Для медицинского использования лекарственного средства

Multack ^® .

(Multaq ^® )

Место хранения:

Активный ингредиент: Дронарон;

1 таблетка содержит гидрохлорид дронады в переносе до Drodaron - 400 мг;

Вспомогательные вещества: гипромелоза, кукурузный крахмал, кросс-отчет (тип а), полоксамеров, моногидрат лактозы, моногидрат диоксида кремния, коллоидный безводный, стеарат магния;

Оболочка: гипромелоза, диоксид титана (E 171), полиэтиленгликоль, карнабский воск.

Лекарственная форма. Таблетки покрыты оболочкой.

Основные физические и химические свойства: белые цветные удлиненные таблетки с пленочным покрытием, с одной стороны - гравировка 4142, со второго - двойная волнистая линия.

Фармакотерапевтическая группа. Антиаритмические средства. ATH CODE C01B D07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Dronedaron - это мультикулярный блокатор, который ингибирует калийные каналы (включая IK (ACH), IKUR, IKR, IKS) и, таким образом, расширяет потенциал сердечной мышцы и огнеупорных периодов (класс III). Он также ингибирует каналы натриевых каналов (класс IB) и кальциевых каналов (класс IV). Это неконкурентный антагонист адренергических рецепторов (класс II). У животных Дронарон предупредил мерцарную фибрилляцию или восстановил нормальный ритм синуса в зависимости от используемой экспериментальной модели. Он также предупредил желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков в нескольких моделях животных. Такое действие, скорее всего, связано с его электрофизиологическими свойствами, присущими всеми IV классами в соответствии с классификацией Вогана-Уильямса.

Фармакодинамические свойства. В экспериментальных животных моделях Дронарон замедляет частоту сердечных сокращений. Он расширяет длину цикла и интервалов VKKBACH AH, PQ, QT; В то же время он не обнаруживает заметного эффекта или слегка удлинения интервалов QTC, HV и QRS. Он увеличивает эффективные огнеупорные периоды (EPP) в предсердиве, атриал-желудочковом узле и слегка продолжает EPP в желудочке с минимальной обратной степенью частоты применения.

Drondearon уменьшает кровяное давление и уменьшая емкость миокарда (MAX MAX) без изменения левой желудочковой фракции и уменьшения потребления кислорода миокарда.

Dronedaron имеет вазодилирующие свойства, которые более выражены в отношении коронарных артерий (из-за активации сигнала пути оксида азота) по сравнению с периферическими артериями.

Dronedaron имеет косвенный антиадренергический эффект; Это уменьшает альфа-адренергическую реакцию от артериального давления на эпинефрин, а также ответы на бета-1 и бета-2 на изопротеренол.

Клиническая эффективность и безопасность.

Снижение риска госпитализации на мерцании предсердий (FP) . Эффективность Drodearon в снижении риска госпитализации в связи с ФП было продемонстрировано у пациентов с AF во время включения в исследование или анамнез, а также с дополнительными факторами риска, которые приняли участие в многоцелевой международной двойной слепой рандомизированной плацебо Контролируемое исследование Афины. Пациенты должны иметь по меньшей мере один фактор риска (который принадлежал возрасту, наличие артериальной гипертонии, сахарного диабета, ранее передаваемого цереброваскулярного события, диаметр левого предсердия ≥50 мм или левой желудочковой фракции в сочетании (FVL) <0,40) в сочетании с фибрилляцией / Синий атриал и синусовый ритм, оба из которых были задокументированы, по крайней мере, последние 6 месяцев. Пациенты, получающие амиодарон за предыдущие 4 недели до рандомизации в исследовании, не были включены. При включении в исследование пациенты должны иметь фибрилляцию / предсердийный трепетание или синусовый ритм, восстановленный после самопроизвольного преобразования или после любой из медицинских процедур, направленных на преобразование ритма.

Исследование приняло участие в 4628 пациентах, которые были рандомизированы и обрабатывали экспериментальными препаратами в течение периода максимальной продолжительности до 30 месяцев (средняя продолжительность наблюдения пациентов составляла 22 месяца) для получения или рушенного DAIRONE 400 мг два раза в день (2301 Пациенты) или плацебо (2327 пациентов), которые вводили стандартным лечением, которые использовали бета-блокаторы (71%), ангиотензин, преобразующие ингибиторы фермента (ACE) или блокаторы рецепторов в ангиотензин (бюстгальтер) II (69%), препараты ГЛУБЫ (14%) ГЛОКАТОРЫ КАНСКИХ КАНСЫ (14%), Статинов (39%), Оральные антикоагулянты (60%), средства длительного противообладателя (6%) и / или диуретики (54%).

В качестве основной конечной точки в этом исследовании было рассмотрено время первой госпитализации от сердечно-сосудистых причин или случая летального следствия по любой причине.

Пациенты в возрасте от 23 до 97 лет, а 42% из них были старше 75 лет. 47% пациентов были у женщин пациентов, и большинство участников исследования принадлежали белой гонке (89%).

У большинства пациентов была артериальная гипертензия (86%) и органическая болезнь сердца (60%) (в том числе ишемическая болезнь сердца в 30% - застойная сердечная недостаточность (PSN): 30%; фракция левого желудочка (FVLSH) <45%: 12 %). В 25% участников АФ на момент включения в исследование.

По результатам изучения использования Drodearone привело к снижению частоты случаев госпитализации от сердечно-сосудистых причин или летальных последствий по любой причине на 24,2% по сравнению с плацебо (P <0,0001).

Уменьшение частоты госпитализаций от сердечно-сосудистых причин или смертельных последствий по любой причине была аналогична во всех подгруппах пациентов, независимо от первоначальных характеристик пациентов или лекарств, которые они взяли (ACE или ингибиторы бюстгальтера II, бета-блокаторы, препараты микробов, статинов , блокировщики каналов кальция, диуретики) (см. Рисунок 1).

Рисунок 1. Оценка относительного риска (Drodearon 400 мг дважды в день по сравнению с плацебо) с 95% доверительных интервалов в соответствии с выбранными основными характеристиками - первая госпитализация сердечно-сосудистых причин или смертельных последствий по любым причинам.

А определяется моделью регрессии кокса.

B Значение P - взаимодействие между исходными характеристиками и показателями лечения на модели регрессии кокса.

C антагонисты кальция с эффектами снижения сердечных сокращений ограничены дилтиацемами, верапамилом и берпредулем.

Аналогичные результаты были получены по отношению к количеству случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями с уменьшением риска на 25,5% (р <0,0001).

В ходе исследования число смертельных случаев по любой причине в группе, получающих Drodedaron (116/2 301), а в группе плацебо (139/2 327) было аналогично.

Поддержание синусового ритма . В исследованиях EURIDIS и ADONIS 1237 пациентов с ранее переведенным эпизодом фибрилляции или трепетания предсердий, которые были рандомизированы в амбулаторных условиях для получения или Dronedarone 400 мг дважды в день (N = 828), или плацебо (N = 409), были приняты во внимание. В дополнение к стандартным препаратам (которые включали пероральные антикоагулянты, бета-блокировщики, туз или бюстгальтер II ингибиторы, средства длительной антитромбокарской терапии, диуретики, статины, препараты блокаторов сбора и кальциевых каналов). Пациенты перенесли по меньшей мере один документированный эпизод ЭКГ в течение последних 3 месяцев и предпринял трепетание мерцания / предсердий и имел ритм синуса в течение не менее 1 часа; Наблюдение пациентов проводилось в течение 12 месяцев. У пациентов принимая амиодарон, примерно через 4 часа после получения первой дозы препарата проводил ЭКГ для подтверждения удовлетворительной обработки лечения. Другие антиаритмические препараты были прекращены в течение определенного периода времени, равных 5 периодам полураспада этих препаратов плазмы, прежде чем получать первую дозу экспериментальной подготовки.

Участники исследования были в возрасте от 20 до 88 лет, большинство из них принадлежали к белой расе (97%) и были мужчинами (69%). Среди сопутствующих заболеваний артериальная гипертензия (56,8%) и органические заболевания сердца (41,5%), в том числе ишемической болезни сердца (21,8%), наиболее часто встречаются.

По результатам комбинированных исследований исследований EURIDIS и ADONIS, таких как эти отдельные исследования, Dronedaron последовательно удалил первый повторный эпизод фибрилляции / предсердий трепетания (первичная конечная точка). По сравнению с Placebo Dronedaron уменьшил риск первого повторного эпизода фибрилляции / предсердий трепета на 12 месяцев экспериментального периода на 25% (p = 0,00007). Среднее время с момента рандомизации до первого повторного эпизода фибрилляции / предсердий трепетание в группе Dragon Donedaron было 116 дней, что было в 2,2 раза дольше, чем в группе плацебо (53 дня).

Эффекты Диониса и безопасность Drodearon (400 мг дважды в день) по сравнению с амиодароном (600 мг в сутки в течение 28 дней, что еще 200 мг в день сравнивалась. В общей сложности 504 пациента с документированным AF, которые были рандомизированы в двух группах: 249 пациентов получали Dronedarone и 255 пациентов получали амиодарон. Частота регистрации основных событий конечных точек для оценки эффективности препаратов, для которых первый рецидив АФ или преждевременной разницы в экспериментальном препарате был принят из-за непереносимости или недостаточной эффективности, в течение 12 месяцев составил 75% в драконе. -Дароневая группа и 59% в группе амиодарона (риски (отношение Vr (VR) = 1,59, p-значение p по логарифмическому критерию ранга <0,0001). Риск рецидива FP составил 63,5% по сравнению с 42% соответственно. Рециссы FP (включая отсутствие конверсии ритма) чаще встречаются в группе Dragon Dragon, в то время как частота преждевременной отмены экспериментального препарата из-за ее непереносимости была выше в группе амиодарона. Частота регистрации событий основной конечной точки для оценки безопасности лекарств, для которых случаи развития определенных событий от щитовидной железы, печени, легких, нервной системы, кожи, органы зрения или желудочно-кишечного тракта, а также преждевременной разницы В экспериментальном препарате были приняты. Что такое побочное явление в группе Drodearon снизилась на 20% по сравнению с группой амиодарона (P = 0,129). Это уменьшение риска было связано с статистически значимым уменьшением частоты событий от щитовидной железы и нервной системы и склонности к снижению частоты событий от кожи и органов зрения, а также более низкой частотой преждевременной отмены по сравнению с группой амиодарона.

В группе пациентов принимая Дронарон, существовала более высокая частота побочных эффектов от желудочно-кишечного тракта, главным образом из-за диареи (12,9% по сравнению с 5,1%).

Пациенты с симптомами сердечной недостаточности в состоянии отдыха или минимальной нагрузкой в ​​течение предыдущего месяца, или которые были госпитализированы в связи с сердечной недостаточностью в течение предыдущего месяца . Исследование Андромеда приняло участие 627 пациентов с дисфункцией левой желудочковой дисфункции, которые были госпитализированы в первый раз с диагнозом сердечной недостаточностью или ухудшаются ход существующей сердечной недостаточности и имели по меньшей мере один эпизод одышки дыхания с минимальной физической активностью или в покое (III или IV функциональный класс для NYHA) или пароксизмальной ночной одышки за месяц до госпитализации.

Это исследование было остановлено ранним в связи с различиями в количестве случаев смертельных последствий пациентов на фоне Dronade (25 в группе Dronade DronaDe (25 в группе донаронов дракона по сравнению с 12 пациентами в группе плацебо, p = 0,027) (см. Разделы » Противопоказания »и« Особенности применения ».).

Пациенты с постоянной предсердной фибрилляцией.

Исследование Pallas было рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, которое изучило клиническую пользу от Dronedaron 400 мг, что используется два раза в день, в дополнение к стандартной терапии, пациентам с постоянным FP и дополнительными факторами риска (пациенты с застойной сердечной недостаточностью ~ 9 %, ишемическая болезнь сердца ~ 41%, ранее передаваемых на инсульт или Tia ~ 27%; Fv Ls ≤ 40% ~ 20,7% и пациенты ≥ 75 лет с артериальной гипертонией и диабетом ~ 18%). Исследование было преждевременно прекращено после рандомизации 3149 пациентов (Placebo = 1577; dronedaron = 1572) в связи с значительным увеличением случаев сердечной недостаточности (плацебо = 33; dronedaron = 80; bp = 2,49 (1,66-3 , 74)]; ход [плацебо = 8; drodearon = 17; bp = 2,14 (0,92-4-496)] и летальное следствие посредством сердечно-сосудистой патологии [плацебо = 6; dronedaron = 15; vr = 2,53 (0,98-65,3)] (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Поглощение. Дронарон хорошо поглощен после перорального введения вместе с едой (не менее 70%). Однако в связи с прессущим метаболизмом «первого прохода», абсолютная биодоступность Drodedarone (который принимается во время еды) составляет 15%. Одновременные блюда увеличивают биодоступность Drodearone в среднем в 2-4 раза. После перорального администрации вместе с приемом пищи пиковых концентраций диронады плазмы и его основным активным циркулирующим метаболитом (N-дебютилмаболит) достигаются в течение 3-6 часов. После многократного использования препарата при дозе 400 мг два раза в день состояние равновесия достигается в течение 4-8 дней лечения, а соотношение среднего накопления Drodedarone находится в диапазоне от 2,6 до 4,5. Среднее среднее значение C _Max для экстерьера в состоянии равновесия составляет 84-147 нг / мл, воздействие основного N-дебютильной метаболита аналогична выставке первичного соединения. Фармакокинетика дронады и ее метаболит N-дебютила изменяется умеренно в зависимости от размера дозы: двукратное увеличение дозы приводит к приблизительно 2,5-3 одному увеличению значения C _Max и AUC.

Распределение. Связывание дронады и его N-дебютильной метаболиты с плазменными белками in vitro составляет 99,7% и 98,5% соответственно и неточности. Оба соединения связываются в основном с альбумином. После внутривенного введения препарата объем распределения в равновесии (VSS) находится в диапазоне от 1200 до 1400 литров.

Биотрансформация . Dronedaron широко метаболизируется, предпочтительно с участием фермента CYP 3A4 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»). Основным методом обмена веществ является его N-истощение с образованием базового циркулирующего активного метаболита, а затем окисление, окислительное рассмотрение с образованием неактивного метаболита - пропионовой кислоты, а затем окисление и прямое окисление. Метаболизм активного метаболита Drodearon частично участвовал в моноаминовой оксидасе (см. Раздел «Взаимодействие» с другими лекарствами и другими формами взаимодействий »). N-DUBUTYL METABOLITE демонстрирует фармакодинамическую активность, но в 3-10 раз менее мощно, чем Дронарон. Этот метаболит участвует в фармакологическом действии Дронарона у людей.

Разведение. После устного введения меченого радиоактивного изотопа препарата около 6% в административных дозах было освобождено от мочи, предпочтительно в форме метаболитов (в моче не было неизменным первичным соединением), а 84% - с фекалиями , желательно в форме метаболитов. После внутривенного применения скорость удаления плазменного дренажа от 130 до 150 л / ч. Терминальный период полураспада домона Drone Dairone составляет около 25-30 часов, а его метаболит N-дебютил составляет около 20-25 часов. После лечения пациентов с доктором в дозе 400 мг два раза в день полное устранение Drodearone и его плазменный метаболит в течение 2 недель после последнего приема.

Специальные категории пациентов . Фармакокинетика Drodearon у пациентов с FP аналогична тем, кто у здоровых людей. Фармакокинетика Drodearone влияет факторы как гендерный, возраст и вес тела. Но каждый из этих факторов имеет ограниченный эффект на Drodedaron.

Пол . Выставка радара DRO и ее N-дебютильной метаболиты у женщин было в среднем в 1,3-1,9 раза выше по сравнению с такими мужчинами.

Пациенты пожилых людей . Среди всех участников клинических исследований по изучению Drodedaron 73% составили 65 лет, а 34% в возрасте 75 лет. У пациентов в возрасте 65 лет воздействие Дронарона было на 23% выше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушением функции печени . У пациентов с умеренной печеночной дисфункцией воздействие несвязанной дрония растет в 2 раза. Воздействие активного метаболита препарата уменьшается на 47% (см. «Способ применения и доза»).

Влияние тяжелой печеночной дисфункции на фармакокинетику Drodedarone не было оценено (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушенной функцией почек . Вплив ниркової дисфункції на фармакокінетику дронедарону не оцінювався у спеціально спланованих для цього дослідженнях. Зміни фармакокінетики дронедарону на тлі ниркової дисфункції не очікуються, оскільки незмінена сполука взагалі не виводиться з сечею і лише приблизно 6 % дози введеного препарату виводяться з сечею у вигляді метаболітів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Доклінічні дані з безпеки . Дронедарон не виявляв жодного генотоксичного ефекту згідно із результатами одного дослідження in vivo (мікроядерного тесту у мишей) та чотирьох досліджень in vitro .

За результатами цих досліджень спостерігалося зростання частоти розвитку пухлин молочної залози у самок мишей, гістіоцитарної саркоми у мишей та гемангіоми у мезентеріальних лімфовузлах у щурів, всі – лише на тлі застосування найвищої з досліджуваних доз препарату (що відповідала дозі, яка забезпечує експозицію препарату у 5-10 разів більшу за ту, яка зумовлюється застосуванням терапевтичної дози препарату у людини). Гемангіоми не є передраковими станами та не трансформуються у злоякісну гемангіосаркому ні у тварин, ні у людини. Жоден з цих результатів не був розцінений як значущий для людини.

У дослідженнях з вивчення хронічної токсичності препарату спостерігався невеликий та зворотний фосфоліпідоз (акумуляція пінистих макрофагів) у мезентеріальних лімфатичних вузлах, переважно у щурів. Цей ефект розглядався як специфічний для цього виду дослідних тварин та незначущий для людини.

При застосуванні дронедарону у високих дозах у щурів препарат значним чином впливав на ембріофетальний розвиток, зумовлюючи такі ефекти як збільшення постімплантаційних втрат ембріонів, зниження маси тіла плода та маси плаценти, а також зовнішні, вісцеральні та скелетні вади розвитку у плодів.

Клінічні характеристики.

Показання. Мультак ^® показаний для підтримання синусового ритму після успішної кардіоверсії у дорослих клінічно стабільних пацієнтів з пароксизмальною або персистуючою фібриляцією передсердь (ФП). У зв'язку з його профілем безпечності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування») Мультак ^® слід призначати тільки після розгляду альтернативних підходів до лікування. Мультак ^® не слід призначати пацієнтам з лівошлуночковою систолічною дисфункцією або пацієнтам, які страждають на серцеву недостатність чи мають епізоди серцевої недостатності в анамнезі.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Атріовентрикулярна блокада ІІ або ІІІ ступенів, повна блокада лівої ніжки пучка Гіса, дистальна блокада, дисфункція синусового вузла, порушення провідності у передсердях або синдром слабкості синусового вузла (за винятком випадків застосування одночасно з функціонуючим водієм ритму).

Брадикардія <50 ударів на хвилину.

Постійна фібриляція передсердь (ФП) з тривалістю ФП ≥ 6 місяців (або з невідомою тривалістю), якщо лікар прийняв рішення припинити спроби відновлення синусового ритму.

Пацієнти з нестабільною гемодинамікою.

Серцева недостатність або лівошлуночкова систолічна дисфункція в анамнезі або існує на даний момент.

Пацієнти з токсичними ураженнями печінки або легень, пов'язаними з попереднім застосуванням аміодарону.

Одночасне застосування з інгібіторами цитохрому 450 (CYP) 3A4, такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, посаконазол, телітроміцин, кларитроміцин, нефазодон і ритонавір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікарські засоби, що спричиняюють тахікардію torsades de pointes, наприклад фенотіазини, цизаприд, бепридил, трициклічні антидепресанти, терфенадин і певні оральні макроліди (наприклад еритроміцин), антиаритмічні засоби класу I та III (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інтервал QTc, визначений за допомогою формули Базетта: ≥ 500 мс.

Тяжка печінкова недостатність.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Одночасне застосування з дабігатраном.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дронедарон метаболізується переважно CYP 3A4 (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому інгібітори та індуктори CYP 3A4 можуть взаємодіяти з дронедароном.

Дронедарон є помірним інгібітором CYP 3A4, слабким інгібітором CYP 2D6 і потужним інгібітором P-глікопротеїнів (P-gР). У зв'язку з цим дронедарон може взаємодіяти з лікарськими засобами, які є субстратами P-глікопротеїнів, CYP 3A4 або CYP 2D6. Також було продемонстровано, що дронедарон та/або його метаболіти інгібують транспортні білки родин транспортера органічних аніонів (OAT), транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP) і транспортера органічних катіонів (OCT). Дронедарон не проявляє будь-якого значущого потенціалу з інгібування CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 і CYP 2B6.

Можливі фармакодинамічні взаємодії препарату з бета-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів і препаратами наперстянки.

Лікарські засоби, які індукують розвиток torsades de pointes. Лікарські засоби, які сприяють розвитку torsades de pointes, такі як фенотіазини, цизаприд, бепридил, трициклічні антидепресанти, деякі пероральні макроліди (такі як еритроміцин), терфенадин та антиаритмічні засоби I і III класів, протипоказані через можливий ризик проаритмогенної дії (див. розділ «Протипоказання»). Слід дотримуватися обережності також при одночасному застосуванні препарату з бета-блокаторами або дигоксином.

Вплив інших лікарських засобів на Мультак ^® .

Потужні інгібітори ферменту CYP 3A4 . Багаторазовий прийом кетоконазолу у дозі 200 мг на добу призводив до підвищення експозиції дронедарону у 17 разів. У зв'язку з цим одночасне застосування кетоконазолу, а також інших потужних інгібіторів ферменту CYP 3A4, таких як ітраконазол, вориконазол, позаконазол, ритонавір, телітроміцин, кларитроміцин або нефазодон, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Помірні/слабкі інгібітори ферменту CYP 3A4 .

Еритроміцин . Еритроміцин, пероральний макролід, може індукувати розвиток torsades de pointes і через це протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»). Застосування повторних доз еритроміцину (500 мг тричі на добу протягом 10 діб) призводив до збільшення рівноважної експозиції дронедарону в 3,8 раза.

Блокатори кальцієвих каналів . Блокатори кальцієвих каналів, дилтіазем і верапаміл, є субстратами та/або помірними інгібіторами ферменту CYP 3A4. Крім того, у зв'язку з їхніми властивостями зменшувати частоту серцевих скорочень верапаміл і дилтіазем можуть взаємодіяти з дронедароном з точки зору фармакодинаміки.

Застосування повторних доз дилтіазему (240 мг двічі на добу), верапамілу (240 мг 1 раз на добу) і ніфедипіну (20 мг двічі на добу) призводив до збільшення експозиції дронедарону відповідно в 1,7, 1,4 і 1,2 раза. Дронедарон (400 мг двічі на добу) також призводив до збільшення експозиції блокаторів кальцієвих каналів (верапамілу в 1,4 раза і нізолдипіну в 1,5 раза). У ході клінічних випробувань 13 % пацієнтів приймали блокатори кальцієвих каналів одночасно з дронедароном. При цьому не спостерігалося будь-якого зростання ризику артеріальної гіпотензії, брадикардії і серцевої недостатності.

Загалом через фармакокінетичну взаємодію і можливу фармакодинамічну взаємодію блокатори кальцієвих каналів, що пригнічують функції синусового і атріовентрикулярного вузлів, такі як верапаміл і дилтіазем, слід з обережністю застосовувати разом із дронедароном. Ці лікарські засоби необхідно розпочинати застосовувати в низьких дозах, які можна збільшувати шляхом титрування тільки після оцінки ЕКГ. Пацієнтам, які на початок застосування дронедарону вже приймають блокатори кальцієвих каналів, слід виконувати ЕКГ і при потребі необхідно коригувати дозу блокатора кальцієвих каналів (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші помірні/слабкі інгібітори ферменту CYP 3A4 . Інші помірні інгібітори ферменту CYP 3A4 також можуть збільшувати експозицію дронедарону.

Індуктори ферменту CYP 3A4 . Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) зменшував експозицію дронедарону на 80 %, не впливаючи суттєво на експозицію його активного метаболіту. У зв'язку з цим одночасне застосування рифампіцину та інших потужних індукторів ферменту CYP 3A4, таких як фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн або звіробій звичайний, не рекомендується, оскільки вони зменшують експозицію дронедарону.

Інгібітори моноаміноксидази (МАО) . У дослідженні in vitro інгібітори МАО впливали на метаболізм активного метаболіту дронедарону. Клінічна значущість цих даних невідома (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Вплив препарату Мультак ^® на інші лікарські засоби.

Взаємодія з лікарськими засобами, які метаболізуються ферментом CYP 3A4.

Статини . Дронедарон може збільшувати експозицію статинів, які є субстратами ферменту CYP 3A4 і/або субстратами P-gР. Дронедарон (400 мг двічі на добу) зумовлював збільшення експозицію симвастатину та симвастатинової кислоти відповідно в 4 і в 2 рази. Передбачається, що дронедарон також може збільшувати експозицію ловастатину такою ж мірою, як і експозицію симвастатинової кислоти. Спостерігалася слабка взаємодія дронедарону з аторвастатином (яка призводила до збільшення експозиції аторвастатину в середньому у 1,7 раза). Спостерігалася слабка взаємодія дронедарону зі статинами, які транспортуються OATP, такими як розувастатин (яка призводила до збільшення експозиції розувастатину в середньому у 1,4 раза).

У клінічних дослідженнях не було отримано доказових даних стосовно небезпеки одночасного застосування дронедарону і статинів, які метаболізуються ферментом CYP 3A4. Проте були зареєстровані випадки, про які надходили спонтанні повідомлення, рабдоміолізу при застосуванні дронедарону в комбінації зі статинами (зокрема симвастатином), тому слід з обережністю призначати статини одночасно з препаратом.

Оскільки високі дози статинів підвищують ризик міопатії, одночасне застосування статинів потрібно здійснювати з обережністю. Рекомендуються нижчі початкові і підтримуючі дози статинів згідно з зазначеними в інструкціях для їх застосування, пацієнтам необхідно здійснювати моніторинг клінічних ознак м'язової токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).

Блокатори кальцієвих каналів . Взаємодія дронедарону з блокаторами кальцієвих каналів описана вище (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуносупресанти . Застосування дронедарону може призводити до збільшення концентрацій імуносупресантів у плазмі крові (такролімусу, сіролімусу, еверолімусу і циклоспорину). У випадку одночасного застосування з дронедароном рекомендується здійснювати моніторинг їхніх концентрацій у плазмі крові і відповідним чином коригувати дозування.

Пероральні контрацептиви . У здорових добровольців, які приймали дронедарон (800 мг двічі на добу) одночасно з пероральними контрацептивами, зменшення рівнів етинілестрадіолу і левоноргестрелу не спостерігалося.

Взаємодія з лікарськими засобами, які метаболізуються ферментом CYP 2D6: бета-блокатори, антидепресанти.

Бета-блокатори . Дронедарон може підвищувати експозицію бета-блокаторів, які метаболізуються ферментом CYP 2D6. Крім того, бета-блокатори можуть взаємодіяти з дронедароном з точки зору фармакодинаміки. Дронедарон у дозі 800 мг на добу підвищував експозицію метопрололу в 1,6 раза, а експозицію пропранололу − в 1,3 раза (тобто набагато менше від 6-кратної різниці, яка спостерігається у повільних і швидких метаболізаторів ферменту CYP 2D6). У клінічних дослідженнях при застосуванні дронедарону разом із бета-блокаторами частіше спостерігалася брадикардія.

Загалом через фармакокінетичну взаємодію і можливу фармакодинамічну взаємодію бета-блокатори потрібно з обережністю застосовувати разом із дронедароном. Застосування цих лікарських засобів слід розпочинати з низьких доз, які потрібно збільшувати шляхом титрування тільки після оцінки ЕКГ. Пацієнтам, які на початок застосування дронедарону вже приймають бета-блокатори, необхідно виконати ЕКГ і за потреби відкоригувати дозу бета-блокатора (див. розділ «Особливості застосування»).

Антидепресанти . Оскільки у людини дронедарон виступає слабким інгібітором ферменту CYP 2D6, передбачається, що його взаємодія з антидепресантними лікарськими засобами, які метаболізуються ферментом CYP 2D6, обмежена.

Взаємодія з субстратами P-gР.

Дигоксин . Дронедарон (400 мг двічі на добу) підвищував експозицію дигоксину в 2,5 раза через інгібування транспортера P-gР. Крім цього препарати наперстянки можуть взаємодіяти з дронедароном з точки зору фармакодинаміки. Можлива синергічна дія на частоту серцевих скорочень і атріовентрикулярну провідність. У клінічних дослідженнях на тлі застосування дронедарону разом з препаратами наперстянки спостерігалося зростання рівнів препаратів наперстянки в крові та/або збільшення частоти шлунково-кишкових розладів, що свідчили про токсичні ефекти наперстянки.

Дозу дигоксину потрібно зменшувати приблизно на 50 %, слід здійснювати ретельний моніторинг рівнів дигоксину в сироватці крові, а також рекомендується здійснювати клінічний і ЕКГ моніторинг.

Дабігатран . Коли дабігатрану етексилат в дозі 150 мг 1 раз на добу застосовували одночасно з дронедароном у дозі 400 мг двічі на добу, рівні AUC0-24 і C _max дабігатрану зростали відповідно на 100 % і 70 %. Клінічних даних щодо одночасного застосування цих засобів пацієнтам з ФП немає. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Інші субстрати P - gP .

Дронедарон інгібує субстрати P-gP та може виникнути взаємодія з доксорубіцином, фексофенадином та талінололом.

Взаємодія з варфарином і лозартаном (субстратами ферменту CYP 2C9).

Варфарин та інші антагоністи вітаміну К . Дронедарон (600 мг двічі на добу) підвищував рівень S-варфарину в 1,2 раза, не впливаючи на рівень R-варфарину, і міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) підвищувалося всього в 1,07 раза.

Однак повідомлялося про випадки клінічно значущого зростання МНВ (≥ 5 разів), що спостерігалося, як правило, протягом 1 тижня від початку застосування дронедарону у пацієнтів, які приймали пероральні антикоагулянти. У зв'язку з цим значення МНВ потрібно ретельно контролювати після початку застосування дронедарону пацієнтам, які приймають антагоністи вітаміну К, згідно з їхнім маркуванням.

Лозартан та інші БРА II (блокатори рецепторів ангіотензину II) . Взаємодії між дронедароном і лозартаном не спостерігалося, а також не передбачається взаємодії між дронедароном та іншими БРА II.

Взаємодія з теофіліном (субстратом ферменту CYP 1A2) . Дронедарон у дозі 400 мг двічі на добу не збільшує рівноважної експозиції теофіліну.

Взаємодія з метформіном (субстратом ферментів ОСТ1 і ОСТ2) . Взаємодії між дронедароном і метформіном, субстратом ферментів ОСТ1 і ОСТ2, не спостерігалося.

Взаємодія з омепразолом (субстратом ферменту CYP 2С19) . Дронедарон не впливає на фармакокінетику омепразолу, субстрату ферменту CYP 2С19.

Взаємодія з клопідогрелем . Дронедарон не впливає на фармакокінетику клопідогрелю та його активного метаболіту.

Інша інформація.

Пантопразол (40 мг 1 раз на добу), лікарський засіб, який підвищує кислотність шлунка, не впливаючи на цитохром P450, не чинив будь-якого значущого впливу на фармакокінетику дронедарону.

Грейпфрутовий сік (інгібітор ферменту CYP 3A4) . Багаторазовий прийом грейпфрутового соку по 300 мл тричі на добу призводив до збільшення експозиції дронедарону у 3 рази. У зв'язку з цим пацієнтів слід застерегти від вживання напоїв з грейпфрутовим соком під час прийому дронедарону (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

При застосуванні дронедарону рекомендується здійснювати ретельний контроль шляхом регулярної оцінки функції серця, печінки і легень (див. нижче). У випадку рецидиву ФП слід розглянути доцільність відміни дронедарону. Лікування дронедароном слід припинити у випадку, якщо у пацієнта розвивається будь-який зі станів, які можуть призвести до протипоказання (див. розділ «Протипоказання»). Слід здійснювати контроль при одночасному застосуванні з такими засобами як дигоксин і антикоагулянти.

Пацієнти, у яких під час лікування розвивається постійна ФП. Клінічне дослідження з участю пацієнтів з постійною ФП (при тривалості ФП щонайменше 6 місяців) і факторами ризику виникнення серцево-судинних захворювань було достроково припинене через надмірну кількість випадків летального наслідку з серцево-судинних причин, інсульту і серцевої недостатності у пацієнтів, які отримували Мультак ^® (див. розділ «Фармакодинаміка»). Рекомендується регулярно, принаймні 1 раз на 6 місяців, виконувати ЕКГ. Якщо у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Мультак ^® , розвивається постійна ФП, то Мультак ^® необхідно відмінити.

Пацієнти з серцевою недостатністю або лівошлуночковою систолічною дисфункцією в анамнезі або на даний час. Мультак ^® протипоказаний пацієнтам з нестабільною гемодинамікою, з серцевою недостатністю або лівошлуночковою систолічною дисфункцією в анамнезі або на даний час (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів необхідно ретельно оцінювати наявність симптомів застійної серцевої недостатності. Надходили спонтанні повідомлення про випадки першого виникнення або погіршення існуючої серцевої недостатності при лікуванні препаратом Мультак ^® . Пацієнтам слід рекомендувати звертатися до лікаря у випадку розвитку або наявності у них ознак або симптомів серцевої недостатності, таких як збільшення маси тіла, застійні набряки або посилення задишки. У випадку розвитку серцевої недостатності лікування препаратом Мультак ^® слід припинити.

Пацієнти повинні перебувати під спостереженням щодо розвитку лівошлуночкової систолічної дисфункції на тлі лікування. У випадку розвитку лівошлуночкової систолічної дисфункції лікування препаратом Мультак ^® слід припинити.

Пацієнти з ішемічною хворобою серця. Слід з обережністю застосовувати препарат у пацієнтів з ішемічною хворобою серця.

Пацієнти літнього віку. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам літнього віку віком від 75 років з чисельними супутніми захворюваннями (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинамічні властивості»).

Ураження печінки. Протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки гепатоцелюлярного ураження печінки, включаючи небезпечну для життя гостру печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували Мультак ^® . Перед початком лікування дронедароном оцінку показників функції печінки потрібно виконувати через 1 тиждень та через 1 місяць після початку лікування, а потім повторювати щомісяця впродовж шести місяців, на 9-й і на 12-й місяці і періодично після цього. Якщо рівні аланінамінотрансферази (АЛТ) в три або більше разів перевищують верхню межу норми (ВМН), то рівні АЛТ потрібно повторно визначити протягом 48-72 годин. Якщо за результатами повторного визначення підтверджується, що рівні АЛТ в три або більше разів перевищують ВМН, то лікування дронедароном слід припинити. Цим пацієнтам слід продовжувати належні методи обстеження і проводити ретельний нагляд до нормалізації рівнів АЛТ.

Пацієнти повинні негайно повідомляти своєму лікарю про будь-які симптоми можливого ураження печінки (стійкий, вперше виявлений біль у животі; втрата апетиту, нудота, блювання, підвищення температури тіла, нездужання, підвищена втомлюваність, жовтяниця, темне забарвлення сечі або свербіж).

Підвищення рівня креатиніну у плазмі крові . На тлі прийому 400 мг дронедарону двічі на добу у здорових добровольців та у хворих спостерігалося підвищення рівня креатиніну у плазмі крові (середнє підвищення – на 10 мкмоль/л). У більшості пацієнтів це підвищення виникає невдовзі після початку лікування і рівень креатиніну досягає плато через 7 днів. Рекомендується визначати рівень креатиніну у плазмі крові перед призначенням дронедарону і через 7 днів після початку його прийому. Якщо спостерігається збільшення креатинінемії, то рівень креатиніну в сироватці крові необхідно оцінити повторно через 7 днів. Якщо зростання сироваткових рівнів креатиніну не спостерігається, цей збільшений показник має надалі використовуватися як новий початковий рівень креатиніну даного пацієнта. Якщо рівень креатиніну в сироватці крові продовжує зростати, то слід розглянути доцільність проведення більш детального обстеження і відміни препарату.

Збільшення рівня креатиніну не повинно обов'язково призводити до припинення лікування інгібіторами АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА II).

Протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про більш виражене підвищення рівня креатиніну після початку застосування дронедарону. У деяких випадках також повідомлялося про підвищення рівня сечовини в крові, можливо, через гіпоперфузію, вторинну по відношенню до розвитку ЗСН (преренальна азотемія). У таких випадках лікування дронедароном необхідно припинити (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Рекомендується періодично контролювати функцію нирок і розглянути необхідність проведення подальших досліджень у разі необхідності.

Ниркова недостатність. Мультак ^® протипоказаний до застосування пацієнтам з CrCl <30 мл/хв (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення електролітного балансу. Оскільки антиаритмічні лікарські засоби можуть бути неефективними або можуть виявляти аритмогенну дію у пацієнтів з гіпокаліємією, перед початком застосування і під час лікування дронедароном потрібно усунути будь-який дефіцит калію або магнію.

Подовження інтервалу QT. Фармакологічна дія дронедарону може спричиняти помірне подовження інтервалу QТc за формулою Базетта (приблизно на 10 мс), що пов'язується зі збільшенням часу реполяризації. Ці зміни пов'язуються з терапевтичним ефектом дронедарону і не відображають його токсичності. Під час лікування рекомендується здійснювати нагляд за пацієнтом, у тому числі з виконанням ЕКГ (електрокардіографії). Якщо інтервал QTc за Базеттом ≥500 мс, то прийом дронедарону слід припинити (див. розділ «Протипоказання»).

З огляду на клінічний досвід, дронедарон має невелику проаритмогенну дію, і в рамках дослідження ATHENA на тлі прийому цього препарату спостерігалося зменшення кількості летальних наслідків через аритмію (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Однак проаритмогенні ефекти можуть виникати у деяких ситуаціях, наприклад при одночасному застосуванні препарату з лікарськими засобами, які сприяють виникненню аритмії та/або порушенню електролітного балансу (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння. Протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, включаючи пневмоніт і легеневий фіброз. Виникнення задишки і непродуктивного кашлю може бути пов'язане із токсичною дією препарату на легені, і таким пацієнтам показана ретельна оцінка клінічного стану. При підтвердженні токсичної дії препарату на легені його слід відмінити.

Взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дигоксин . Призначення дронедарону пацієнтам, які приймають дигоксин, призводить до підвищення концентрації дигоксину в плазмі крові і тому посилює симптоми та ознаки, пов'язані з токсичною дією дигоксину. Рекомендується здійснювати клінічний, ЕКГ і біологічний моніторинг, а також зменшити вдвічі дозу дигоксину. Також можлива синергічна дія цих препаратів на частоту серцевих скорочень та атріовентрикулярну провідність.

Одночасне застосування бета-блокаторів або блокаторів кальцієвих каналів , які пригнічують функції синусового і атріовентрикулярного вузлів, потрібно здійснювати з обережністю. Застосування цих лікарських засобів слід починати з низьких доз, які можна збільшувати шляхом титрування тільки після оцінки ЕКГ. Пацієнтам, які на початок застосування дронедарону вже приймають блокатори кальцієвих каналів або бета-блокатори, необхідно виконати ЕКГ і за потреби відкоригувати дозу.

Антикоагулянти . Згідно з клінічними рекомендаціями щодо лікування ФП у пацієнтів потрібно здійснювати належну антикоагулянтну терапію. Після початку застосування дронедарону пацієнтам, які приймають антагоністи вітаміну К, потрібно здійснювати ретельний моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), як зазначено у маркуванні цих препаратів.

Не рекомендується застосовувати такі потужні індуктори CYP3А4 як рифампіцин, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн або звіробій.

Інгібітори моноаміноксидази можуть зменшувати кліренс активного метаболіту дронедарону, і тому їх слід застосовувати з обережністю.

З обережністю потрібно застосовувати статини . Рекомендуються низькі початкові та підтримуючі дози статинів, і пацієнтам необхідно здійснювати моніторинг клінічних ознак м'язової токсичності.

Пацієнтів потрібно застерегти від вживання напоїв з грейпфрутовим соком під час прийому дронедарону.

Пацієнти з непереносимістю галактози. У зв'язку з наявністю в цьому лікарському засобі лактози препарат слід приймати пацієнтам з такими рідкісними спадковими порушеннями як непереносимість галактози, дефіцит лактази саамів або синдром мальабсорбції глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дотепер належних доказових даних щодо застосування дронедарону у вагітних жінок немає. За результатами експериментальних досліджень на тваринах було показано токсичність препарату по відношенню до репродуктивних функцій (тератогенність у тварин). Тому дронедарон протипоказаний вагітним жінкам.

Жінкам репродуктивного віку під час лікування дронедароном слід використовувати ефективні методи контрацепції.

Період годування груддю. Невідомо, чи екскретується дронедарон і його метаболіти у грудне молоко людини. Доступні фармакодинамічні/токсикологічні дані досліджень на тваринах показали наявність дронедарону і його метаболітів у грудному молоці. Ризик для новонароджених/немовлят не можна виключити. Рішення про те, припиняти годування груддю чи припиняти/утримуватися від лікування препаратом Мультак ^® , потрібно приймати з урахуванням переваг годування груддю для дитини і лікування для жінки.

Фертильність. Дронедарон не впливав на фертильність у дослідженнях на тваринах.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Не було проведено жодних досліджень щодо вивчення впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози. Лікування слід починати і проводити тільки під наглядом лікаря (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування препаратом Мультак ^® можна розпочинати в амбулаторних умовах.

Перед початком застосування препарату Мультак ^® слід припинити лікування антиаритмічними засобами класу I або III (флекаїнід, пропафенон, хінідин, дизопірамід, дофетилід, соталол, аміодарон).

Дані про оптимальний час переходу з аміодарону на Мультак ^® наразі обмежені. Слід мати на увазі, що дія аміодарону після припинення його застосовування може продовжуватися тривалий час у зв'язку з його тривалим періодом напіввиведення. Якщо передбачається перехід на Мультак ^® , то його потрібно здійснювати під наглядом лікаря (див. розділ «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»).

Дорослим рекомендована доза становить по 400 мг 2 рази на добу. Застосовувати по 1 таблетці вранці та ввечері під час вживання їжі.

Не слід запивати таблетки Мультак ^® грейпфрутовим соком (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У випадку пропуску дози пацієнти повинні приймати наступну дозу згідно з визначеною схемою і не повинні подвоювати дозу.

Особи літнього віку . Ефективність та безпека застосування лікарського засобу для осіб літнього віку, які не страждали від інших серцево-судинних захворювань та молодших пацієнтів були однаковими.

Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам віком від 75 років при наявності супутніх захворювань (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»). Хоча в рамках дослідження фармакокінетики з участю здорових добровольців експозиція препарату у плазмі крові у жінок літнього віку була підвищеною, коригування дозування не вважається потрібним (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність . Мультак ^® протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю через відсутність відповідних даних. Пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність. Мультак ^® протипоказаний пацієнтам з тяжкою формою ниркової недостатності (кліренс креатиніну (CrCl) <30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнтам з іншими формами ниркової недостатності корекція дози не потрібна (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Діти. Досвіду застосування дітям і підліткам немає, тому препарат Мультак® не рекомендується застосовувати цій групі пацієнтів.

Передозування.

Невідомо, чи може дронедарон та/або його метаболіти виводитися шляхом діалізу (гемодіаліз, перитонеальний діаліз або гемофільтрація).

Специфічний антидот відсутній. У разі передозування лікування має бути підтримуючим та спрямованим на полегшення симптомів.

Побічні реакції.

Профіль безпеки дронедарону у дозі 400 мг двічі на добу для пацієнтів з фібриляцією передсердь (ФП) або тріпотінням передсердь (ТП) був встановлений у 5 плацебо-контрольованих дослідженнях. У них були рандомізовані та отримали лікування загалом 6285 пацієнтів, 3282 з яких лікувалися дронедароном по 400 мг двічі на добу, а 2875 − отримували плацебо. Середня тривалість лікування в цих дослідженнях становила 13 місяців. У дослідженні ATHENA максимальна тривалість періоду подальшого спостереження становила 30 місяців.

Оцінка впливу таких характеристик пацієнтів, як стать або вік, на частоту побічних явищ, що виникали на тліі лікування, показала вплив статі (збільшення ризику у жінок) на частоту будь-яких побічних явищ та на частоту серйозних побічних явищ.

Під час клінічних досліджень передчасного припинення лікування через появу побічних реакцій потребували 11,8 % пацієнтів, які отримували дронедарон, та 7,7 % пацієнтів групи плацебо. Найчастішою причиною припинення терапії препаратом Мультак ^® були шлунково-кишкові розлади (3,2 % пацієнтів проти 1,8 % у групі плацебо). У всіх 5 дослідженнях під час отримання дронедарону по 400 мг двічі на добу найчастіше спостерігалися такі побічні ефекти як діарея, нудота і блювання, втомлюваність та астенія.

У таблиці представлені побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з ФП або ТП під час прийому дронедарону в дозі 400 мг 2 рази на добу, класифіковані за класом системи органів та за зниженням частоти їх виникнення.

Частота виникнення визначена як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000). У межах кожної групи за частотою виникнення побічні ефекти представлені в порядку зниження ступеня їхньої тяжкості.

*Підвищений рівень креатиніну в крові ≥ 10 % через п5 днів після початку лікування.

^# Подовження інтервалу QTc, розрахованого за формулою Базетта (> 450 мс у чоловіків і > 470 мс у жінок).

Опис окремих побічних реакцій. У 5 плацебо-контрольованих дослідженнях у групі пацієнтів, які приймали дронедарон, застійна серцева недостатність виникала з частотою, подібною до такої у групі плацебо (відповідно 11,2 % та 10,9 %). Цей показник потрібно розглядати в контексті загалом властивого пацієнтам з ФП збільшення частоти випадків застійної серцевої недостатності. Про випадки застійної серцевої недостатності також повідомлялося за даними постмаркетингового нагляду (частота невідома) (див. розділ «Особливості застосування»).

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про декілька випадків виникнення трепотіння передсердь з атріовентрикулярною провідністю 1:1.

У ході 5 плацебо-контрольованих досліджень у 0,6 % пацієнтів групи прийому дронедарону спостерігалися побічні явища з боку легень порівняно з 0,8 % пацієнтів групи плацебо. Про випадки інтерстиціального захворювання легень, включаючи пневмоніт і легеневий фіброз, повідомлялося за даними постмаркетингового нагляду (частота невідома). Частина цих пацієнтів раніше приймала аміодарон (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі нижче 30 ºС.

Упаковка. № 20 (10х2), № 50 (10х5), № 60 (10х6), № 100 (10х10): по 10 таблеток у блістері; по 2, або 5, або 6, або 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Санофі Вінтроп Індастріа, Франція.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

1, ру де ля Вірж АМБАРЕ ЕТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франція.

Заявник.

ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна.