НЕКСАВАР табл. п/плен. оболочкой 200 мг №112

Для медицинского использования препарата

Nexavar ^®

(Nexavar) ^®

Место хранения:

Активный ингредиент: сорафениб;

1 таблетка содержит сорафениба тозилат 274 мг (что соответствует 200 мг сорафениба);

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые красные таблетки с одной стороны таблеток помечена как «Bayer Крест», с другой стороны - число 200.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы.

Код ATC. L01H E05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Сорафениб ингибирует ряд ферментов из группы киназ, что уменьшает пролиферацию опухолевых клеток в пробирке.

Доказано, что сорафениб ингибирует внутриклеточную множественная киназа (с-CRAF, BRAF и мутированный BRAF) и клеточная поверхность киназы (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, и PDGFR-β). Некоторые из этих киназ, участвующих в передаче сигнала опухолевых клеток в ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб ингибирует рост опухоли гепатоцеллюлярной карциномы человека, почечно-клеточной карциномы и дифференцированного рака щитовидной железы у человека опухоли ksenotransplantantiv imunoskompromentovanyh мышей. На моделях гепатоцеллюлярной карциномы человека и почечно-клеточной карциномы во время сорафениба выраженное снижение ангиогенеза в ткани опухоли. На моделях гепатоцеллюлярной карциномы человека, почечно-клеточной карциномы и дифференцированного рака щитовидной железы было увеличение апоптоза опухолевых клеток.

электрофизиологии сердца

Влияние препарата Nexavar ^® 400 мг 2 раза в сутки на интервале QTc было оценено в многоцентровом, открытом, нерандомизированном исследовании у 53 больных с прогрессирующим раком. не Существовали никаких существенных изменений в QTc интервала средних значений (например,

> 20 мс) по сравнению с исходным уровнем. После цикла лечения 28-дневного наибольшее увеличение QTc интервала среднего значения составляло 8,5 мс (верхняя граница 90% доверительный интервал (ДИ), 13,3 мс) и наблюдали в течение 6 часов после применения дозы 1 день второго цикла (см. Раздел «Особенности применение").

Клиническая эффективность

Клиническая безопасность и эффективность препарата Нексавар ^® изучен у больных с гепатоцеллюлярной карциномы (HCC), почечный рак (ПКР) и дифференцировать рак щитовидной железы (DRSCHZ).

гепатоцеллюлярной карциномы

Клиническая эффективность и безопасность препарата Нексавар ^® оценивали на международном, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы с участием 602 пациентов (общее количество рандомизированных пациентов) с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы. Общая выживаемость была первичной конечной точкой. Из 602 пациентов 299 получали препарат Нексавар ^® 400 мг 2 раза в день и 303 - плацебо. Физические данные и основные клинические показатели у больных , получающих лечение с Nexavar ^® и плацебо были статистически однородны по возрасту, полу, расы, общего состояния, этиологии (включая гепатит B, C и алкогольной болезни печени), стадии TNM (стадии I: < 1% <1%; этап II, 10,4% до 8,3%; этап III: 37,8% до

43,6%; Этап IV: 50,8% до 46,9%), отсутствие макроскопического сосудистой инвазии и распространения внепеченочных опухоли (30,1% до 30,0%), этапы BCLC (Барселона клиника рака печени СТАГ) (Стадия В: 18,1% до 16,8%; этап C: 81,6% до 83,2%, стадия D: <1% до 0%), степень классификации печеночной недостаточности ребенка - Пью (класс А: от 95% до 98% в 5% до 2%). Перед тем, как исследование было включено только один пациент P классификации Child - Pugh. Предыдущее лечение включало хирургическое вмешательство (резекцию) (19,1% до 20,5%), локально-регионального лечения (в том числе радиочастотной абляции, подкожные инъекций этанола и transarterialnu hemoembolizatsiyu до 38,8%

40,6%), лучевая терапия (4,3% до 5,0%) и системной терапии (3,0% до 5,0%).

Исследование было завершено после того, как в рамках запланированного промежуточного анализа общей выживаемости достигнуты критерии подтверждения эффективности , Nexavar ^®. Результаты данного исследования показали статистически значимое превосходство препарата Нексавар ^® по сравнению с плацебо по общей выживаемости (относительный риск (ОР) - 0,69; р = 0,00058 см. Таблицу 1). Это преимущество остается значительным во всех подмножеств проанализированных.

Согласно окончательному анализу, на основе данных , полученных от более ранних конечных точек (независимая оценка) радиологического период до прогрессирования опухоли также значительно больше в группе Nexavar ^® (HR - 0,58; р = 0,000007 см Таблица 1.).

                                                                                                                                         Таблица 1

Результаты исследования эффективности 3 (с гепатоцеллюлярной карциномой)

CI - доверительный интервал.

¹ соотношение рисков сорафениб / плацебо, стратифицированная Кокса модель

² стратифицированной критерий lohranhovyy (для временного анализа выживаемости, односторонний критерий для скорейшего завершения исследования альфа = 0.0077).

³ Анализ ППП для независимой радиологической оценки, основанных на данные из конечных точек раньше , чем анализ выживаемости.

Почечная карцинома

Безопасность и эффективность препарата Нексавар ^® в лечении диссеминированного почечно - клеточного рака (ПКР) были изучены в двух клинических испытаний:

Исследование 1 был многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое плацебо-фазы III исследование, проведенное у пациентов, которые уже прошли один курс системной терапии. Основными конечными точками были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Вторичные конечные точки были ответ опухоли.

В исследование были включены 769 пациентов с низким или средним классификации риска MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоуна-Кеттеринга), также стратифицированных страны и рандомизированы в группу препарата Нексавар ^® (400 мг два раза в день) (N = 384) или плацебо (N = 385).

В таблице 2 представлены демографические характеристики и болезнь пациентов, включенных в исследование. Исходные демографические и характеристики заболевания были распределены пропорционально в обеих терапевтических группах. Среднее время от первоначального диагноза АСА до рандомизации составило 1,6 и 1,9 , соответственно , в группе , получавшей препарат Нексавар ^® и плацебо.

Таблица 2

Демографические и болезни характеристики - RCC Исследование 1

¹ гонки 186 пациентов , включенных в участие в исследовании во Франции не определяется на основании положений местного законодательства. Что касается остальных 8 пациентов на момент анализа о гонке отсутствовали.

Прогрессирование выживаемость (время от рандомизации до последствий прогрессирования заболевания или смерти по какой-либо причине (в зависимости от того произошло первый)) определялись слепым независимая радиологическая оценкой с использованием критериев RECIST (критериев оценки ответа при солидных опухолях).

Средняя скорость PFS было 167 дней для пациентов , которые были случайным образом распределены в группы препарата Нексавар ^®, по сравнению с 84 дней у пациентов , получавших плацебо (ОР = 0,44; 95% ДИ: 0,35-0,55, р < 0, 000001).

Пациенты были изучены несколько параметров в одномерном анализе PFS интеллекта. Эти параметры включают возраст (более или менее 65 лет), статус ECOG (0 или 1), по оценкам , MSKCC риски, предварительная терапию для прогрессивного метастатического заболевания или заболеваний , диагностированного ранее , и с момента постановки диагноза (меньше или больше , чем 1,5 лет). Все подгруппы пациентов испытывали аналогичные показатели влияют на наркотики Nexavar ^® на ABC, в том числе среди пациентов , ранее не получавших интерлейкина-2 или интерферона (N = 137; 65 пациентов , принимавших Нексавар ^®, и 72 - плацебо) , в котором средний упомянутый ВБП было 172 дней во время лечения препаратом Nexavar ^® и 85 дней для фона плацебо.

Оценка ответа опухоли была проведена независимой радиологической оценкой в ​​соответствии с критериями RECIST. В целом, 672 пациентов , которые выполняют оценку ответа опухоли, 7 (2%) больных с Nexavar ^® группы подтвердили , частичный ответ , и в контрольной группе, эти пациенты не были доступны. Таким образом, увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов , получавших препарат Nexavar ^®, главным образом, отражение данных о популяциях с конечно стабильным заболеванием.

Во время запланированного промежуточного анализа выживаемости, принимая во внимание 220 смертей, общий показатель выживаемости была больше в группе , получавшей Nexavar ^®, чем в контрольной группе, и отношение риска (Nexavar ^® по сравнению с плацебо) было 0,72. Этот анализ не соответствует предварительно определенным критериям статистической значимости. Планируемый дальнейший анализ после накопления данных о выживаемости.

Исследование 2 было проведено в исследовании фазы II для прекращения исследования у пациентов с метастатическими злокачественными опухолями, в том числе почечно-клеточной карциномы. Первичная конечная точка исследования была процентом рандомизированных пациентов без прогрессирования заболевания в течение 24 недель. Все пациенты получали в течение первых 12 недель препарата Нексавар ^®. Повторная радиологическая оценка была проведена в течение 12 недель. Пациенты с поправками размерного размера опухоли <25% от исходных значений были рандомизированы на группы в течение следующих 12 недель приема Nexavar ^® или плацебо. Метод рандомизации пациентов были в контрольной группе допускается в случае прогрессирования заболевания переключателя , чтобы открыть препарат Нексавар ^®. Пациенты , у которых опухоль уменьшилась на размер ≥25%, продолжали терапию с Нексавар ^®, а также у пациентов с увеличением размера опухоли у ≥25% лечение было прекращено.

В целом участие в исследовании принимали участие 2 202 больных с общей РКЦ, в том числе у пациентов, не получавших ранее терапии и пациентов, по результатам гистологического анализа опухоли был другой тип, чем НКК. После первых 12 недель терапии с Nexavar ^® 79 пациентов РССА продолжал получать открытую Nexavar ^®, и 65 пациентов были рандомизированы в группы , получавших плацебо , и Nexavar ^®. После дополнительных 12 недель, 24 недель , рандомизированных 65 пациентов не уровень прогрессирования был значительно выше у пациентов , которые были в группе Nexavar ^® (16/32, 50%) , чем у пациентов в контрольной группе (6/33, 18%) (р = 0,0077). Прогрессирование выживаемость у пациентов с почечно - клеточного рака была значительно больше у пациентов , получавших Нексавар ^® (163 дней) , чем в группе плацебо (41 дней) (р = 0,0001, HR = 0,29).

Дифференцированный рак щитовидной железы

Была изучена безопасность и эффективность препарата Нексавар ^® в многоцентровое, рандомизированное (1: 1) слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 417 пациентов с резистентной к лечению радиоактивным йодом (RY) mistsevorozpovsyudzhenym распространенным или метастатическим раком дифференцированной щитовидной железы (DRSCHZ) , Рандомизация проводилась с расслоением по возрасту (<60 или ≥60 лет) и географического региона (Северная Америка, Европа и Азия).

Все пациенты имели активную прогрессирующее заболевание, определяемое как прогрессирование в течение 14 месяцев после включения в исследование. Огнеупорный к лечению радиоактивным йодом определяли в четырех дополнительных критериев. Все процедуры, RY терапия и диагностические сканирование проводили в условиях использования диеты с низким содержанием йода и правильной стимуляции ТТГ. Критерии тугоплавких к терапии RY и числу пациентов в каждой подгруппе были: опухолевый узел мишени с отсутствием поглощения йод согласно сканирование (68%) опухолей с поглощением йода и прогрессированием после лечения RY в течение 16 месяцев после включения (12%) опухоли с поглощением йода и RY повторяют терапию, последние из которых длились более 16 месяцев до включения и прогрессирования заболевания после терапии каждой два Ry проводили с интервалом в 16 месяцев (7%), применяются к накопленной дозе ≥600 RY МКИ (34%). Основной показатель эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) независимых результатов радиологической оценки с использованием модифицированных критериев для оценки реакции в солидных опухолях, версия 1 (RECIST). RECIST была изменена путем включения такой меры, как клиническое прогрессирование костных поражений, основанные на потребностях применения наружной лучевой терапии (4,4% случаев прогрессии). Дополнительные показатели включали общую выживаемость, частоту ответа опухоли и продолжительность реакции опухоли.

Пациенты были рандомизированы на группы, одна из которых полученных Nexavar ^® 400 мг два раза в день (п = 207), а другой - плацебо (п = 210). Из 417 пациентов, рандомизированных, 48% мужчин, средний возраст составил 63 лет, 61% пациентов были в возрасте 60 лет, 60% принадлежали к кавказской, 62% имели статус ECOG от 0 до 99% пациентов, перенесших удаление процедуры щитовидной железы. Для гистологических форм 57% исследуемой популяции пациентов имели папиллярная карцинома, 25% - фолликулярная (в том числе Hurthle карциномы), 10% - низкий дифференцированный рак и 8% - другие типы рака. Метастазы наблюдались у 96% пациентов, легкие - на уровне 86% в лимфатических узлах - и 51% в костях - 27%. Средняя RY кумулятивной активности терапии проводится для включения в исследовании была 400 МКИ.

Среди пациентов, получавших Nexavar ^®, в отличие от пациентов в контрольной группе, наблюдалось статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания. После того , как исследователи наблюдали 157 прогрессирование заболевания (75%) пациентов , рандомизированных в контрольной группе, пошел открывать препарат Нексавар ^®, так и в группе , получавшей Nexavar ^®, Нексавар ^® открытое приложение запущен 61 пациентов (30%). Статистически значимые различия в общей выживаемости в обеих терапевтических группах не выбраны (см. Таблица 3).

Таблица 3.

Показатели эффективности получены в исследовании с участием пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы

¹ независимая радиологическая оценка.

² сторонний логарифмический критерий ранга стратификации по возрасту (<60 лет, ≥60 лет) и географического региона (Северная Америка, Европа, Азия).

³ Определения осуществляется через 9 месяцев после сбора данных для анализа конечного PFS.

⁴ Все ответы были объективные частичные ответы.

CI - доверительный интервал.

Фармакокинетика.

Поглощение и распределение

Оценка равновесных концентраций сорафениба после препарата Нексавар ^® 400 мг 2 раза в сутки было проведено у больных с DRSCHZ, ПКР и ГЦК. Средняя равновесная концентрация у больных с DRSCHZ был в 1,8 раза выше, чем у пациентов с ГЦК, и в 2,3 раза выше, чем концентрация, наблюдаемой у пациентов с ПКР. Причина повышенной концентрации сорафениба у больных с DRSCHZ неизвестность.

После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность 38-49% по сравнению с раствором для перорального введения. Абсолютная биодоступность неизвестна.

Повторное использование сорафениба в течение 7 дней по сравнению с однократной дозой, приводит к повышенному накоплению 2,5 - 7 раз.

Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение семи дней с момента его применения, а отношение пиковой концентрации до самой низкой концентрации менее 2.

После перорального введения пиковые концентрации сорафениба в плазме достигаются примерно через 3 часа.

Біодоступність препарату при його застосуванні разом з їжею, що містить помірну кількість жирів (30% жирність; 700 калорій), є подібною до біодоступності, що спостерігається при застосуванні препарату натще. Застосування сорафенібу разом із їжею, що містить велику кількість жирів (50% жирність; 900 калорій), знижує його біодоступність на 29% порівняно з прийомом натще. Рекомендується застосовувати Нексавар ^® в проміжках між їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Середня С _max і AUC збільшуються менш ніж пропорційно при дозах понад 400 мг, які застосовують перорально двічі на добу.

Зв'язування з білками плазми in vitro становить 99,5 %.

Метаболізм та елімінація.

Період напіввиведення сорафенібу становить приблизно 25-48 годин. Сорафеніб переважно підлягає окиснювальному метаболізму у печінці за участю CYP3A4 і глюкуронізації за участю UGT1A9. Індуктори CYP3A4 можуть знижувати системну експозицію сорафенібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У стані рівноваги приблизно 70-85 % циркулюючих у плазмі похідних сорафенібу є сорафенібом у незміненому вигляді. Вісім метаболітів сорафенібу були ідентифіковані, з них п'ять були виявлені в плазмі. Основний метаболіт сорафенібу в плазмі – N-оксид піридину – показав in vitro порівняну з сорафенібом активність. У стані рівноваги цей метаболіт складає приблизно 9-16 % від всіх циркулюючих метаболітів.

Після перорального застосування розчину сорафенібу в дозі 100 мг 96 % дози виводилося упродовж 14 днів, причому 77 % дози екскретувалося з випорожненнями, а 19 % - із сечею у вигляді глюкуронідованих метаболітів. Немодифікований сорафеніб, що становив 51 % дози, був виявлений у випорожненнях, а не у сечі.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Аналіз демографічних даних свідчить про те, що немає потреби у корекції дози препарату залежно від віку (до 65 років) або статі пацієнтів.

В дослідженні з вивчення фармакокінетики сорафенібу встановлено, що середній показник AUC сорафенібу у азіатів (N=78) був на 30% нижчим, ніж у представників європеоїдної раси (N=40).

Ниркова недостатність. При легких (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), середніх (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) або тяжких (кліренс креатиніну <30 мл/хв) порушеннях функції нирок корекція дози сорафенібу не потрібна, так як вказані порушення функції нирок не впливають на фармакокінетику сорафенібу (див. розділ «Особливості застосування» ).

Хворі з печінковою недостатністю

Фармакокінетика сорафенібу в пацієнтів з легким (клас А за класифікацією Чайлда – П'ю) або помірним (клас В за класифікацією Чайлда – П'ю) порушенням функції печінки була схожа з фармакокінетикою у здорових добровольців. Корекція дози не потрібна (див. розділ «Особливості застосування»).

Медикаментозна взаємодія: Дані, отримані з досліджень на мікросомах печінки людини, свідчать, що сорафеніб повністю інгібує CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Однак, при застосуванні препарату Нексавар ^® у дозі 400 мг 2 рази на добу протягом 28 днів разом із субстратами CYP3A4, CYP2D6 та CYP2C19 не спостерігалося збільшення системної експозиції цих субстратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дослідження із застосуванням культивованих гепатоцитів людини показали, що сорафеніб не посилює дію CYP1A2 та CYP3A4, внаслідок чого можна припустити, що індукування CYP1A2 або CYP3A4 у людини під впливом сорафенібу є малоймовірним.

Сорафеніб пригнічує глюкуронування за допомогою UGT1A1 та UGT1A9 in vitro . Нексавар ^® може збільшувати системну експозицію одночасно прийнятих препаратів, що є субстратами UGT1A1 або UGT1A9.

Сорафеніб пригнічує Р-глікопротеїн in vitro . Нексавар ^® може підвищувати концентрацію одночасно вжитих субстратів Р-глікопротеїну.

Доклінічні дані з безпеки

Дослідження канцерогенності сорафенібу не проводили. Було отримано позитивні результати на кластогенність у тестовій системі клітин ссавців in vitro (Chinese Hamster Ovaries), де спостерігали метаболічну активність. При проведенні тесту Еймса та у тестовій системі in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафеніб не показав мутагенної дії. Проміжний продукт синтезу сорафенібу, який міститься також у складі препарату Нексавар ^® в незначних кількостях (< 0,15 %), показав позитивний результат при проведенні бактеріального тесту на мутагенність in vitro (тест Еймса).

Окремі доклінічні дослідження впливу сорафенібу на фертильність не проводили. Проте, можна очікувати небажаний ефект на чоловічу та жіночу фертильність, оскільки результати досліджень застосування повторних доз у тварин показали зміни у чоловічих та жіночих статевих органах при експозиції, що була нижче очікуваної клінічної експозиції (ґрунтуючись на показниках AUC). Типовими змінами у щурів були ознаки дегенерації та ретардації яєчок, придатків яєчок, простати та сім'яних пухирців. У самок щурів виявляли центральний некроз жовтого тіла (Corpus luteum) та порушення формування фолікул в яєчниках. У собак виявляли дегенерацію яєчок та олігоспермію.

Під час терапії препаратом та протягом принаймні двох тижнів після її закінчення слід застосовувати належні засоби контрацепції.

Клінічні характеристики.

Показання.

Нирково-клітинний рак (НКР).

Нексавар призначають для лікування пацієнтів з розповсюдженою формою нирково-клітинного раку.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

Нексавар призначають для лікування пацієнтів з неоперабельною гепатоцелюлярною карциномою.

Диференційований рак щитовидної залози (ДРЩЗ)

Нексавар призначають для лікування пацієнтів із місцеворозповсюдженим або метастатичним, прогресуючим, диференційованим раком щитовидної залози, рефрактерним до лікування радіоактивним йодом.

Протипоказання.

Гіперчутливість до сорафенібу або до будь-якої із допоміжних речовин препарату.

Препарат протипоказаний при одночасному призначенні з карбоплатином та паклітакселом хворим з плоскоклітинним раком легенів (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.

Вплив потужних індукторів системи цитохрому CYP3A4 на сорафеніб

5-денне застосування рифампіцину (потужного індуктора системи цитохрому CYP3A4) в дозі 600 мг 1 раз на добу разом із застосуванням одноразової дози сорафенібу (400 мг) у здорових добровольців зумовило зниження AUC сорафенібу в середньому на 37 % (див. розділ «Фармакологічні властивості»). За можливості, слід уникати одночасного застосування потужних індукторів цитохрому CYP3A4 (наприклад фенітоїн, рифампін, рифабутин, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон і препарати, що містять екстракт трави звіробою), оскільки ці препарати знижують системну експозицію сорафенібу.

Вплив потужних інгібіторів цитохрому CYP3A4 на сорафеніб

Кетоконазол, потужний інгібітор CYP3A4 та інгібітор Р-глікопротеїну, що вводився 1 раз на добу в дозі 400 мг упродовж 7 днів здоровим добровольцям, не змінював середній показник AUC після одноразової дози 50 мг сорафенібу.

Субстрати CYP 2 B 6, CYP 2 C 8 та CYP 2C 9

Сорафеніб інгібує CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9 in vitro з порівняною інтенсивністю. Проте в клінічних фармакокінетичних дослідженнях одночасний прийом сорафенібу 400 мг двічі на добу разом з циклофосфамідом, субстратом CYP2B6, або паклітакселом, субстратом CYP2C8, не показав клінічно значимого інгібування. Ці дані вказують на те, що сорафеніб при застосуванні в рекомендованій дозі 400 мг двічі на добу не є інгібітором in vivo CYP2B6 або CYP2C8.

Крім того, одночасний прийом сорафенібу і варфарину (субстрат CYP2C9) не призвів до зміни середніх значень протромбінового часу/ міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) порівняно з плацебо. Тому можна очікувати, що ризик клінічно значимого інгібування сорафенібом in vivo субстрату CYP2C9 є низьким. Проте рекомендується регулярне визначення МНВ всім хворим, які одержують супутню терапію варфарином або фенпрокумоном (див. розділ «Особливості застосування»).

В ході окремого дослідження супутнє призначення сорафенібу з паклітакселом призводило до збільшення (замість зниження) експозиції 6-ОН паклітакселу (активного метаболіту паклітакселу, що утворюється за участю CYP2C8). Такі дані свідчать, що сорафеніб може не бути in vivo інгібітором CYP2C8.

Субстрати UGT 1 A 1 та UGT 1 A 9

In vitro сорафеніб інгібує глюкуронізацію шляхом впливу на субстрати UGT1A1 та UGT1A9. Клінічна значимість цих даних на сьогодні невідома.

Комбінація з іншими антинеопластичними засобами

Під час клінічних досліджень сорафеніб застосовували разом з низкою різних антинеопластичних засобів, включаючи гемцитабін, цисплатин, оксаліплатин, паклітаксел, карбоплатин, капецитабін, доксорубіцин, доксетаксель, іринотекан, циклофосфамід у стандартному режимі дозування. Сорафеніб не має клінічно значимого ефекту на фармакокінетику гемцитабіну, цисплатину, карбоплатину, оксаліплатину, циклофосфаміду.

Капецитабін

Одночасне призначення капецитабіну (750-1050 мг/ м ² 2 рази на добу з 1-го по 14-й день кожен 21 день) та сорафенібу (200 мг чи 400 мг 2 рази на добу, тривалий безперервний прийом) не призводило до значних змін в експозиції сорафенібу, але реєструвалося 15-

50 % збільшення експозиції капецитабіну та 0-52 % збільшення експозиції 5-FU. Клінічне значення такого незначного/помірного збільшення експозиції капецитабіну та 5-FU при їх одночасному призначенні з сорафенібом на сьогодні невідоме.

Доксорубіцин/іринотекан

Одночасне призначення сорафенібу і доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21 %. При одночасному призначенні сорафенібу та іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 у подальшому метаболізується за участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUC SN-38 на 67-120 % і збільшення AUC іринотекану на 26-

42 %. Клінічне значення цих спостережень остаточно не з'ясоване.

Доцетаксел

Супутнє призначення доцетакселу (75 або 100 мг/м ² один раз на добу упродовж 21 дня) з сорафенібом (200 або 400 мг двічі на добу упродовж 19 днів з 21-денного курсу лікування, початок прийому – другий день курсу), що застосовувався з 3-денною перервою під час прийому доцетакселу, зумовило підвищення AUC доцетакселу на 36-80 % та зростання його максимальної плазмової концентрації С _max на 16-32 %. Рекомендується з обережністю призначати сорафеніб разом з доцетакселом.

Вплив сорафенібу на інші лікарські засоби

Супутнє призначення мідазоламу, декстраметаморфану чи омепразолу, які є субстратами цитохрому CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, з препаратом Нексавар ^® в дозі 400 мг 2 рази на добу протягом 28 днів не підвищує експозицію цих препаратів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Неоміцин

Одночасне призначення неоміцину в пероральній дозі 1 г 3 рази на добу протягом 5 днів здоровим добровольцям з одноразовою пероральною дозою препарата Нексавар ^® 400 мг призводить до зниження середнього значення AUC сорафенібу на 54 %. Вплив інших антибіотиків на фармакокінетику сорафенібу не був вивчений (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарські засоби, що викликають підвищення рівня рН шлунку

Розчинність сорафенібу в воді залежить від рівня рН – чим більшим є рівень рН, тим гіршою є розчинність. Однак інгібітор протонної помпи омепразол при застосуванні в дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 5 днів не викликає клінічно значимих змін експозиції одноразової дози сорафенібу. Корекція дози препарату Нексавар ^® не потрібна.

Особливості застосування.

Ризик розвитку ішемії і/або інфаркту міокарда

Під час дослідження ГЦК частота розвитку пов'язаних з лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда становила 2,7 % у пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, порівняно з 1,3 % у групі плацебо. У рандомізованому подвійному, сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні (дослідження 1 НКР) частота розвитку пов'язаних з лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда була вищою у групі, яка отримувала терапію сорафенібом (2,9 %), порівняно з такою у групі плацебо (0,4 %). У дослідженні ДРЩЗ випадки ішемії/інфаркту міокарда зустрічалися з частотою 1,9% серед пацієнтів з групи, де застосовувався Нексавар ^® , і були відсутні в контрольній плацебо-групі. Пацієнти з гострим коронарним синдромом або нещодавно перенесеним інфарктом міокарда були виключені з цих досліджень. При виникненні ішемії і/або інфаркту міокарда слід тимчасово або остаточно припинити терапію сорафенібом.

Ризик розвитку кровотечі

Сорафеніб збільшує ризик кровотеч. В дослідженні ГЦК не відмічено збільшення кількості кровотеч, незалежно від їх причини, а частота кровотеч з розширених вен стравоходу становила 2,4% у пацієнтів, що отримували лікування препаратом Нексавар ^® , і 4% у пацієнтів з плацебо-групи. Кровотечі будь-якого походження з летальними наслідками спостерігалися у 2,4% хворих, що отримували Нексавар ^® , та у 4% пацієнтів з групи плацебо. В Дослідженні 1 НКР кровотечі будь-якого походження відмічалися у 15,3% пацієнтів, що проходили терапію препаратом Нексавар ^® , та у 8,2% пацієнтів з плацебо-групи. Частота розвитку кровотеч 3-го та 4-го ступенів згідно з класифікацією СТСАЕ становила відповідно 2% і 0% у пацієнтів, що отримували Нексавар ^® , та 1,3% і 0,2% у хворих з контрольної групи. В кожній з груп Дослідження 1 НКР було зареєстровано по одному випадку кровотеч, що призвели до загибелі пацієнтів. В дослідженні ДРЩЗ кровотечі спостерігалися у 17,4% пацієнтів, що отримували Нексавар ^® , та 9,6% осіб з плацебо-групи, однак частота розвитку кровотеч 3-го ступеня за шкалою СТСАЕ становила 1% на фоні застосування препарату Нексавар ^® і 1,4% на фоні застосування плацебо. В цьому дослідженні кровотечі 4-го ступеня тяжкості були відсутні, але було відмічено один випадок кровотечі з летальним наслідком в плацебо-групі. При появі будь-якої кровотечі, що вимагає медичного втручання, рекомендується розглянути питання про тимчасове припинення лікування сорафенібом. Зважаючи на ризик розвитку кровотеч, лікування інфільтрації трахеї, бронхів та стравоходу у пацієнтів з ДРЩЗ проводять із попереднім застосуванням місцевої терапії до призначення препарату Нексавар ^® .

Ризик розвитку артеріальної гіпертензії.

Протягом перших 6 тижнів застосування Нексавар ^® слід здійснювати ретельний контроль артеріального тиску. В подальшому слід періодично контролювати артеріальний тиск і, у разі необхідності, при підвищенні артеріального тиску призначати антигіпертензивну терапію. В дослідженні ГКЦ гіпертензія спостерігалася майже у 9,4% пацієнтів, що отримували Нексавар ^® , та у 4,3% хворих з плацебо-групи. В ході Дослідження 1 НКР гіпертензію відмічали у близько 16,9% пацієнтів, що отримували лікування препаратом Нексавар ^® , та 1,8% хворих з контрольної групи. В дослідженні ДРЩЗ повідомляли про випадки гіпертензії у 40,6% пацієнтів на фоні терапії препаратом Нексавар ^® та 12,4% на фоні терапії плацебо. Артеріальна гіпертензія зазвичай носила легкий або помірний характер, спостерігалася на початку курсу лікування і піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії або при появі гіпертонічних кризів, незважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про тимчасове або повне припинення лікування сорафенібом. Внаслідок розвитку артеріальної гіпертензії терапія препаратом була повністю припинена у 1 з 297 пацієнтів, що отримували Нексавар ^® в дослідженні ГКЦ, 1 з 451 пацієнтів, що отримували Нексавар ^® в Дослідженні 1 НКР, та у 1 з 207 пацієнтів з групи застосування Нексавар ^® в дослідженні ДРЩЗ.

Ризик появи шкірних токсичних реакцій

Найчастішими небажаними реакціями при застосуванні сорафенібу були шкірні реакції в ділянці кінцівок (долонно-підошовний синдром) і висипання. У більшості випадків вони були І і ІІ ступеня тяжкості за СТСAE (загальними критеріями токсичності, розробленими Національним інститутом раку США) і з'являлися головним чином протягом перших шести тижнів лікування сорафенібом.

Для лікування шкірних токсичних реакцій можна застосовувати місцеву симптоматичну терапію. У разі необхідності тимчасово припиняють лікування і/або змінюють дозування сорафенібу або, у разі тяжких чи персистувальних шкірних реакцій, терапію сорафенібом відміняють (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). В групах, що отримували лікування препаратом Нексавар ^® , внаслідок появи долонно-підошовних реакцій, терапія препаратом була повністю відмінена у 4 (1,3%) з 297 пацієнтів з ГЦК, 3 (0,7%) з 451 пацієнта з НКР та 11 (5,3%) з 207 пацієнтів з ДРЩЗ.

Є повідомлення про випадки тяжкої шкірної токсичності, в тому числі синдрому Стівенса – Джонсона (ССД) та токсичного епідермального некролізу (ТЕН). Ці стани можуть становити загрозу для життя. В разі підозри на ССД або ТЕН слід припинити терапію препаратом Нексавар ^® .

Ризик перфорації шлунково-кишкового тракту.

Про розвиток перфорацій шлунково-кишкового тракту як побічної дії, яка виникає нечасто, повідомлялось у менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом. У деяких випадках вони не були пов'язані з наявністю внутрішньочеревної пухлини. При появі перфорацій терапію сорафенібом слід припинити.

Призначення варфарину

При сумісному призначенні варфарину і сорафенібу у деяких пацієнтів повідомлялося про нечасті епізоди кровоточивості або підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). При сумісному призначенні варфарину і сорафенібу необхідно регулярно контролювати протромбіновий час, МНВ, спостерігати за клінічними епізодами кровотеч, якщо такі виникнуть.

Ускладнення при загоєнні ран.

Не проводилось окремих досліджень щодо впливу сорафенібу на загоєння ран. У разі проведення великих хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії сорафенібом. Кількість клінічних спостережень, що стосуються відновлення прийому сорафенібу після хірургічних втручань, незначна. Тому рішення про відновлення терапії препаратом після великих хірургічних втручань має ґрунтуватися на клінічній оцінці післяопераційного періоду.

Підвищений рівень смертності, відмічений при застосуванні Нексавар ^® в комбінації з карбоплатином/паклітакселом та гемцитабіном/цисплатином при плоскоклітинному раку легень

У двох рандомізованих дослідженнях у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень в підгрупі пацієнтів з плоскоклітинним раком легень IIIB-IV стадії, що раніше не отримували хіміотерапію, відмічено вищу смертність серед пацієнтів з плоскоклітинною карциномою легень при додатковому призначенні Нексавар ^® , порівняно з пацієнтами, які отримували лікування тільки карбоплатином/паклітакселом (HR 1,81, 95% ДІ 1,19-2,74) та тільки гемцитабіном/цисплатином (HR 1,22, 95% ДІ 0,82-1,80). Застосування препарату Нексавар ^® у комбінації з карбоплатином/паклітакселом протипоказане пацієнтам з плоскоклітинним раком легень. Не рекомендується призначати Нексавар ^® одночасно з гемцитабіном/цисплатином пацієнтам з плоскоклітинним раком легень. Безпека та ефективність застосування препарату Нексавар ^® для пацієнтів з недрібноклітинним раком легень не встановлені.

Подовження інтервалу QT .

Нексавар ^® може спричиняти подовження інтервалу QT/QTc, що може бути причиною підвищеного ризику шлуночкових аритмій. Слід уникати призначення препарату Нексавар ^® пацієнтам з вродженим синдромом подовженого QT. Необхідно здійснювати контроль рівня електролітів та відстежувати показники електрокардіограм у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадіаритмією та у хворих, що приймають препарати з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, в тому числі протиаритмічні засоби Іа та ІІІ класу. При призначенні Нексавару ^® необхідно проводити періодичний контроль рівнів електролітів плазми крові (магній, калій, кальцій). Якщо інтервал QT є вищим за 500 мілісекунд або зростає на 60 мілісекунд чи більше відносно початкового рівня, застосування препарату Нексавар ^® слід припинити (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Медикаментозний гепатит

Медикаментозний гепатит, що розвинувся внаслідок дії сорафенібу, характеризується ураженням печінки з суттєвим збільшенням рівня трансаміназ і може призвести до печінкової недостатності та летального наслідку. Можливе також підвищення рівня білірубіну та МНВ. Частота тяжких уражень печінки під впливом лікарського засобу, що визначається як збільшення рівня трансаміназ в 20 разів і вище верхньої межі норми або тяжкі клінічні наслідки такого зростання (наприклад, підвищення показників МНВ, асцити, летальні випадки або трансплантація), становила 2 випадки на 3357 пацієнтів (0,06%) на фоні монотерапії (в глобальному масштабі). Необхідно регулярно проводити контроль біохімічних показників функції печінки. При значному підвищенні рівня трансаміназ, що не може бути викликане іншими причинами, зокрема такими, як вірусний гепатит або прогресуюче супутнє злоякісне новоутворення, застосування препарату Нексавар ^® слід припинити.

Ембріофетальні ризики

Виходячи з механізму дії та результатів досліджень на тваринах, встановлено, що Нексавар ^® може шкідливо впливати на плід при його застосуванні вагітними жінками. Сорафеніб виявляв ембріо- та фетотоксичну дію у тварин при суттєво меншій експозиції для материнського організму, ніж експозиція у людини (при рекомендованій дозі 400 мг 2 рази на добу). Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності під час терапії препаратом Нексавар ^® через потенційні ризики для плода (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Порушення супресії тиреотропного гормону при ДРЩЗ

Нексавар ^® впливає на екзогенну супресію щитовидної залози. В дослідженні ДРЩЗ у 99% пацієнтів вихідний рівень тиреотропного гормону (ТТГ) був менше 0,5 мОД/л. Підвищення рівня ТТГ більше 0,5 мОД/л спостерігалося у 41% пацієнтів, що отримували Нексавар ^® , і у 16% хворих з групи плацебо. У пацієнтів зі зміненою препаратом Нексавар ^® супресією ТТГ середнє значення максимального рівня ТТГ становило 1,6 мОД/л, а у 25% рівень ТТГ був вищим за 4,4 мОД/л.

У пацієнтів з ДРЩЗ необхідно щомісяця здійснювати контроль рівня ТТГ та коригувати за потреби гормонозамісну терапію.

Пацієнти з печінковою недостатністю

В дослідженні за участі пацієнтів з ГЦК та слабкою (клас А за класифікацією Чайлда – П'ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда – П'ю) печінковою недостатністю системна експозиція (AUC) сорафенібу знаходилася в межах діапазону, відміченого у пацієнтів без порушень функції печінки. В іншому дослідженні серед пацієнтів без ГЦК середні показники AUC у пацієнтів з печінковою недостатністю слабкого (n=15) та помірного (n=14) ступеня і пацієнтів без порушень функції печінки (n=15) були подібними. Пацієнти з печінковою недостатністю слабкого та помірного ступеня не потребують корекції дози препарату.

Фармакокінетика сорафенібу у хворих із печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда –П'ю не вивчалася (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Не відмічено взаємозв'язку між концентрацією сорафенібу та функцією нирок при застосуванні одноразової пероральної дози Нексавар ^® (400 мг) у пацієнтів з нормальною функцією нирок та з нирковою недостатністю слабкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), помірного (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) або тяжкого (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ступеня, які не перебували на діалізі. Пацієнти з нирковою недостатністю слабкого, помірного або тяжкого ступеня, що не перебувають на діалізі, не потребують корекції дози препарату. Фармакокінетика сорафенібу у пацієнтів, що проходять процедуру діалізу, не вивчалася (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

59% від загальної кількості пацієнтів з ГЦК, що отримували Нексавар ^® , становили особи віком понад 65 років, а 19% – віком понад 75 років. Серед пацієнтів з НКР, що отримували Нексавар ^® , 32% становили особи віком понад 65 років, а 4% – особи віком понад 75 років. Не було виявлено відмінностей між показниками безпеки та ефективності, клінічними реакціями у пацієнтів літнього віку та молодших пацієнтів, про що свідчать дані клінічного досвіду. Однак не можна повністю виключити можливість появи підвищеної чутливості у деяких літніх пацієнтів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не проводилося належних та добре контрольованих досліджень за участю жінок, які застосовували сорафеніб. Виходячи з механізму дії та результатів досліджень на тваринах, встановлено, що Нексавар ^® може шкідливо впливати на плід при його застосуванні вагітними жінками. Сорафеніб виявляв ембріо- та фетотоксичну дію у тварин в експозиції для материнського організму, що є суттєво нижчою за експозицію у людини (на фоні рекомендованої дози 400 мг 2 рази на добу). Пацієнтки дітородного віку повинні бути проінформовані, що Нексавар ^® може спричиняти вади розвитку або призвести до загибелі плода. Як чоловіки, так і жінки дітородного віку мають знати про необхідність використання ефективних засобів контрацепції під час терапії препаратом Нексавар ^® та протягом принаймні 2 тижнів після закінчення лікування. Жінкам необхідно звернутися до лікаря в разі настання вагітності під час застосування препарату Нексавар ^® .

Невідомо, чи екскретується сорафеніб у грудне молоко людини. У ході досліджень на тваринах сорафеніб і/або його метаболіти екскретувалися у молоко. За показниками AUC співвідношення рівня препарату в плазмі крові та молоці становить 5:1.

Оскільки багато препаратів проникають в грудне молоко людини та з огляду на можливість розвитку під впливом Нексавар ^® серйозних побічних реакцій у немовлят, що перебувають на грудному вигодовуванні, слід розглянути питання про припинення грудного вигодовування або відміну препарату з урахуванням важливості терапії препаратом для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводилося вивчення впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Про випадки впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не повідомлялося.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована добова доза сорафенібу становить 400 мг (2 таблеткипо 200 мг) 2 рази на добу. Препарат приймають у проміжках між вживанням їжі (щонайменше за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після їжі). Курс лікування повинен тривати так довго, поки відзначається клінічна ефективність препарату або до появи тяжких токсичних реакцій.

Рекомендується тимчасово припинити застосування Нексавар ^® пацієнтам, яким проводяться великі хірургічні втручання (див. розділ «Особливості застосування»).

Поява зазначених нижче станів може потребувати тимчасового припинення або повної відміни терапії Нексавар ^® :

Модифікації доз при лікуванні ГЦК та НКР

У разі необхідності доза препарату Нексавар ^® може бути знижена до 400 мг 1 раз на добу. Якщо потрібно додатково знизити дозу, Нексавар ^® застосовують в однократній дозі 400 мг через день (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендації щодо модифікації дози препарату при розвитку реакцій шкірної токсичності викладені в Таблиці 4.

Таблиця 4

Рекомендації щодо модифікації дози при розвитку реакцій шкірної токсичності у пацієнтів, хворих на ГЦК або НКР

Модифікації дози при ДРЩЗ

Таблиця 5

Рекомендовані дози для пацієнтів з ДРЩЗ, які потребують застосування знижених доз

При розвитку реакцій шкірної токсичності дозу препарату Нексавар ^® , в разі необхідності, можна знизити відповідно до рекомендацій, викладених далі в Таблиці 6.

Таблиця 6

Рекомендації щодо модифікації дози при розвитку реакцій шкірної токсичності у пацієнтів з ДРЩЗ

Якщо після принаймні 28 днів лікування зниженою дозою Нексавар ^® первинний рівень токсичності (2-го чи 3-го ступен) знижується до 1 ступеня або зникає зовсім, доза препарату Нексавар ^® може бути збільшена на один рівень від застосованої зниженої дози. Очікується, що близько 50% пацієнтів, які потребують зниження дози через реакції шкірної токсичності, відповідатимуть зазначеним критеріям для відновлення терапії вищими дозами, а у майже 50% пацієнтів, що перейшли на попередню дозу, спостерігатиметься добра толерантність до вищих доз (тобто застосування вищого рівня дозування без рецидивів реакцій шкірної токсичності 2-го ступеня або більше).

Діти.

Безпека та ефективність призначення сорафенібу дітям не встановлені.

Передозування.

Специфічної терапії при передозуванні препаратом Нексавар ^® не існує.

Лікування симптоматичне. Специфічної терапії при передозуванні сорафенібу не існує.

Найвища доза сорафенібу, що досліджувалась клінічно, становить 800 мг двічі на добу. До побічних реакцій, що спостерігалися при цій дозі, належали в основному діарея та шкірні реакції.

У разі підозри на передозування застосування сорафенібу слід призупинити та, у разі необхідності, призначити симптоматичну терапію.

Побічні реакції.

Найчастіше повідомляють про такі серйозні побічні реакції:

Оскільки протоколи проведення клінічних досліджень різняться, частоту розвитку побічних реакцій, зареєстровану в ході досліджень одного препарату, не можна безпосередньо порівнювати з частотою, отриманою в дослідженнях іншого лікарського засобу, і вона може не відображати показники, що спостерігаються в умовах реальної клінічної практики.

Представлені нижче дані отримано за результатами застосування препарату Нексавар ^® 955 пацієнтам, що брали участь в плацебо-контрольованих дослідженнях з вивчення ГЦК (N=297), розповсюдженого НКР (N=451) чи ДРЩЗ (N=207).

Побічними реакціями, що зустрічалися дуже часто (≥20%) у пацієнтів з ГЦК, НКР або ДРЩЗ і вважалися пов'язаними із застосуванням Нексавар ^® , були діарея, втомлюваність, інфекційні захворювання, алопеція, долонно-підошовний синдром, висипання, втрата маси тіла, зниження апетиту, нудота, біль в животі, артеріальна гіпертензія та кровотечі.

Побічні реакції, відмічені в дослідженні ГЦК

В Таблиці 7 відображено кількість пацієнтів (у відсотках) з ГЦК, у яких спостерігали побічні реакції, які відмічалися принаймні у 10% пацієнтів, при цьому частіше в групі препарату Нексавар ^® , ніж в групі, в якій застосовували плацебо. Повідомляли про побічні реакції 3-го ступеня згідно з класифікацією СТСАЕ у 39% пацієнтів, що отримували Нексавар ^® , і у 24% пацієнтів з групи плацебо. Побічні реакції 4-го ступеня відмічали у 6% пацієнтів із групи Нексавар ^® та у 8% пацієнтів з плацебо-групи.

Таблиця 7

Побічні реакції, зареєстровані щонайменше у 10% пацієнтів в дослідженні ГКЦ (частіше на фоні терапії препаратом Нексавар ^® , ніж при застосуванні плацебо)

Артеріальна гіпертензія відмічалася у 9% пацієнтів з групи препарату Нексавар ^® і у 4% хворих, які отримували плацебо. Гіпертензія 3-го ступеня за CTCAE спостерігалася у 4% пацієнтів на фоні терапії препаратом Нексавар ^® та у 1% пацієнтів з групи плацебо. В жодній з терапевтичних груп не виявлено пацієнтів з побічними реакціями 4-го ступеня за класифікацією СТСАЕ.

У 18% хворих, які отримували Нексавар ^® , та у 20% хворих, які отримували плацебо, зареєстровані кровотечі. Частота розвитку кровотеч 3-го та 4-го ступенів за СТСАЕ була також вищою серед пацієнтів плацебо-групи (кровотечі 3-го ступеня: 3% в групі препарату Нексавар ^® та 5% в групі, яка отримувала плацебо; кровотечі 4-го ступеня: 2% в групі препарату Нексавар ^® та 4% в групі, яка отримувала плацебо). Кровотечі з розширених вен стравоходу відмічалися у 2,4% хворих з групи препарату Нексавар ^® та 4% осіб, які отримували плацебо.

Ниркова недостатність спостерігалася у <1% пацієнтів на фоні терапії препаратом Нексавар ^® та у 3% хворих, які отримували плацебо.

Частота побічних реакцій (в тому числі пов'язаних з прогресуванням хвороби), що вимагали відміни препарату, в групі препарату Нексавар ^® та в групі, яка отримувала плацебо, були подібними (32% для препарату Нексавар ^® та 35% для плацебо).

Відхилення від норми результатів лабораторних досліджень (ГЦК)

Гіпофосфатемія була частим розладом і спостерігалася у 35% пацієнтів на фоні терапії препаратом Нексавар ^® , на відміну від 11% хворих, які отримували плацебо. Гіпофосфатемія 3-го ступеня за СТСАЕ (1-2 мг/дл) зустрічалася у 11% пацієнтів групи препарату Нексавар ^® та у 2% пацієнтів з групи плацебо. В плацебо-групі зареєстровано один випадок гіпофосфатемії 4-го ступеню за СТСАЕ (<1 мг/дл). Механізм розвитку гіпофосфатемії, пов'язаної із застосуванням Нексавар ^® , невідомий.

У 40% пацієнтів, які отримували Нексавар ^® , та 37% пацієнтів з групи плацебо, відмічено підвищення рівня ліпази. В кожній групі підвищення рівня ліпази 3-го та 4-го ступенів за СТСАЕ спостерігали у 9% пацієнтів. Підвищення рівня амілази відмічалося у 34% пацієнтів, які отримували Нексавар ^® , і 29% пацієнтів, які отримували плацебо. В кожній групі підвищення рівня амілази 3-го і 4-го ступенів за СТСАЕ спостерігали у 2% пацієнтів. Багато випадків підвищення рівня ліпази та амілази мали тимчасовий характер і переважно не вимагали переривання терапії препаратом Нексавар ^® . Панкреатит відмічено у 1 з 297 пацієнтів, що отримували Нексавар ^® (2-го ступеня за класифікацією СТСАЕ).

В обох групах дослідження спостерігали порівнянні значення біохімічних показників печінки. У 59% пацієнтів групи препарату Нексавар ^® та у 47% хворих, які отримували лікування плацебо, відмічалася гіпоальбумінемія. В жодній з груп не зареєстровано випадків гіпоальбумінемії 3-го або 4-го ступеня за СТСАЕ.

Підвищення рівня МНВ спостерігали у 42% пацієнтів, які отримували препарат Нексавар ^® , та у 34% хворих з групи плацебо. У 4% пацієнтів групи препарату Нексавар ^® та у 2% хворих, які отримували плацебо, відмічали підвищення рівня МНВ 3-го ступеня за класифікацією СТСАЕ. В жодній з груп не зареєстровано випадків підвищення рівня МНВ 4-го ступеня.

Лімфопенія відмічалася у 47% пацієнтів на фоні терапії препаратом Нексавар ^® і у 42% з групи плацебо.

У 46% пацієнтів, які отримували Нексавар ^® , та у 41% пацієнтів, які приймали плацебо, спостерігали тромбоцитопенію. Тромбоцитопенія 3-го або 4-го ступен яза класифікацією СТСАЕ відмічалася у 4% пацієнтів на фоні застосування препарату Нексавар ^® та у менш ніж 1% хворих з групи плацебо.

У 27% пацієнтів, які отримували Нексавар ^® , та у 15% хворих, які отримували плацебо, спостерігали гіпокальціємію, при цьому у 2% хворих з групи препарату Нексавар ^® та у 1% пацієнтів, що отримували плацебо, відмічали гіпокальціємію 3-го ступеня за СТСАЕ (6-7 мг/дл). Гіпокальціємія 4-го ступеня за класифікацією СТСАЕ (<6 мг/дл) зафіксована у 0,4% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нексавар ^® . В групі, яка отримувала плацебо, випадків гіпокальціємії 4-го ступеня не відмічено.

Повідомляли про розвиток гіпокаліємії у 9,5% пацієнтів, які отримували Нексавар ^® , та у 5,9% пацієнтів плацебо-групи. В більшості випадків гіпокаліємія мала легкий характер (1-го ступеня за СТСАЕ). Гіпокаліємія 3-го ступеня відмічалася у 0,4% пацієнтів на фоні терапії препаратом Нексавар ^® та у 0,7% пацієнтів з групи плацебо. Повідомлення про випадки гіпокаліємії 4-го ступеня відсутні.

Побічні реакції в Дослідженні 1 НКР

В Таблиці 8 відображено кількість пацієнтів (у відсотках) з НКР, у яких спостерігали побічні реакції, що відмічалися принаймні у 10% пацієнтів, при цьому частіше в групі препарату Нексавар ^® , ніж в групі, де застосовували плацебо. Повідомлялося про побічні реакції 3-го ступеня згідно з класифікацією СТСАЕ у 31% пацієнтів, які отримували Нексавар ^® , і у 22% пацієнтів з групи плацебо. Побічні реакції 4-го ступеня відмічали у 7% пацієнтів з групи препарату Нексавар ^® та у 6% пацієнтів з групи плацебо.

Таблиця 8

Побічні реакції, зареєстровані щонайменше у 10% пацієнтів в Дослідженні 1 НКР (частіше на фоні терапії препаратом Нексавар ^® , ніж при застосуванні плацебо)

Частота побічних реакцій (в тому числі побічних реакцій, пов'язаних з прогресуванням захворювання), що призвели до відміни препарату, була подібною в групі препарату Нексавар ^® та в групі, що отримувала плацебо (10% для препарату Нексавар ^® та 8% для плацебо).

Відхилення від норми результатів лабораторних досліджень (Дослідження 1 НКР)

Гіпофосфатемія була частим розладом, що спостерігалася у 45% пацієнтів на фоні терапії препаратом Нексавар ^® та у 11% хворих, що отримували плацебо. Гіпофосфатемія 3-го ступеня за СТСАЕ (1-2 мг/дл) зустрічалася у 13% пацієнтів групи препарату Нексавар ^® та у 3% пацієнтів з групи, де застосовували плацебо. В жодній з груп не було зареєстровано випадків гіпофосфатемії 4-го ступеню за СТСАЕ (<1 мг/дл). Механізм розвитку гіпофосфатемії, пов'язаної із застосуванням препарату Нексавар ^® , невідомий.

У 41% пацієнтів, що отримували Нексавар ^® , та 30% пацієнтів групи плацебо відмічено підвищення рівня ліпази. В групі, що отримувала Нексавар ^® , підвищення рівня ліпази 3-го та 4-го ступенів за СТСАЕ спостерігали у 12% пацієнтів, а в групі плацебо підвищення рівня ліпази відмічене у 7% пацієнтів. Підвищення рівня амілази відмічалося у 30% пацієнтів, які отримували Нексавар ^® , і 23% пацієнтів, які отримували плацебо. В групі, яка отримувала Нексавар ^® , підвищення рівня амілази 3-го і 4-го ступенів за СТСАЕ спостерігалося у 1% пацієнтів, а в групі плацебо – у 3%. Більшість випадків підвищень рівнів ліпази та амілази мали тимчасовий характер і переважно не вимагали переривання терапії препаратом Нексавар ^® . Панкреатит відмічено у 3 з 451 пацієнта, які отримували Нексавар ^® (1 випадок 2-го ступеню за класифікацією СТСАЕ та 2 випадки 4-го ступеня), і у 1 з 451 пацієнта групи плацебо (2-го ступеня за СТСАЕ).

Лімфопенія відмічалася у 23% пацієнтів на фоні терапії препаратом Нексавар ^® і у 13% з групи плацебо. Лімфопенія 3-го або 4-го ступенів за СТСАЕ спостерігалася у 13% пацієнтів, які отримували Нексавар ^® , та у 7% пацієнтів групи плацебо. У 18% пацієнтів з групи, які отримували терапію препаратом Нексавар ^® , та у 10% пацієнтів з групи, яка отримувала плацебо, повідомлялося про нейтропенію. У 5% пацієнтів групи препарату Нексавар ^® та 2% пацієнтів, які отримували плацебо, відмічалася нейтропенія 3-го або 4-го ступеня за СТСАЕ.

Анемія реєструвалася у 44% пацієнтів з групи препарату Нексавар ^® та 49% пацієнтів з групи, яка отримувала плацебо. Анемія 3-го або 4-го ступеню за СТСАЕ відмічалася у 2% пацієнтів групи Нексавар ^® та у 4% пацієнтів, які отримували плацебо.

У 12% пацієнтів, які отримували Нексавар ^® , та у 5% пацієнтів, які приймали плацебо, спостерігалася тромбоцитопенія. Тромбоцитопенія 3-го або 4-го ступеня за класифікацією СТСАЕ відмічалася у 1% пацієнтів на фоні застосування препарату Нексавар ^® та була відсутня у хворих з групи плацебо.

У 12% пацієнтів, які отримували Нексавар ^® , та у 8% хворих, які отримували плацебо, спостерігалася гіпокальціємія, при цьому у 1% хворих з групи препарату Нексавар ^® та у 0,2% пацієнтів, які отримували плацебо, відмічали гіпокальціємію 3-го ступеня за СТСАЕ (6-7 мг/дл). Гіпокальціємія 4-го ступеня за класифікацією СТСАЕ (<6 мг/дл) зустрічалася у 1% пацієнтів групи препарату Нексавар ^® та у 0,5% пацієнтів з групи плацебо.

Повідомлялося про розвиток гіпокаліємії у 5,4% пацієнтів, які отримували Нексавар ^® , та у 0,7% пацієнтів групи плацебо. В більшості випадків гіпокаліємія мала легкий характер (1-го ступеня за СТСАЕ). Гіпокаліємія 3-го ступеня відмічалася у 1,1% пацієнтів на фоні терапії Нексавар ^® та у 0,2% пацієнтів з групи плацебо. Повідомлення про випадки гіпокаліємії 4-го ступеня відсутні.

Побічні реакції зареєстровані в дослідженні ДРЩЗ

Оцінка безпеки застосування препарату Нексавар ^® проводилася за результатами рандомізованого подвійного сліпого дослідження за участі 416 пацієнтів із місцеворозповсюдженим або метастатичним, прогресуючим ДРЩЗ, рефрактерним до лікування радіоактивним йодом (РЙ), які згідно з розподілом методом рандомізації отримували Нексавар ^® у дозі 400 мг 2 рази на добу (n=207) або плацебо (n=209) до прогресування захворювання або до появи тяжких токсичних реакцій (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Викладені нижче дані відображають вплив середньої експозиції препарату Нексавар ^® протягом 46 тижнів (діапазон від 0,3 до 135). 50% пацієнтів, які отримували терапію препаратом Нексавар ^® , становили чоловіки з середнім віком 63 роки. Тимчасове переривання терапії через побічні реакції було проведено у 66% пацієнтів, які отримували Нексавар ^® , а у 64% пацієнтів – зниження дози. Побічні реакції, внаслідок яких було відмінено лікування, спостерігалися у 14% пацієнтів, які отримували Нексавар ^® , та у 1,4% пацієнтів плацебо-групи.

В Таблиці 9 відображено кількість пацієнтів (у відсотках) з ДРЩЗ, у яких частіше спостерігалися побічні реакції на фоні терапії препаратом Нексавар ^® , ніж в групі, де застосовували плацебо. Вказані побічні реакції були відмічені протягом подвійної сліпої фази дослідження ДРЩЗ. Побічні реакції 3-го ступеня згідно з класифікацією СТСАЕ зустрічалися у 53% пацієнтів, які отримували Нексавар ^® , і у 23% пацієнтів з групи плацебо. Побічні реакції 4-го ступеня відмічалися у 12% пацієнтів з групи, в якій застосовували Нексавар ^® , та у 7% пацієнтів з групи плацебо.

Таблиця 9

Частота розвитку у кожного пацієнта окремих побічних реакцій, що зустрічаються частіше в групі, яка отримує Нексавар ^® (різниця між групами ≥5% (всі ступені) ¹ або ≥2% (ступені 3 і 4))

Відхилення від норми результатів лабораторних досліджень

Описано підвищення рівня ТТГ (див. розділ «Особливості застосування»).

Нижче наведено зміни лабораторних параметрів, що спостерігалися у пацієнтів з ДРЩЗ, які отримували Нексавар ^® , в порівнянні з групою плацебо. Вказані зміни показників є подібними до таких, що відмічалися в дослідженнях ГЦК та НКР: зміни рівнів ліпази, амілази; гіпокаліємія, гіпофосфатемія, нейтропенія, лімфопенія, анемія та тромбоцитопенія.

Підвищення рівнів АЛТ та АСТ в сироватці крові спостерігали відповідно у 59% та 54% пацієнтів групи препарату Нексавар ^® , тоді як у групі, яка отримувала плацебо, цей показник становив 24% та 15%. Підвищення рівнів АЛТ та АСТ високого ступеня (≥3) зустрічалося відповідно у 4% та 2% пацієнтів з групи, яка отримувала терапію препаратом Нексавар ^® , та було відсутнє в групі плацебо.

Гіпокальціємія зустрічалася частіше і була більш тяжкою у пацієнтів з ДРЩЗ, особливо у осіб, які мали гіпопаратиреоїдизм в анамнезі, ніж у хворих з НКР або ГЦК. Гіпокальціємія зустрічалася у 36% пацієнтів з ДРЩЗ, які отримували Нексавар ^® (в 10% 3-го ступеня і вище), та у 11% пацієнтів плацебо-групи (в 3% 3-го ступеня і вище). В дослідженні ДРЩЗ проводили щомісячний контроль рівня кальцію в сироватці крові.

Додаткові дані, отримані з багатоцентрових клінічних досліджень

В клінічних дослідженнях препарату Нексавар ^® повідомляли про зазначені нижче інші побічні реакції, пов'язані з застосуванням препарату, та відхилення від норми лабораторних показників (дуже часті – 10% або більше, часті – від 1 до 10%, нечасті – від 0,1% до 1%, поодинокі – менше 0,1%):

Серцево-судинні розлади:

Часті: застійна серцева недостатність* ^† , ішемія та/або інфаркт міокарда.

Нечасті: гіпертонічний криз*.

Поодинокі: подовження інтервалу QT.

Дерматологічні розлади:

Дуже часті: еритема.

Часті: ексфоліативний дерматит, акне, припливи, фолікуліт, гіперкератоз.

Нечасті: екзема, мультиформна еритема.

Розлади з боку системи травлення:

Дуже часті: підвищення рівня ліпази, підвищення рівня амілази.

Часті: запалення слизових оболонок, стоматит (в тому числі сухість у ротовій порожнині та глосалгія), диспепсія, дисфагія, гастроезофагеальний рефлюкс.

Нечасті: панкреатит, гастрит, перфорації шлунково-кишкового тракту*, холецистит, холангіт.

Слід зауважити, що збільшення рівня ліпази зустрічається дуже часто (41%, див. дані нижче); діагноз панкреатит має бути встановлено не тільки на підставі відхилень від норми лабораторних показників.

Загальні розлади:

Дуже часті: інфекції, кровотечі (в тому числі шлунково-кишкового тракту* та дихальних шляхів* і нечасті випадки мозкових кровотеч*), астенія, болі (в тому числі біль у ротовій порожнині, кістках і ділянці пухлини), підвищення температури тіла, зниження апетиту. Часті: грипоподібні захворювання.

Розлади з боку системи крові:

Дуже часті: лейкопенія, лімфопенія.

Часті: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Нечасті: відхилення від норми показників МНВ.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів:

Поодинокі: медикаментозний гепатит (в тому числі печінкова недостатність і летальний наслідок).

Гіперчутливість:

Нечасті: реакції підвищеної чутливості (в тому числі шкірні реакції та кропив'янка), анафілактичні реакції.

Розлади обміну речовин та харчування:

Дуже часті: гіпофосфатемія.

Часті: тимчасове підвищення рівнів трансаміназ, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпотиреоз.

Нечасті: гіпогідратація, транзиторне підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну (в тому числі розвиток жовтяниці), гіпертиреоз.

Розлади з боку опорно-рухового апарату:

Дуже часті: артралгія.

Часті: міалгія, спазм м'язів.

Розлади з боку нервової системи та психічні розлади:

Часті: депресія, розлади смаку.

Нечасті: дзвін у вухах, зворотна лейкоенцефалопатія*.

Розлади з боку нирок та сечової системи:

Часті: ниркова недостатність, протеїнурія.

Поодинокі: нефротичний синдром.

Розлади з боку статевої системи:

Часті: еректильна дисфункція.

Нечасті: гінекомастія.

Розлади з боку дихальної системи:

Часті: ринорея.

Нечасті: патологічні стани, подібні до інтерстиціальних захворювань легень (в тому числі пневмоніт, променевий пневмоніт, гостра дихальна недостатність, інтерстиціальна пневмонія, пульмоніт та пневмонія).

Окрім цього, під час клінічних досліджень препарату Нексавар ^® нечасто зустрічалися такі значимі побічні реакції: транзиторна ішемічна атака, аритмія та тромбоемболія. Причинний зв'язок між зазначеними побічними реакціями та прийомом Нексавар ^® не встановлено.

*Побічні реакції, що можуть загрожувати життю або призводити до летальних наслідків.

^† Відмічено у 1,9% пацієнтів групи препарату Нексавар ^® (N=2276).

Дані постмаркетингового спостереження

Під час постмаркетингового спостереження були виявлені вказані нижче побічні реакції. Оскільки про такі побічні реакції повідомляється на добровільній основі та за даними, зібраними в популяціях невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинний зв'язок між їх розвитком та застосуванням препарату.

Дерматологічні розлади: синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), кератоакантома/плоскоклітинний рак шкіри, лейкоцитокластичний васкуліт.

Гіперчутливість: ангіоневротичний набряк.

Розлади з боку опорно-рухового апарату: рабдоміоліз, остеонекроз кісток щелепи.

Розлади з боку дихальної системи: патологічні стани, подібні до інтерстиціальних захворювань легень (що можуть мати летальні наслідки), охриплість.

Метаболічні та аліментарні порушення: дегідратація.

Розлади нервової системи: периферична сенсорна нейропатія.

Захворювання печінки та жовчовивідних шляхів: медикаментозний гепатит.

Лабораторні показники: транзиторне підвищення рівня лужної фосфатази, відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), відхилення від норми рівня протромбіну.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в недоступному для дітей місці.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Упаковка.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 200 мг. По 28 таблеток у блістері. По 4 блістери в картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Байєр Фарма АГ, Німеччина/ Bayer Pharma AG Germany.

Байєр Хелскер Мануфактурінг С.Р.Л., Італія/ Bayer Healthcare Manufacturing SRL, Italy.

Місцезнаходження. Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина/

Kaiser-Wilhelm-Alee 51368 Leverkusen Germany.

Віа Делле Гроане, 126-20024, Гарбаньяте-Міланезе, Італія/ Via Delle Groane, 126-20024 Garbagnate, Milanese, Italy.