МЕТОТРЕКСАТ ОРИОН табл. 2,5 мг №100

Для медицинского использования препарата

Метотрексат Орион

( Метотрексат Орион )

Место хранения:

Активный ингредиент: метотрексат;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 10 мг метотрексата, эквивалентного безводного метотрексата;

Вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, мозольческий крахмал, крахмал, звездолоратинизированные, полисорбат 80, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

ATC L01B код A01.

Клинические характеристики.

Индикация.

Активный ревматоидный артрит у взрослых.

Общий хронический псориаз, особенно у пожилых людей и отключен, в случае недостаточной эффективности других типов терапии.

Острая лимфоцитарная лейкоза (поддерживая терапия).

Противопоказание.

Значительные нарушения функции печени (уровни билирубина> 85,5 ммоль / л).

Значительные нарушения функции почек (клиренс креатинина <20 мл / мин).

Ранее патилогические изменения в клетках крови диагностируются, в частности гипоплазия костного мозга, лейкопении, тромбоцитопении, анемии.

Алкоголизм.

Тяжелые, острые или хронические инфекции, иммунодефицитные состояния.

Повышенная чувствительность к активному ингредиенту или любому из вспомогательных веществ.

Вакцинация живых вакцин противопоказана в период лечения метотрексатом.

Язвы оральной полости или желудочно-кишечного тракта.

Способ применения и доза .

Таблетки глотают без жевания за 1 час до или через 1,5-2 часа после еды.

Лечение Препарат необходимо проводить под наблюдением врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта.

Дозы с ревматоидным артритом и псориазом

Псориаз. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг в неделю один раз или в виде разделенных доз (3 раза 2,5 мг с интервалом 12 часов).

Ревматоидный артрит. Рекомендуемая начальная доза - 7,5 мг 1 раз в неделю.

Терапевтический эффект обычно отмечается в первые 6 недель лечения, после чего состояние пациента продолжает улучшать еще 12 или более недель. Если после 6-8 недель терапии нет признаков улучшения, а также признаков токсических эффектов, доза может постепенно увеличиваться на 2,5 мг в неделю.

Обычно оптимальная еженедельная доза составляет 7,5-15 мг. Не должен превышать максимальную дозу 20 мг. Если после 8 недель лечения нет необходимости максимальной дозы, метотрексат следует отменить. В случае терапевтического эффекта лечение продолжается в минимальных эффективных дозах. Оптимальная продолжительность метотрексата терапии еще не определена, но предварительные данные указывают на сохранение первоначального эффекта в течение не менее 2 лет в случае продолжения технической терапии. После окончания лечения метотрексат симптомы заболевания могут быть возвращены через 3-6 недель.

Дозы с злокачественным раком

MetoTrexate можно использовать перорально в дозах до 30 мг / м ² поверхности тела. Более высокие дозы должны быть введены парентерально. При поддержке терапии острого лимфолера метотрексат используется перорально в дозах до 20 мг / м ² поверхности тела в неделю в сочетании с внутривенным и внутривенным введением для профилактики центральной нервной системы.

Лечение пациентов с расстройствами функций почек

Метотрексат необходим с осторожностью, предписанным пациентам с расстройствами функции почек. Дозы корректируются в зависимости от заливки креатинина (при оформлении> 50 мл / мин, не нужно уменьшить дозу, при зазоре 20-50 мл / мин, уменьшается на 50%, а при зазоре <20 мл / мин MetoTrexate предписанный).

Лечение пациентов с расстройствами функций печени

Метотрексат предписан с большой осторожностью (в случае неотложной необходимости) пациентам со значительными расстройствами функций печени (существующие или анамнез, особенно вызванные злоупотреблением алкоголем). Метотрексат противопоказан для использования на уровнях билирубина
> 85,5 мкмоль / л.

Лечение пожилых пациентов

С эпохи печени и почек, а также уменьшает запасы фолатов, желательно сократить дозы для пожилых пациентов.

Неблагоприятные реакции.

Как правило, частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы, частоты и способа применения и продолжительности лечения.

В случае неблагоприятных реакций необходимо уменьшить дозу или стоп-терапию и прибегать к необходимым терапевтическим мерам, например, применять физиологический показатель.

Наиболее распространенные потивные реакции, вызванные метотрексатом, является подавление костного мозга, что проявляется как лейкопения, и повреждение слизистой оболочки: язвенный стоматит, тошнота и другие желудочно-кишечные расстройства. Эти побочные реакции обычно обратимы и исчезают примерно через 2 недели после уменьшения одноразовой дозы метотрексата или увеличения интервала между методами и / или использованием кальция. Другие побочные реакции, которые часто встречаются, например, недомогание, повышенные усталости, холодные атаки и тепло, головокружение и снижение иммунитета.

Метотрексат вызывает неблагоприятные реакции чаще всего с высокими и часто повторяющимися дозами, например, при лечении онкологических заболеваний. Побочные реакции, о которых сообщается применением метотрексата, приведены ниже в соответствии с органами.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: часто (> 1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1000 и <1/100), редко (> 1/10 000 и <1/1000 ), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Инфекция и вторжение.

Часто: инфекционные заболевания.

Нечасто: оппортунистические инфекции.

Редко: работающий лишайник, сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы) .

Нечасто: лимфома ¹ .

Нарушения гемопоэтической и лимфатической системой.

Часто: лейкопения.

Узкое: подавление костного мозга, тромбоцитопении, анемии.

Очень редко: гипогамлобулинемия.

Нарушения от иммунной системы .

Нечасто: реакции анафилактического типа.

Нарушения эндокринной системой .

Редко: диабет Mellitus.

Психические расстройства .

Редко: депрессия, путаница сознания.

Нарушения нервной системы .

Часто: головная боль, головокружение, повышенная усталость.

Редко: гемипарез.

Очень редко: раздражительность, дисартрия, афазия, летаргия.

Нарушения от органов видения .

Очень редко: конъюнктивит, нечеткость.

Нарушение от сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: кровотечение носа .

Редко: артериальная гипотензия, тромбоэмболия.

Очень редко: перикардиальная выпечка, перикардит, васкулит.

Нарушения органов дыхания.

Неисправимо: пневмонит, интерстициальный пневмонит (может быть летальным), интерстициальный фиброз.

Редко: одышка.

Очень редко: пневмония, вызванная pnevmocysta Carinii , хроническим интерстициальным обструктивным легочным заболеванием, плевриси, сухой кашель.

Нарушения пищеварительного тракта ²

Часто: стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея.

Редко: гингивит, фарингит, желудочно-кишечные язвы и кровотечение, энтерит.

Очень редко: гематемезис.

Нарушение от гепатобилиарной системы .

Часто: высокие концентрации трансаминаз.

Редко: гепатотоксичность, перипортальный фиброз, цирроз печени, острый гепатит.

Нарушения от кожи и подкожного волокна .

Часто: эритематозные высыпания, алопеция.

Процитируем: зуд, синдром Стивенс-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Редко: фотосемейные залы, прыщи, депигментация, крапивница, мультиформная эритема, боль псориатических травм, язвы кожи.

Очень редко: телеангиоэктазия, фурункулез, кровоизлияния в коже.

Со стороны кости и мышечной системы и соединительной ткани.

Редко: остеопороз, артралгия, миалгия, рост ревматоидных узлов.

Нарушения почек и мочевой системы .

Узкие: почечная недостаточность, нефропатия.

Очень редко: Diesuria, Azotemia, Cystite, Hematuria.

Нарушения от репродуктивной системы и молочных желез.

Нечастые: влагалищные язвы.

Редко: снижение либидо, импотенции, менструальных расстройств.

Очень редко: формирование дефектных яиц или сперматозоидов, временная олигоспермия, бесплодие, вагинальное кровотечение, гинекомастия.

¹ может быть обратимым.

² тяжелые побочные реакции из пищеварительного тракта часто требуют снижения дозы.

Гептический стоматит и диарея требуют остановки терапии метотрексатом из-за возможности развития язвенного энсита и кишечной перфорации, что может привести к смертельному следствию.

Это также было сообщено такими побочными реакциями, но их частота неизвестна: Панциропения, сепсис, в результате чего рокового эффекта, выкидыша, нарушение плода внутриматеринского развития, повышенный риск токсичных реакций (некроз мягких тканей, остеозроз) во время лучевой терапии, эозинофилия. , альвеолит.

Состояние псориатических поражений может ухудшаться благодаря одновременному эффекту метотрексата и ультрафиолетового излучения.

Передозировка.

Случаи передозировки, в т.ч. Летальные были зарегистрированы, когда MetoTrexate по ошибке принял 1 раз в день вместо 1 раз в неделю. В этом случае он обычно сообщил гематологическими и желудочными симптомами.

Основная цель метотрексата - тел гематопоев.

Фолит кальция эффективно нейтрализует прямой гематотоксический эффект метотрексата. Парентеральная терапия фолина кальция должна быть запущена не позднее, чем через 1 час после использования метотрексата. Доза фолина кальция должна быть по меньшей мере следующим образом в качестве дозы метотрексата, принятого пациентом.

При значительной передозировке, гидратации и щелочности мочи необходимы для предотвращения осаждения метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Как обнаружено, гемодиализ или перитонеальный диализ не влияет на удаление метотрексата. И наоборот, эффективный клиренс метотрексата был достигнут периодическим гемодиализом с высокой интенсивностью диабета.

Определить эффективную дозу кальциевого фона и продолжительности терапии, контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Период на беременность.

Использование метотрексата противопоказано во время беременности. Существует доказательства тератогенного воздействия на человека и нескольких видах животных (дефектов в лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей). У женщин репродуктивного века беременность должна быть исключена соответствующими методами, такими как тест на беременность перед лечением метотрексата.

Пациенты, леченные метотрексатом, следует рекомендовать использовать надежную контрацепцию во время терапии и не менее 6 месяцев после его завершения. В случае приема высоких доз метотрексата для лечения рака, период беременности должен составлять 2 года. Женщины репродуктивного века должны быть подробно проинформированы о риске для плода, если они беременны при лечении метотрексата.

Однако, если пациент забеременен в течение этого времени, он должен быть проинформирован о рисках и потенциальном воздействии на развитие ребенка. Это также должно получить генетическую консультацию.

Поскольку метотрексат может быть генотоксичным, женщины, планирующие беременность, должны получить генетический совет до лечения.

Период грудного вскармливания.

Грудное вскармливание противопоказано в метотрексате терапию, поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызвать интоксикацию младенцев.

Следует остановить грудное вскармливание до начала лечения.

Дети.

Препарат используется для детей, пациентов с острой лимфоцитарной лейкозкой (в качестве поддерживающей терапии).

Особенности приложения.

Метотрексат может быть назначен только врачами с опытом терапии антиметаболитами.

Одновременное использование гепатотоксических или гематотоксических противоревматических препаратов, таких как Luplunide, не рекомендуется.

Были зарегистрированы летальные случаи острого и хронического интерстициального пневмонита, связанного с эозинофилией. Типичные симптомы: одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивной) и лихорадка. Пациенты должны быть проинформированы о возможном пневмоните и обязательном непосредственном обращении к врачу в случае устойчивого кашля или одышки.

Если у пациента имеет легочные симптомы, обработка метотрексата должна быть прекращена для исключения инфекции. Если есть подозрение, что болезнь легких вызвана метотрексатом, следует запускать лечение кортикостероидами. Метотрексатное лечение должно быть прекращено.

Лечение псориаза методом метотрексатом должно быть ограничено и использоваться с сильным, неконтролируемым и изнурительным псориазом, который не позволяет достаточным ответам на другие виды лечения. Использование метотрексата должно быть начато только после подтверждения диагноза с биопсией и / или после консалтинга с дерматологом.

При лечении псориаза метотрексат были зарегистрированы летальные случаи.

Следует использоваться для использования метотрексата с пациентами с инфекциями, язвой желудка или двенадцатиперстной кишкой, язвенным колитом или истощением, больным очень молодым или летним возрастом. Если в процессе лечения существует глубокая лейкопения, возможна угроза бактериальной инфекции.

Перед началом терапии доктор Methotrexate должен уведомить пациента о возможных серьезных, даже летальных токсичных реакций, связанных с метотрексатной терапией. Пациенты должны рассказать симптомы интоксикации и посоветуйте их немедленно связаться с доктором, когда они появляются.

Во время терапии необходимо контролировать состояние пациентов, получавших метотрексат.

Пациенты также должны подчеркивать важность регулярных контрольных обследований и лабораторных анализов.

В случае побочных реакций следует уменьшить дозу лекарственного средства или остановки лечения. Кроме того, необходимо учитывать потребность в льном кальция и / или периодическом гемодиализе с высокой интенсивностью диабетизатора.

Диарея и аффинное стоматит являются распространенными токсичными реакциями, при этом их возникновение лечение следует прекратить из-за риска геморрагического энсита или смертельной перфорации кишечника.

Пациент должен быть четко информирован, что при лечении псориаза и ревматоидного артрита препарат следует использовать один раз в неделю. Врач, при необходимости, может указывать в День рецепта недели, когда необходимо принять препарат. Пациент должен осознать, насколько важно придерживаться препарата один раз в неделю, а неверное ежедневное использование может привести к тяжелым токсическим реакциям.

В начале лечения такие экзамены должны проводиться: развернутый анализ крови, изучение функции печени и почек, рентгеновское исследование органов груди. При лечении ревматоидного артрита и псориаза рекомендуется проводить такие контрольные испытания: гематологические опросы 1 раз в месяц, проверка функции печени и почек с интервалами
1-3 месяца. При значительном сокращении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть немедленно прекращено. Пациент должен сообщить другие симптомы, указывающие на наличие инфекции. Любые инфекции должны быть отверждены перед метотрексатной терапией.

При лечении онкологического заболевания контрольные обследования должны быть проведены чаще. В присутствии риска значительного увеличения концентрации метотрексата в плазме крови, например, из-за высокой дозы или обезвоживания, гематологического обследования и проверки функции печени и почек, при необходимости, следует проводить чаще всего. Во время терапии высокие дозы метотрексата также должны проверять щелочность мочи.

Вывод метотрексата уменьшается у пациентов с отсутствием почечной функции, асцит или плевральной мощностью. Эти пациенты требуют особо тщательного мониторинга, они могут потребовать снижения дозы метотрексата или прекращения метотрексата терапии. Плеуральная выпечка и асцита должны быть слиты перед лечением метотрексата.

С долгосрочным лечением пациентов с ревматоидным артритом или псориазом внимания следует уделять повышению риска повреждения печени. Metrexate может обнаруживать гепатотоксический эффект, но обычно только после долгосрочного применения. Были зарегистрированы случаи атрофии, дегенерации жира, некроза и перипортального фиброза печени. Факторы риска тяжелого повреждения печени включают заболевание печени в анамнезе, завышенные показатели образцов печени, употребление алкоголя. Благодаря гепатотоксическому эффекту метотрексата можно избежать других гепатотоксических агентов во время лечения. Следует избегать или резко сократить использование алкоголя. Риск токсического воздействия на печень повышен у пациентов, которые используют инсулин.

Исследование функций печени.

Особое внимание следует обратиться к признакам повреждения печени. Лечение не должно быть запущено или необходимо остановить лечение при отклонении от нормы образцов печени или биопсии печени.

Функции печени обычно нормализуются в течение 2 недель, после чего можно учитывать продолжение терапии. Биопсия печени является единственным надежным способом определения степени повреждения печени, и его результат следует учитывать при принятии решения о лечении.

Мониторинг ферментов в сыворотке печени.

Короткое увеличение ферментов печени в 2-3 раза по сравнению с верхним пределом нормы регистрировалась у 13-20% пациентов. Якщо рівень печінкових ферментів неодноразово підвищується, слід зменшити дозу або припинити лікування. Необхідно стежити за рівнем печінкових ферментів, особливо у пацієнтів, які одночасно приймають інші гепатотоксичні або мієлотоксичні засоби (наприклад лефлуномід).

Пацієнти з ризиком порушення функцій печінки.

Первинні фактори ризику: надмірне вживання алкоголю, неодноразове підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки в анамнезі, у т.ч. хронічний, аутоімунний або вірусний гепатит, спадкові порушення функції печінки.

Вторинні фактори ризику: цукровий діабет, ожиріння, вплив гепатотоксичних агентів в анамнезі.

Оскільки невелика кількість пацієнтів припиняє лікування з різних причин після 2-4 місяців терапії, пацієнтам із високим ризиком слід провести першу біопсію протягом 3-6 місяців після початку лікування.

Біопсія печінки рекомендована протягом лікування пацієнтам з підвищенням лабораторних показників (АСТ або АЛТ більш ніж у 2 рази). Ця рекомендація також стосується пацієнтів без схильності до порушень функції печінки.

Біопсія печінки не обов'язкова у таких випадках: літній вік, гострий перебіг хвороби, протипоказання до біопсії (порушення серцевої функції, зміни показників згортання крові), очікувано коротка тривалість життя.

Нирки.

Метотрексат переважно виділяється нирками. Слід ретельно стежити за функцією нирок під час та після лікування. Порушення функції нирок можливе у результаті значного накопичення метотрексату або навіть ушкодження нирок. Слід бути обережними при нирковій недостатності.

Дозу метотрексату слід зменшити для пацієнтів із нирковою недостатністю. Високі дози можуть призвести до осадження метотрексату або його метаболітів у ниркових канальцях. Рекомендованими профілактичними заходами є достатня гідратація та алкалізація сечі до рівня рН 6,5-7 із внутрішньовенним або оральним застосуванням бікарбонату натрію
(5×625 мг у таблетках кожні 3 години) або ацетазоламіду (500 мг внутрішньо 4 рази на добу).

Значна ниркова недостатність є протипоказанням до терапії метотрексатом.

Імунна система.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінити реакцію на вакцинацію та результати імунологічних тестів. Під час терапії слід уникати вакцинації живими вакцинами.

Імуносупресивний ефект метотрексату слід враховувати, якщо для пацієнта необхідне збереження імунної відповіді.

Особливу увагу слід приділяти у випадках неактивних хронічних інфекцій (таких як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через можливість їх потенційної активації.

У пацієнтів із пухлинами, що швидко ростуть, терапія метотрексатом може спровокувати синдром «розпаду пухлини».

У пацієнтів, які застосовують низькі дози метотрексату, можуть виникнути злоякісні лімфоми.

У таких випадках лікування слід припинити. Якщо лімфома не зникає, слід розпочати цитостатичну терапію.

Супутнє застосування метотрексату та радіотерапії може підвищити ризик некрозу м'яких тканин та кісток.

Терапія високими дозами метотрексату повинна супроводжуватися застосуванням фолінату кальцію. Під час застосування фолінату кальцію, гідратації та алкалізації сечі у пацієнта необхідно постійно контролювати потенційні токсичні ефекти та виведення метотрексату.

Терапію фолінатом кальцію слід припинити, коли концентрація метотрексату в сироватці крові нижче 5x10 ^-8 M. При підвищенні концентрації креатиніну в сироватці крові дозу фолінату кальцію слід збільшити.

Серйозні побічні ефекти та летальні випадки були зареєстровані при одночасному прийомі метотрексату та нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ).

При лікуванні метотрексатом ревматоїдного артриту можна продовжувати лікування ацетилсаліциловою кислотою та НПЗЗ, а також невеликими дозами стероїдів. Проте слід враховувати, що супутнє застосування НПЗЗ та метотрексату може становити підвищений ризик розвитку токсичності. Для пацієнтів із терапевтичною реакцію на лікування метотрексатом дозу стероїдів можна поступово знижувати.

Взаємодія між метотрексатом та іншими протиревматичними засобами, такими як золото, пеніциламін, гідроксихлорохін, сульфасалазин, або іншими цитотоксичними засобами вивчена не повністю, а їх сумісне застосування може підвищити ризик частоти побічних реакцій.

Одночасне застосування метотрексату з антагоністами фолатів, такими як триметоприм, сульфаметоксазол, у рідкісних випадках може спричинити гостру мегалобластну панцитопенію.

Гостра інтоксикація, спричинена метотрексатом, може потребувати терапії фолієвою кислотою.

Метотрексат може викликати побічні реакції з боку сечовивідної системи, такі як цистит та гематурія.

Чоловіків та жінок, які лікуються метотрексатом, слід проінформувати про несприятливу дію препарату на репродуктивну систему. Були зареєстровані вади розвитку яйцеклітин та сперми, олігоспермія, порушення менструального циклу та безпліддя.

Метотрексат може спричинити зниження фертильності, олігоспермію, розлади менструального циклу та аменорею протягом лікування та на короткий період після припинення терапії. Було виявлено тератогенний ефект метотрексату; це спричиняло ембріотоксичний ефект, спонтанний аборт, внутрішньоутробну смерть плода та/або вроджені вади розвитку плода. Метотрексат не рекомендований для жінок репродуктивного віку, якщо немає відповідних доказів, що користь застосування очікувано перевищує потенційний ризик. Метотрексат не слід призначати при псоріазі вагітним жінкам.

Чоловіча фертильність.

Метотрексат може бути генотоксичним. Чоловіки, які приймають метотрексат, повинні використовувати контрацептивні засоби, оскільки було виявлено, що метотрексат збільшує кількість дефектних сперматозоїдів. Слід уникати запліднення впродовж щонайменше
6 місяців після лікування. У випадку прийому високих доз метотрексату для лікування раку рекомендований період контрацепції становить 2 роки.

Оскільки метотрексат може призвести до тяжких та необоротних патологічних змін утворення сперми, чоловікам слід дізнатися про можливості консервації сперми до початку лікування.

Репродуктивний ризик, спричинений лікуванням, слід обговорити з пацієнтами репродуктивного віку.

Препарат містить лактозу. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Під час лікування метотрексатом необхідно уникати надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн і теофілін (кава, солодкі напої, що містять кофеїн, чорний чай)

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час лікування метотрексатом можуть виникнути симптоми з боку центральної нервової системи, такі як підвищена втомлюваність та запаморочення, що може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Після абсорбції метотрексат частково зв'язується з альбуміном сироватки крові. Певні лікарські засоби (наприклад саліцилати, сульфонаміди, фенітоїн, деякі антибіотики, такі як пеніциліни, тетрацикліни, хлорамфенікол, ципрофлоксацин та цефалотин) зменшують це зв'язування. У таких випадках при сумісному застосуванні може підвищитися токсичність метотрексату. Оскільки пробенецид та слабкі органічні кислоти, наприклад петльові діуретики, а також піразоли знижують канальцеву секрецію, слід бути обережним при застосуванні цих лікарських засобів разом із метотрексатом.

Необхідно уникати застосування у комбінації з метотрексатом інших потенційно нефро- та гепатотоксичних засобів (включаючи алкоголь). Слід бути особливо уважними при спостереженні за пацієнтами, які лікуються метотрексатом у комбінації з азатіоприном або ретиноїдами.

Одночасне застосування метотрексату та лефлуноміду може збільшити ризик панцитопенії.

НПЗЗ не слід застосовувати до або одночасно з високою дозою метотрексату. Існують повідомлення, що комбіноване застосування деяких НПЗЗ та високих доз метотрексату підвищує концентрацію метотрексату в сироватці крові та шлунково-кишкову і гематологічну токсичність. При застосуванні менших доз метотрексату ці лікарські засоби, як було виявлено в ході досліджень на тваринах, знижують канальцеву секрецію препарату та підвищують його токсичність. Проте пацієнти, хворі на ревматоїдний артрит, зазвичай добре переносили додаткову терапію НПЗЗ. Дози метотрексату, що застосовуються для лікування ревматоїдного артриту (7,5 мг/тиждень), не набагато нижчі тих, що застосовуються для лікування псоріазу. Вищі дози можуть спричинити неочікувану токсичність.

Вітамінні препарати, що містять фолієву кислоту або її похідні, можуть змінити реакцію на метотрексат.

Існують повідомлення, що триметоприм/сульфаметоксазол у поодиноких випадках підвищував супресію кісткового мозку через підвищений антифолатний ефект.

Повідомлялося про супресію кісткового мозку та знижені концентрації фолатів при супутньому застосуванні триамтерену та метотрексату.

Є повідомлення, що супутнє застосування метотрексату та омепразолу подовжує виведення метотрексату нирками. При супутньому застосуванні інгібіторів протонної помпи, таких як омепразол чи пантопарзол, може виникнути їх взаємодія.

Метотрексат може знижувати кліренс теофіліну. Слід стежити за концентрацією теофіліну при його застосуванні у комбінації з метотрексатом.

Метотрексат підвищує рівень меркаптопурину в плазмі крові. Супутнє застосування метотрексату та меркаптопурину може потребувати корекції дози.

Вакцинація живими вакцинами під час терапії метотрексатом протипоказана через загрозу тяжких та смертельно небезпечних інфекцій.

Цитотоксичні препарати можуть зменшувати всмоктування фентоіну, що може знижувати ефективність фентоіну та підвищувати ризик нападів. Вплив фентоіну на печінковий метаболізм може зменшувати ефективність цитотоксичних препаратів або збільшувати токсичність.

Циклоспорин може потенціювати силу дії та токсичний ефект метотрексату. Супутнє застосування цих препаратів пов'язане з ризиком імуносупресії та лімфопроліферації.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Метотрексат (4-аміно-10-метилфолієва кислота) – це антагоніст фолієвої кислоти, що інгібує відновлення фолієвої кислоти та ріст клітин тканини. Метотрексат конкурентно пригнічує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, який необхідний для синтезу ДНК та реплікації клітин. У результаті поліглютамації метотрексату, спричиненої ензимом фолілполіглютамілатом, тривалість цитотоксичного ефекту діючої речовини у клітинах збільшується. Метотрексат є фазоспецифічною речовиною, основна дія якої спрямована на S-фазу мітозу клітин. Як правило, найбільш ефективно він діє на активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні клітини, кістковий мозок, клітини плода, епітелій шкіри, слизову оболонку ротової порожнини та кишечнику, а також клітини сечового міхура. Оскільки проліферація злоякісних клітин є вищою, ніж більшості нормальних клітин, метотрексат може уповільнювати проліферацію злоякісних клітин, не спричиняючи при цьому необоротних уражень нормальної тканини.

Фармакокінетика.

Ефект перорально прийнятого метотрексату залежить від величини дози. Пікові концентрації у сироватці крові досягаються у межах 1-2 годин. Зазвичай доза метотрексату
30 мг/м ² або менше абсорбується швидко та повністю. Абсорбція доз, що перевищують
80 мг/м ² , неповна. Приблизно половина абсорбованого метотрексату оборотно зв'язується з білками сироватки крові, проте легко розподіляється у тканини. Виведення відбувається за трифазною схемою. У першій фазі метотрексат розподіляється в організмі, у другій – відбувається ниркова екскреція, і у третій він потрапляє в ентерогепатичний кровообіг. Екскретується переважно нирками.

Приблизно 41 % дози виводиться у незміненому вигляді з сечею у межах перших 6 годин,
90 % – за 24 години. При порушенні ниркової функції концентрація метотрексату в сироватці крові та тканинах може швидко збільшитися.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 2,5 мг: жовтого кольору, круглі, опуклі, без оболонки, з позначкою «М 2,5»
з одного боку;

таблетки по 10 мг: жовтого кольору, капсулоподібної форми, без оболонки, з насічкою та позначкою «М 10» з одного боку.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 або 100 таблеток у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Оріон Корпорейшн (завод в Еспоо)/Orion Corporation (Espoo site).

Місцезнаходження.

Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Фінляндія/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Виробник.

Оріон Корпорейшн (Завод в Турку)/Orion Corporation (Turku site).

Місцезнаходження.

Тенгстромінкату 8, 20360 Турку, Фінляндія/Tengströminkatu 8, 20360 Turku, Finland.