пациентов у пациентов с ревматоидным артритом.

Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, который вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно раз в неделю. В зависимости от конкретного курса заболевания и переносимости препарата исходная доза может постепенно увеличиваться на 2,5 мг еженедельно. Не должен превышать максимальную еженедельную дозу 25 мг. Кроме того, получение доз, превышающих 20 мг / неделя, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно ингибирования костного мозга. Как правило, реакция на лечение можно ожидать примерно через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта доза должна постепенно снижаться до самой низкой эффективной дозы обслуживания.

Дети в возрасте до 16 лет, пациенты с полиартритным формой ювенильного (идиопатического) артрита.

Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг / м ² поверхности тела / неделя в неделю. В случае недостаточных действий еженедельная доза может быть увеличена до 20 мг / м ² поверхности тела / недели. В связи с отсутствием достоверной информации об внутривенном использовании метотрексата в этой группе пациентов, метотрексат следует вводить подкожно или внутримышечно.

Эта группа пациентов должна проходить лечение под надзором ревматолога, имеющего опыт с детьми и подростками.

Пациенты с псориазом вульгарного и псориатического артрита.

Рекомендуется ввести парентерально испытательную дозу 5-10 мг в течение 1 недели до лечения, чтобы обнаружить идиосинкрасы побочные реакции. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, который следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно раз в неделю. Доза должна быть увеличена постепенно, но не для превышения максимальной еженедельной дозы метотрексата 25 мг. Прием доз, превышающих 20 мг / неделя, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно ингибирования костного мозга. Как правило, реакция на лечение можно ожидать примерно через 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта доза должна постепенно снижаться до самой низкой эффективной дозы обслуживания.

Пациенты с болезнью Крона.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата, который следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Реакция на лечение можно ожидать около 8-12 недель.

Рекомендуемая доза составляет 15 мг препарата, который следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно раз в неделю.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Метод ^® должен быть назначен пациентам с нарушенной функцией почек. Доза должна быть скорректирована следующим образом:

Обозначение креатинина (мл / мин) дозировка (%)

> 50 100%

20-50 50%

<20 Метекция ^® не должна быть назначена

Пациенты с печеночной недостаточностью.

MetoTrexate следует назначать с особой осторожностью или не предписаться пациентам с существующими сильными заболеваниями печени или заболеваниями печени в анамнезе, особенно если такое заболевание связано с алкоголем.

Если уровень билирубина> 5 мг / дл (85,5 мкмоль / л), то использование метотрексата противопоказан.

Пациенты пожилых людей.

Вопрос о сокращении дозы для пожилых пациентов из-за пониженной функции печени и почек, а также снижение резервов фолатов, наблюдаемых у пожилых людей.

Пациенты, у которых есть третье распределительное пространство (плевральная выпечка, асцит).

Поскольку пациенты с существующим третьим временным пространством распределения могут продлить 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, то может возникнуть необходимость уменьшения дозы или в некоторых случаях, чтобы остановить введение метотрексата (тщательно контролируя токсичность у таких пациентов).

Неблагоприятные реакции.

Наиболее значительные побочные реакции являются подавление системы гематопоэза и расстройства от желудочно-кишечного тракта.

Частотные значения определяются с использованием следующих условий: очень распространенные (> 1/10), распределенные (> 1/100, <1/10), не широко используются (> 1/1000, <1/100), редко Распределенные (> 1/10000, <1/1000), одиночный (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе доступных данных).

Доброкачественные, злокачественные и неоплазмы (включая кисты и полипы):

Однорудно-зарегистрированные сообщения об отдельных случаях лимфомы исчезают в некоторых случаях, как только мемотрексатная терапия прекратилась. Позже во время клинических исследований не было обнаружено, что лечение метотрексата увеличивает частоту лимфы.

Из системы гематопоэй и лимфатической системы:

широко распространено - лейкопения, анемия, тромбоцитопения;

не осужден - кананапения, лимфопролиферативные заболевания;

Одноградный агранулоцитоз, случаи тяжелой деградации костного мозга.

Метаболические нарушения:

Не доживается - начальный этап диабета.

По нервной системе:

широко распространено - головная боль, усталость, сонливость;

некоммерческая головокружение, путаница сознания, депрессии;

Одноместный - нарушение зрения, боль, мышечная астения или парестезия конечностей, изменения в вкусе (металлический аромат во рту), судороги, менингизм, паралич;

Частота неизвестна - лейконцефалопатия.

Органами видения:

редко широко распространены - нарушение зрения;

Одноместный - ретинопатия.

Из сердечно-сосудистой системы:

Редко распространенный перикардит, перикардиальный экссудат, тупонада сердца, артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, мозговой тромбоз, глубокие вены, вены, гидробофлеб и эмболь легких).

Респираторной системой:

Обыча - пневмония, интерстициальный альвеолит / пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией. Симптомы, указывающие потенциально тяжелые повреждения легких (интерстициальный пневмонит): сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка;

Редко широко распространено - дыхательная недостаточность, плевришка, фиброз легких, пневмония, вызванные пневмоцистистом CARINII , одышка, бронхиальная астма, плевральная выпечка.

Из пищеварительного тракта:

Очень обычный - стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита;

общие язвы в полости рта, диарея;

не осуждающий - фарингит, энтерит, рвота;

Редко широко распространены - язвы пищеварительного тракта, малабсорбция;

Одноматемезис, гематоре, токсический мегаколон.

С стороны гепатобилиарной системы:

Очень распространено - увеличение трансаминаз;

неконденсированные - цирроз, фиброз печени, жирное возрождение печени, восстановление сыворотки крови альбумин;

редко распределяется - острый гепатит;

Одиночная печеночная недостаточность.

Кожаная и подкожная клетчатка:

Common - сыпь, эритема, зуд;

Не широко используемая - фотосенсибилизация, алопеция, увеличение ревматических узлов, датчики, васкульт, воспроизводимые высыпания на кожу, вартикария;

Редко широко распространены - повышенная пигментация, прыщи, мультиформная эритема, вгрозрение;

Синдром-одиночка-Стивенс-Джонсон, токсический эпидермальный некролис (синдром Layella), некроз кожи, отшелушивающий дерматит, усиленная пигментация для ногтя, острая пароника, фурункулез, телеангиэктазия.

Со стороны кости и мышечной системы:

Вовлечение - артрация, Мальгию, остеопороз.

Из мочевой системы:

Вовлечение - воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушенное мочеиспускание;

Редко распространенные - почечная недостаточность, олигурия, анурия, электролит баланс.

Из репродуктивной системы:

Вовлечено - воспаление и образование язв во влагалище;

Single: Live Libido, Imponentence, OligOspermen, бесплодие, бесплодие, расстройства менструального цикла, распределение влагалища, гинекомастия, аминорея, аборты, внутриутробная плода смерть, врожденные дефекты развития.

Общие нарушения и изменения на входном сайте:

Редко распространенные - аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический вакулит, оппортунистические инфекции, цитомегаловирусная инфекция, лихорадка, конъюнктивит, инфекция, сепсис, криптококкоз, ноциардиоз, гистоплазмоз, медленное заживление ран, гипогамлобулинемия;

Одноместный ущерб (формирование стерильного абсцесса, липодистрофии) на месте введения после внутримышечной или подкожной инъекции.

Разработка и степень тяжести побочных эффектов зависят от дозы и частоты введения. Однако, поскольку тяжелые побочные эффекты могут развиваться даже при использовании низких доз, то состояние пациентов, используемых методом техники ^® , требует регулярного медицинского контроля.

В внутримышечном введении метотрексата побочные эффекты (ощущение горения, образование стерильного абсцесса, разрушения жировой ткани) можно наблюдать в месте инъекции. Подкожное введение метотрексата носится хорошо. Было только незначительные местный местный отзывы кожи, исчезли в процессе лечения.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют вам продолжать контролировать выгоду / риск лекарственного средства. В случае каких-либо медицинских реакций необходимо информировать работников здравоохранения.

Передозировка.

Токсичность метотрексата в основном направлена ​​на систему гематопоэза.

Уход. Фолит кальция является специфическим противодействием для нейтрализации токсичных побочных эффектов метотрексата.

При случайном передозировании метотрексата доза фолиана кальция должна быть эквивалентна или выше для дозы метотрексата, что вызвало передозировку, следует вводить внутривенно в течение одного часа и продолжать вводить до тех пор, пока уровень метотрексата в сыворотке не уменьшится до ^10-7 моль / сразу

В случаях тяжелой передозировки может возникнуть необходимость в корпусе гидратации и мочи для предотвращения метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Доказано, что ни гемодиалисис или перитонеальный диализ не улучшают удаление метотрексата. Существуют отчеты о эффективном оформлении метотрексата при проведении аварийного периодического гемодиализа с использованием диабетизатора высокой плотности.

Применение во время беременности или грудного вскармливания .

Беременность.

Исследование показало тератогенное влияние метотрексата (препарат вызвал смерть плода и / или врожденных дефектов развития, особенно при применении в первой беременности), поэтому ее не следует использовать во время беременности.

Мужчины и женщины репродуктивного века во время обработки метотрексата и, по крайней мере, в течение 6 месяцев после лечения должны применяться надежные методы контрацепции.

Если пациент или партнер человека, обработанного метотрексатом, все еще беременны, необходимо проконсультироваться с специалистами относительно риска неблагоприятных эффектов метотрексата на плод.

Кормление грудью.

Metrexate проникает в грудное молоко в таких концентрациях, которые составляют риск для ребенка, поэтому грудное вскармливание должно быть прервано до начала и во время лечения.

Таким образом, метотрексат противопоказан во время беременности или грудного вскармливания.

Дети.

Дети и подростки используются только подкожные или внутримышечные инъекции.

MetoTrexate не рекомендуется для детей в возрасте до 3 лет из-за отсутствия достаточной информации об эффективности и безопасности.

Способ 50 мг / мл не рекомендуется для лечения заболевания короны у детей из-за отсутствия достаточного опыта в этой категории пациентов.

Специальные меры безопасности.

Специальные меры предосторожности в обращении и разрушении лекарственного средства должны соответствовать требованиям к цитотоксическим препаратам. Беременные женщины не могут работать с цитотоксическими препаратами и / или принимать метод ^® .

Следует предотвращать меры, чтобы избежать случайного контакта метотрексата с кожей или слизистыми оболочками. В случае контакта с кожей, тщательно промыть пораженную площадь большим количеством воды.

Любой неиспользованный лекарственный продукт или используемый материал должен быть уничтожен в соответствии с требованиями к цитотоксическим препаратам.

Особенности приложения.

Пациент должен быть четко проинформирован, что препарат должен быть введен 1 раз в неделю, а не каждый день. Кроме того, получение доз, превышающих 20 мг / неделя, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно ингибирования костного мозга.

При наличии плеврального экссудата или асцитна необходимо слить перед лечением метотрексата. Если невозможно, метотрексат терапии не предписан.

Когда симптомы токсического действия на пищеварительном тракте (обычно первоначально развивают стоматит), лечение метотрексата следует приостановить, поскольку в случае продолжения терапии, развитие геморрагического энтерита и штамповки кишечника, которые являются угрозой для Жизнь пациента.

Женщины должны принять меры предосторожности, чтобы избежать беременности во время обработки метотрексата.

Если женщина беременна в процессе лечения метотрексатом, он должен проконсультироваться с доктором о возможном риске побочных эффектов для ребенка. Таким образом, пациенты в репродуктивном возрасте (женщины и мужчины) должны применять эффективные средства контрацепции в процессе лечения и в течение 6 месяцев после лечения методом ^® .

До лечения женщин репродуктивного возраста необходимо исключить вероятность беременности, принять соответствующие меры, например, путем расходов на тест на беременность.

Поскольку метотрексат может быть генотоксичным, все женщины, которые хотят иметь ребенка, если возможно, до начала терапии должны проконсультироваться с генетическим центром риска репродуктивной функции, и мужчины должны проконсультироваться с целью сохранения спермы до лечения.

Пациенты, подвергающиеся лечению, должны подвергаться тщательному соблюдению врача, чтобы определить признаки возможных токсических эффектов или побочных реакций и, если возможно, их быстрая оценка. Таким образом, метотрексат должен применяться только под надзором врача, который имеет соответствующие знания и опыт лечения антиметаболитами. Из-за возможности тяжелой или даже смертельной токсической реакции доктор должен информировать пациента обо всех рисках, связанных с использованием метода ^® и рекомендуемых мер безопасности.

Рекомендуемое медицинское наблюдение и меры безопасности

До начала терапии или с повторным проведением метотрексата после перерыва.

Всего и биохимические анализы крови с дифференциальным анализом содержания крови тромбоцитов, содержанием ферментов печени, билирубин, сывороточного альбумина, рентгенографии грудной клетки и изучения функции почек. Согласно клиническим показаниям, исследование туберкулеза и гепатита для их исключения.

У ході лікування (як мінімум 1 раз на місяць протягом перших 6 місяців і далі кожні 3 місяці)

Слід також розглядати питання про збільшення частоти моніторингу при підвищенні дози.

1. Огляд ротової порожнини і горла з метою виявлення змін слизової оболонки.

2. Розгорнений загальний аналіз крові з диференціальним аналізом вмісту в крові тромбоцитів. Пригнічення гемопоезу, спричинене метотрексатом, може виникати раптово при застосуванні явно безпечних доз. Будь-яке значне зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів потребує негайної відміни лікарського засобу і проведення відповідного підтримуючого лікування. Пацієнтам настійно рекомендують повідомляти про всі ознаки і симптоми, що вказують на наявність інфекції. Слід вести ретельний моніторинг кількості тромбоцитів у крові пацієнтів, які одночасно приймають гематотоксичні лікарські засоби (наприклад лефлуномід).

3. Дослідження функції печінки. Необхідно приділити особливу увагу розвитку печінкової токсичності. Не слід розпочинати лікування або його необхідно припинити, якщо в ході лікування наявна або розвивається будь-яка патологія функції печінки. Подібні аномалії повинні повернутися до нормального стану протягом 2 тижнів, після яких лікування можна відновити, якщо лікар вважає це за потрібне.

Необхідні подальші дослідження з метою встановлення можливості визначення за допомогою серійних хімічних випробувань печінки або пропептиду колагену типу III гепатотоксичності із достатньою точністю. Оцінка служить для диференціювання пацієнтів, які не мають факторів ризику, і пацієнтів з факторами ризику, наприклад надмірним вживанням алкоголю до початку лікування, постійним підвищенням рівнів ферментів печінки, анамнезом захворювання печінки, сімейним анамнезом спадкового захворювання печінки, цукровим діабетом, ожирінням і вираженою реакцією на гепатотоксичні лікарські засоби або хімічні речовини в анамнезі, а також пролонгованим лікуванням метотрексатом або кумулятивними дозами 1,5 г або більше.

Контроль ферментів, пов'язаних із печінкою, в сироватці крові. Зареєстровано повідомлення про тимчасове підвищення у пацієнтів рівня трансаміназ у 2 або 3 рази вище за верхню межу норми з частотою 13–20 %. У разі постійного зростання рівня ферментів, пов'язаних із печінкою, слід розглянути питання про зменшення дози або припинення лікування.

Через потенційно токсичну дію на печінку не слід приймати додаткові гепатотоксичні лікарські засоби під час лікування метотрексатом, якщо тільки це не є дійсно необхідним, а також необхідно уникати споживання алкоголю або зменшити його споживання до мінімуму. Потрібно проводити ретельніший моніторинг рівнів ферментів печінки у пацієнтів, які приймають одночасно інші гепатотоксичні лікарські засоби.

4. Слід контролювати ниркову функцію за допомогою її дослідження та аналізу сечі.

Оскільки метотрексат виводиться в основному нирками, очікуються підвищені концентрації у сироватці крові у разі ниркової недостатності, що може призводити до тяжких побічних ефектів.

У випадках, коли функція нирок може бути порушена (наприклад у літньому віці), моніторинг слід проводити частіше. Подібне спостереження проводять, зокрема, при супутньому застосуванні лікарських засобів, що впливають на елімінацію метотрексату, спричиняючи пошкодження нирок (наприклад нестероїдних протизапальних лікарських засобів), або можуть потенційно призводити до розладу кровотворення. Зневоднення може також підсилювати токсичність метотрексату.

5. Оцінка дихальної системи: швидкість розвитку симптомів порушення функції легень і, за необхідності, тести функції легень. Ураження легень потребує швидкої діагностики і припинення лікування метотрексатом. Сухий непродуктивний кашель або неспецифічний пневмоніт, що може виникати у процесі лікування метотрексатом, можуть бути свідченням потенційно небезпечного ураження і потребують припинення лікування і проходження повного медичного огляду. Може розвиватися гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт, часто з еозинофілією, зареєстровані повідомлення про летальні випадки. Незважаючи на клінічну різноманітність, типовими симптомами у пацієнта із захворюванням легень, спровокованого метотрексатом, є гарячка, кашель, задишка, гіпоксемія і наявність інфільтрату на рентгенівському знімку грудної клітки; слід виключити вірогідність розвитку інфекції. Ураження легень потребує швидкої діагностики і припинення лікування. Таке ураження може розвиватися при застосуванні будь-яких доз.

6. Унаслідок дії на імунну систему метотрексат може ослабляти реакцію на вакцинацію і впливати на результат імунологічних досліджень. Необхідна також особлива обережність через наявність неактивних хронічних інфекцій (наприклад оперізувального лишаю, туберкульозу, гепатиту B або С), оскільки можлива випадкова активація інфекції. Не слід проводити супутню вакцинацію з використанням живих вакцин у процесі лікування метотрексатом.

У пацієнтів, які одержують низьку дозу метотрексату, можливі випадки злоякісної лімфоми. У такому випадку лікування необхідно припинити. Якщо немає ознак спонтанної регресії лімфоми, потрібно розпочинати цитотоксичне лікування.

Зареєстровано кілька повідомлень про те, що супутнє введення антагоністів фолату, наприклад, триметоприму-сульфаметоксазолу, спричиняє гостру мегалобластну панцитопенію.

Дерматит, спровокований опромінюванням, і сонячний опік можуть поновитися в ході лікування метотрексатом (анамнестична реакція). У ході УФ-опромінення з одночасним введенням метотрексату можуть загостритися прояви псоріазу.

Необхідно усунути плевральний випіт і асцити до початку лікування метотрексатом.

Діарея і виразковий стоматит можуть бути ознаками токсичних ефектів, що потребують припинення лікування з метою запобігання розвитку геморагічного ентериту, це може призвести до летальних наслідків, спричинених перфорацією кишечнику.

Вітамінні препарати або інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть зменшувати ефективність метотрексату.

При лікуванні псоріазу застосування метотрексату необхідно обмежувати, вводячи його при тяжкій формі псоріазу, коли інші форми лікування не ефективні, але тільки тоді, коли діагноз встановлений за допомогою біопсії та/або після консультації дерматолога.

В онкологічних хворих, які отримували терапію метотрексатом, були зареєстровані випадки енцефалопатії та лейкоенцефалопатії. Це слід враховувати при застосуванні метотрексату з метою лікування неонкологічних захворювань.

Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично «вільний» від натрію.

До початку лікування Методжектом ^® слід виключити вірогідність вагітності. Метотрексат спричиняє ембріотоксичність, загибель плода, природжені патології. Метотрексат провокує овогенетичні і сперматогенетичні аномалії під час терапії, що може призводити до розладів репродуктивної функції. Такі ефекти можуть бути оборотними при припиненні лікування. Пацієнтам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування і протягом 6 місяців після лікування. Слід обговорити ризик впливу на репродуктивну функцію з пацієнтками репродуктивного віку, а їх партнерам необхідно надати відповідні рекомендації.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час лікування Методжектом ^® слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами, оскільки можливе виникнення побічних ефектів з боку нервової системи (утома і запаморочення).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Алкоголь, гепатотоксичні лікарські засоби, гематотоксичні лікарські засоби . Вірогідність розвитку гепатотоксичного ефекту метотрексату підвищується при регулярному споживанні спиртних напоїв і при одночасному застосуванні інших гепатотоксичних лікарських засобів.

Слід вести ретельний нагляд за пацієнтами, які приймають одночасно інші гепатотоксичні лікарські засоби. Подібний контроль за пацієнтами також необхідний при супутньому застосуванні гематотоксичних лікарських засобів. При комбінації лефлуноміду з метотрексатом можливе підвищення випадків панцитопенії і гепатотоксичності.

Комбіноване лікування метотрексатом і ретиноїдами, наприклад ацитретином або етретинатом, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.

Пероральні антибіотики. Пероральні антибіотики, такі як тетрациклін, хлорамфенікол і антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються, можуть перешкоджати кровообігу в кишечнику і печінці шляхом інгібування кишкової флори або пригнічення бактеріального метаболізму.

Антибіотики. Антибіотики, подібні до пеніцилінів, глікопептидів, сульфонамідів, ципрофлоксацину і цефалотину, можуть в окремих випадках знижувати нирковий кліренс метотрексату, таким чином, можуть з'являтися підвищені концентрації метотрексату у сироватці крові з одночасною гематологічною і шлунково-кишковою токсичністю.

Лікарські засоби з високим рівнем зв'язування з білками плазми крові. Метотрексат зв'язується з білками плазми і може витіснятися іншими лікарськими засобами, що зв'язуються з білками, наприклад саліцилатами, гіпоглікемічними засобами, сечогінними засобами, сульфонамідами, дифенілгідантоїнами, тетрациклінами, хлорамфеніколом і пара- амінобензойною кислотою, а також кислотними протизапальними засобами, що при сумісному застосуванні можуть призводити до розвитку підвищеної токсичності.

Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразоли і нестероїдні протизапальні засоби. Пробенецид, слабкі органічні кислоти, такі як петльові діуретики і піразоли (фенілбутазол), можуть зменшити елімінацію метотрексату, а вищі концентрації в сироватці крові, імовірно, можуть спричиняти вищу гематологічну токсичність. Існує також можливість розвитку підвищеної токсичності при комбінації низької дози метотрексату і нестероїдних протизапальних лікарських засобів або саліцилатів.

Лікарські засоби, що можуть спричиняти побічні ефекти з боку кісткового мозку. У разі одночасного застосування метотрексату і лікарських засобів, що можуть спричиняти пригнічення кісткового мозку (сульфонаміди, триметоприм-сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін) слід звернути увагу на можливість вираженого порушення кровотворення.

Продукти, що спричиняють дефіцит фолату. Супутнє застосування продуктів, що спричиняють дефіцит фолату (наприклад сульфонамідів, триметоприму-сульфаметоксазолу), може призводити до збільшення побічних ефектів метотрексату. Отже, рекомендується приділяти особливу увагу наявному дефіциту фолієвої кислоти.

Продукти, що містять фолієву або фолінову кислоту. Вітамінні препарати або інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть зменшувати ефективність метотрексату.

Інші протиревматичні лікарські засоби. Зазвичай не очікується збільшення токсичних ефектів метотрексату при одночасному застосуванні Методжекту ^® з іншими протиревматичними лікарськими засобами (наприклад сполуками золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином).

Сульфасалазин. Незважаючи на те, що комбінація метотрексату і сульфасалазину може призвести до збільшення ефективності метотрексату і в результаті давати більше побічних ефектів за рахунок гальмування синтезу фолієвої кислоти під дією сульфасалазину, подібні побічні ефекти спостерігали тільки в окремих конкретних випадках у ході кількох досліджень.

Меркаптопурин. Метотрексат підвищує рівні меркаптопурину у плазмі крові. Таким чином, може виникнути потреба у корекції дози при комбінації метотрексату з меркаптопурином.

Інгібітори протонної помпи. Супутнє застосування інгібіторів протонної помпи, таких як омепразол, призводить до сповільненого виведення метотрексату нирками. Зареєстроване повідомлення про один випадок, де метотрексат у комбінації з пантопразолом інгібував виведення нирками метаболіту 7-гідроксиметотрексату, спричиняючи міалгію та тремор.

Теофілін. Метотрексат може знижувати кліренс теофіліну; слід контролювати рівні теофіліну при його одночасному застосуванні з метотрексатом.

Напої, що містять кофеїн або теофілін. Під час лікування метотрексатом слід уникати надмірного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, безалкогольні напої, що містять кофеїн, чай).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Нестероїдний лікарський засіб для лікування хронічних, запальних ревматичних захворювань та поліартритних форм ювенільного ідіопатичного артриту. Імуномодулюючий і протизапальний засіб для лікування хвороби Крона.

Механізм дії.

Метотрексат – це антагоніст фолієвої кислоти, що належить до класу цитотоксичних засобів, відомих як антиметаболіти. Він діє шляхом конкурентного інгібування ферменту дигідрофолатредуктази і, таким чином, гальмує синтез ДНК. Дотепер не з'ясовано, чи ефективність метотрексату при лікуванні псоріазу, псоріазного артриту, хронічного поліартриту і хвороби Крона виявляється завдяки протизапальній чи імуносупресивній дії і якою мірою зазначена дія впливає на спричинене метотрексатом підвищення позаклітинної концентрації аденозину на ділянках запалення.

Міжнародні клінічні протоколи відображають застосування метотрексату в якості препарату другого вибору для пацієнтів із хворобою Крона, які не переносять або не змогли відповісти на імуномодулюючі препарати першої лінії, такі як азатіоприн (АЗА) або 6-меркаптопурин

(6-МП).

Небажані явища, які спостерігалися у дослідженнях, проведених із застосуванням метотрексату в сумарних дозах для лікування хвороби Крона, не показали іншого профілю безпеки метотрексату, ніж уже відомий. Таким чином, при застосуванні метотрексату для лікування хвороби Крона слід дотримуватися таких самих рекомендацій як і при інших ревматичних і неревматичних захворюваннях, при яких показано застосування метотрексату.

Фармакокінетика.

Розподіл. При пероральному введенні метотрексат абсорбується з травного тракту. У випадку введення низьких доз (7,5–80 мг/м ² площі поверхні тіла) середня біодоступність становить приблизно 70 %, хоча можливі значні між- і внутрішньоіндивідуальні варіації (25–100 %). Максимальні концентрації метотрексату у сироватці крові досягаються через 1–2 години.

Біотрансформація. Біодоступність метотрексату при підшкірному, внутрішньовенному і внутрішньом'язовому введенні порівнянна і становить приблизно 100 %.

Елімінація. Приблизно 50 % метотрексату зв'язується з білками сироватки крові. При розподілі у тканинах організму виявляються високі концентрації поліглутаматів, зокрема у печінці, нирках і селезінці, що можуть зберігатися протягом тижнів або місяців. При застосуванні низьких доз метотрексат проникає у рідину в мінімальних кількостях. Кінцевий період напіввиведення становить у середньому 6–7 годин і демонструє значні варіації (3–17 годин). Період напіввиведення у пацієнтів з наявним третім простором розподілу (плевральний випіт, асцити) може подовжуватися у 4 рази порівняно з нормальною тривалістю.

Приблизно 10 % введеної дози метотрексату метаболізується у печінці. Основним метаболітом є 7-гідроксиметотрексат.

Екскреція метотрексату відбувається в основному у незміненій формі, перш за все, нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної секреції у проксимальному канальці. Приблизно 5–20 % метотрексату і 1–5 % 7-гідроксиметотрексату виводяться з жовчю.

У разі ниркової недостатності виведення метотрексату з організму значно сповільнюється. Щодо печінкової недостатності, то немає даних про зменшення швидкості виведення.

Дані доклінічного дослідження безпеки

Дослідження на тваринах показали, що метотрексат порушує фертильність, здійснює ембріотоксичну і тератогенну дію на плід. Метотрексат проявляє мутагенність in vivo та in vitro . Оскільки не проводили традиційних досліджень канцерогенності, а дослідження хронічної токсичності у гризунів дали недостатні для порівняння результати, то метотрексат не можна класифікувати щодо канцерогенності для людини.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: жовто-коричневого кольору прозорий розчин без помутнінь.

Несумісність.

Методжект ^® не слід змішувати з іншими лікарськими засобами або розчинниками.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Попередньо заповнені шприци зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Упаковка.

Попередньо заповнені шприци по 0,15 мл (7,5 мг); 0,20 мл (10 мг); 0,25 мл (12,5 мг); 0,30 мл (15 мг); 0,35 мл (17,5 мг); 0,40 мл (20 мг); 0,45 мл (22,5 мг); 0,50 мл (25 мг); 0,55 мл (27,5 мг); 0,60 мл (30 мг) розчину. По 1 шприцу з безбарвного скла (тип I) у контурному чарунковому блістері, разом із вбудованою ін'єкційною голкою та інструкцією для медичного застосування поміщають в коробку з картону пакувального.

На всі шприци нанесено градуювання.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ /

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH

Місцезнаходження.

Феландштрассе, 3, Д-20354 Гамбург, Німеччина; Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Німеччина/

Fehlandtstrasse, 3, D-20354 Hamburg, Germany; Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany