ПЕЙОНА раствор для инф. и перорал. прим. 20 мг/мл амп. 1 мл №10

Для медицинского использования лекарственного средства

Пиона

(P eyona ^® )

Состав :

Активный ингредиент: цитрат Saffeine;

1 мл лекарственного средства содержит 20 мг цитрата кофеина (эквивалент 10 мг кофеина);

Вспомогательные вещества: лимонная кислота, моногидрат; цитрат натрия; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Решение для инфузии и перорального использования.

Основные физико-химические свойства: прозрачное решение без видимых механических частиц.

Фармакотерапевтическая группа . Психоаналлептика, производные ксантина.

ATH код N06BC01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кофеин конструктивно связан с метилксантирами для теофиллина и теообромина. Большинство его эффектов связаны с антагонизмом аденозиновых рецепторов подтипов A ₁ и _2A , продемонстрированные анализами связывания рецепторов и наблюдаются при концентрациях, которые примерно равны терапевтическим концентрациям для этих показаний.

Фармакодинамические эффекты

Основным эффектом кофеина является стимуляция центральной нервной системы. Это основа кофеина с апноэ в недоношеных новорожденных и имеет несколько механизмов, в том числе:

Терапевтическая эффективность и безопасность

Терапевтическая эффективность цитрата кофеина была оценена во время многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, что сравнило действие кофеина цитрата из плацебо в 85 преждевременных новорожденных (гестационный возраст от 28 до 33 недель), у которых было преждевременное новорожденное апноэ. Дети получали внутривенную ударную дозу кофеина 20 мг / кг. Затем внутривенно или перорально (через кормленный зонд) был введен ежедневное обслуживание дозы 5 мг / кг в течение 10-12 дней. Протокол позволил «мерам спасения» с открытой терапией кофеина с цитратом в случае, если апноэ оставалось неконтролируемым. В этом случае дети получили реэффектую дозу кофеина 20 мг / кг после первого дня терапии до 8-го дня.

Количество дней без апноэ в лечении кофеина с цитратом было больше (3,0 дня против 1,2 дня при плацебо, p = 0,005); Кроме того, процент пациентов, у которых не было апноэ в течение 8 и более дней, было выше (22% для кофеина против 0% для плацебо).

Во время недавно проведенного многоцентрического исследования с плацебо-контролем (N = 2006), краткосрочные и долгосрочные (18-21 месяца) изучались показателями преждевременных новорожденных, полученных терапией кофеина с цитратом. Пациенты в рандомизированном порядке приняли внутривенную дозу кофеина цитрата 20 мг / кг, после чего поддерживающая доза 5 мг / кг ежедневно принята ежедневно. В случае сохранения APNEA суточная доза технического обслуживания может быть увеличена до максимума 10 мг / кг. Регулировка дозы технического обслуживания проводилась еженедельно, основанная на изменениях массы тела, доза может вводиться перорально, если пациент передал полное электронное питание. В результате лечения кофеина наблюдалось уменьшение индикатора бронхолегочной дисплазии [относительный риск (95%) 0,63 (от 0,52 до 0,76)] и увеличении ставок выживаемости без нарушений неврологического развития [относительный риск (95% s) 0,77 (от 0,64 до 0,93)].

Шкала и направление воздействия кофеина для смертности и инвалидности колебались в зависимости от степени дыхательной поддержки, которые необходимы новорожденные в рандомизации, демонстрируя большую эффективность у новорожденных, получающих поддержку [относительный риск (95% в) смертности и инвалидности - см. Таблица ниже].

Смертность и инвалидность в группе респираторной поддержки до начала исследования

Фармакокинетика.

Цитрат COPEINE диссоциирует в водном растворе. Цитратная группа быстро метаболизируется в инфузии или пероральном введении.

Поглощение

Действие кофеина в составе цитратного кофеина происходит в течение нескольких минут после начала инфузии. После устного введения 10 мг кофеина на 1 кг веса преждевременной новорожденной пиковой концентрации кофеина в плазме (C _max ) колеблется от 6 до 10 мг / л, а среднее время достижения диапазонов пиковой концентрации (T _max ) от 30 минут до 2 часов. Степень поглощения не зависит от состава кормовой смеси, но T _max может быть больше.

Распределение

Кофеин быстро входит в мозг после введения цитрата кофеина. Концентрация кофеина в мозговой жидкости позвоночника преждевременных новорожденных составляет приблизительно равна концентрациям плазмы. Средний объем распределения (V _P ) Caffeine у ​​новорожденных (0,8 - 0,9 л / кг) немного выше, чем у взрослых пациентов (0,6 л / кг). Данные о связывании белков плазмы у новорожденных и младенцев отсутствуют. У взрослых среднее связывание плазменных белков in vitro составляет 36%.

Кофеин проникает через плаценту в кровообращением плода и выделяется до молока матери.

Биотрансформация

Метаболизм кофеина в недоношеных новорожденных очень ограничен из-за недостаточного развития печеночной ферментной системы, и большинство активных ингредиентов выводится из организма в моче. Цитохром печени P450 1A2 (CYP1A2) участвует в бионтрасформации кофеина у пожилых людей.

Есть сообщения о взаимной преобразовании между кофеином и теофиллином в недоношенных новорожденных; Уровень кофеина составляет около 25% уровня теофиллина после введения анофиллина, и ожидается, что около 3-8% введенного кофеина преобразуются в теофиллин.

Разведение

У младенцев в раннем возрасте вывод кофеина намного медленнее, чем взрослые из-за отсутствия развитой функции печени и / или почек. У новорожденных детьх клиренс кофеина почти полностью возникает из-за почечной продукции. Средний период полураспада (T _1/2 ) частицы кофеина, полученного в первичном состоянии мочи (а ₎ у младенцев, обратно связаны с гестационным / постменструальным возрастом. У новорожденных T _1/2 составляет приблизительно 3 - 4 дня, а a _{составляет} примерно 86% (в течение 6 дней). В девятом месяце метаболизм кофеина приближается к показателям взрослого (T _1/2 = 5 часов, а _E = 1%).

Исследование фармакокинетики кофеина у новорожденных с печеночной или почечной недостаточностью не проводились.

При наличии значительных повреждений печени, учитывая значительный потенциал накопления, требуется снижение суточной дозы обслуживания, в то время как размер дозы должен быть определен на основе уровня кофеина в крови. В недоношеных новорожденных с холестатическим гепатитом более длительный период полураспада кофеина увеличился с увеличением концентрации кофеина в плазме на нормальном расстоянии, что говорит о необходимости особо тщательной дозировки для таких пациентов.

Клинические характеристики.

Индикация.

Лечение первичной апноэ в недоношеных новорожденных.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к активному ингредиенту или любым вспомогательным веществам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими формами взаимодействия.

В недоношеных новорожденных есть взаимосвязь между кофеином и теофиллином. Эти активные вещества не должны использоваться одновременно.

Цитохромный P450 1A2 (Cyp1a2) является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина в организме человека. Таким образом, кофеин имеет потенциал для взаимодействия с активными веществами, которые являются субстратами для CYP1A2, ингибируют CYP1A2 или индуцированного CYP1A2. Однако метаболизм кофеина в недоношеных новорожденных младенцах ограничен в связи с недостаточным зрелостью их печеночной ферментной системы.

Несмотря на ограничения доступных данных о взаимодействии кофеина с другими активными веществами в недоношеных новорожденных младенцах, может потребоваться уменьшить дозу цитратного кофеина после введения активных веществ, которые уменьшают скорость выхода кофеина у взрослых (например, Cimetidine и кетоконазол). Также может потребоваться увеличить дозу цитратного кофеина после введения активных веществ, которые увеличивают скорость выхода кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если есть сомнения о возможном взаимодействии, необходимо контролировать концентрацию кофеина в плазме.

Поскольку чрезмерное развитие микрофлоры в кишечнике может быть связано с развитием некротического энтероколита, одновременное введение цитрата кофеина и лекарств, которые подавляют желудочную секрецию (блокаторы антигистаминовых рецепторов или ингибиторы протонного насоса), теоретически увеличивают риск некротического энтеролита.

Одновременное введение кофеина и дексапрама может увеличить свое стимулирующее действие на сердечно-сосудистую, дыхательную и центральную нервную систему. Если отображается одновременное применение этих препаратов, необходимо проводить внимательный мониторинг сердечного ритма и артериального давления.

Особенности приложения.

Апноэ

APNEA у недоношенных новорожденных диагностируется методом исключения. Другие причины для апноэ (например, расстройства центральной нервной системы, первичная легочная недостаточность, анемия, сепсис, нарушения метаболий, сердечно-сосудистые расстройства, обструктивное апноэ), следует исключать или их надлежащую терапию перед навесом кофеина с цитратом. Отсутствие эффективности терапии кофеина (при необходимости, подтверждено индикатором уровня плазмы) может указывать на другие причины APNEA.

Использование кофеина

У новорожденных, чьи матери потребляли большое количество кофеина до родов, основная концентрация кофеина в плазме должна быть определена до терапии хлопьев с цитратом, поскольку кофеин проникает в плаценту к метаболизму плода.

Матери новорожденных детей, проходящих терапию кофеина, не следует едить, напитки или лекарства, содержащие кофеин, так как кофеин входит в грудное молоко.

Теофиллин

У новорожденных детей, которые ранее получали терапию теофиллина, необходимо определить основную концентрацию кофеина перед началом терапии кофеина с цитратом, поскольку новорожденный Феофиллин метаболизируется в кофеине.

Эпилептические атаки

Кофеин - это стимулятор центральной нервной системы. Есть сообщения о атаках с передозировкой. С особой уважением требуется цитрат кофеина для новорожденных с расстройствами, связанными с эпилептическими атаками.

Сердечно-сосудистые реакции

В опубликованных исследованиях было продемонстрировано, что использование кофеина приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, излучение объема крови от левого желудочка сердца и систологической области сердца. Таким образом, цитрат кофеина следует использовать с осторожностью для новорожденных, страдающих от болезней сердца. Есть доказательства того, что кофеин приводит к тому, что кофеин приводит к тому, что тахиаритмия в склонена к этим людям. У новорожденных это обычно синусовая тахикардия. Если бы существовали какие-либо необычные возмущения ритма на кардиокографии (КТГ) до рождения ребенка, цитрат кофеина следует вводить с осторожностью.

Почечная и печеночная недостаточность

Предпочитают новорожденные младенцы с нарушением функции почек или печени, чтобы ввести цитрат кофеина с осторожностью. Чтобы избежать токсикации в этой категории пациентов, необходимо определить дозу на основе мониторинга концентрации кофеина плазмы.

Некротический энтерокол

Некротатический энтероколит - это распространенная причина заболеваемости и смертности среди преждевременных новорожденных. Существуют сообщения о возможной связи между использованием метилксантинов и развитием некротического энтероколита. Однако причинно-следственная связь между кофеином или другими метилксантинами и некротическими энтероколитами не установлена. Все недостаточные новорожденные младенцы, и особенно те, которые получают терапию Citarate с цитратом, должны проходить мониторинг для развития некротического энтероколита.

Цитрат COPEINE должен использоваться с осторожностью для детей, страдающих от гастроэзофагеального рефлюкса, потому что лечение может укрепить это состояние.

Цитрат кофеина ускоряет метаболизм, который может привести к увеличению энергии и потребности в питании для терапии.

Диурез и потеря электролитов, вызванных цитратом кофеина, может потребовать коррекции баланса водных и электролитов.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Беременность

В исследованиях на животных кофеин в больших дозах продемонстрировал эмбриотоксичность и тератогенность. Такие эффекты не связаны с краткосрочным введением в группе преждевременных новорожденных.

Кормление грудью

Кофеин выделяется в грудном молоке и быстро проникает в плаценту в кровообращении плода.

Матери, которые кормят новорожденными детьми, получающие терапию копеинской копии, следует избегать еды, напитков и лекарств, содержащих кофеин.

У новорожденных детей, чьи матери использовали большое количество кофеина до родов, основная концентрация кофеина в плазме должна быть определена до лечения кофеина цитрата.

Фертильность

Влияние на репродуктивную систему, которая наблюдалась у животных, отсутствует в недоношенных новорожденных.

Возможность влиять на скорость реакции при водительстве автомобилей или других механизмов.

Отсутствует.

Способ применения и доза.

Начало терапии кофеина с цитратом разрешено под наблюдением врача с опытом проведения реанимационной деятельности у новорожденных. Лечебный продукт предназначен исключительно в кафедре реанимации новорожденного в присутствии соответствующего оборудования для наблюдения и мониторинга.

Дозировка

Рекомендуемая доза для детей в первую очередь терапию составляет 20 мг цитрата кофеина на 1 кг массы тела путем медленного внутривенного настой в течение 30 минут с использованием инфузомата шприца или другого регулируемого инфузионного устройства. Через 24 часа введение технических доз допускается со скоростью 5 мг на 1 кг массы тела путем медленного внутривенного вливания в течение 10 минут каждые 24 часа. В качестве альтернативы оральное введение технического обслуживания дозируются со скоростью 5 мг на 1 кг массы тела каждые 24 часа с использованием таких устройств в качестве назогастрального зонда.

Рекомендуемая доза шок и технического обслуживания цитрата кофеина приведена в таблице ниже с разъяснением между объемом введенного препарата и объемом введенного цитрата кофеина.

Доза выражена как доза кофеина, представляет собой половину дозы, выраженной в цитрате кофеина (20 мг цитрата кофеина, эквивалентной 10 мг кофеина).

* Начать через 24 часа после ударной дозы

При отсутствии надлежащего терапевтического эффекта в недоношеных новорожденных после введения рекомендуемой ударной дозы повторная доза вводится в течение 10-20 мг / кг в течение 24 часов.

При отсутствии надлежащего терапевтического эффекта вопрос повышения дозы обслуживания 10 мг / кг с учетом накопления потенциала кофеина, который связан с длительным периодом полураспада в недоношенных новорожденных и прогрессивном увеличении Способность метаболизировать кофеин с увеличением гестационного возраста. В присутствии клинических показаний необходимо контролировать уровень кофеина в плазме. При отсутствии надлежащего терапевтического эффекта после введения повторного воздействия или технического обслуживания дозы 10 мг / кг / сутки диагноз апноэ у новорожденных может потребовать редакции.

Регулировка дозы и мониторинг

Необходимо периодически контролировать концентрацию кофеина плазмы во время лечения, и особенно если нет улучшения или признаков токсичности.

Также может потребоваться отрегулировать дозу в соответствии с решением врача, принятого на основе мониторинга концентрации кофеина плазмы в присутствии факторов риска, таких как:

Рекомендуется определить базовый уровень кофеина:

Срок годности кофеина в недоношеных новорожденных дольше, чем обычно, и в связи с его высоким потенциалом для накопления, дольше мониторинга детей, претерпел более длительное лечение.

Зразки крові для моніторингу необхідно відбирати безпосередньо перед введенням наступної дози у разі відсутності ефективності терапевтичного лікування та через 2 – 4 години після введення у разі підозри на токсикацію.

Незважаючи на те, що терапевтичний рівень кофеїну в плазмі не визначено у літературних джерелах, під час досліджень рівень кофеїну, що асоціювався з терапевтичною ефективністю, знаходився у межах від 8 до 30 мг/л. Питання безпеки зазвичай не піднімалися у разі перебування рівня кофеїну у межах 50 мг/л.

Тривалість терапії

Оптимальну тривалість лікування не визначено. У результатах нещодавно проведеного багатоцентрового дослідження на недоношених новонароджених повідомлялось про тривалість терапії в 37 днів.

У клінічній практиці лікування зазвичай тривало до досягнення новонародженими гестаційного віку 37 тижнів, у межах якого первинне апное зазвичай проходить. Однак це обмеження може бути переглянуте лікарем в окремих випадках, залежно від ефективності лікування, наявності випадків апное незважаючи на терапію або інші клінічні фактори. Рекомендується припинити введення кофеїну цитрату у разі відсутності значущих випадків апное протягом 5-7 днів.

У разі повторних проявів апное введення кофеїну цитрату необхідно відновити з підтримувальної дози або половини ударної дози, залежно від проміжку часу між припиненням введення кофеїну цитрату та відновленням випадків апное.

У зв'язку з уповільненим виведенням кофеїну у цієї групи пацієнтів вимоги щодо зниження дози та припинення лікування відсутні.

У зв'язку з ризиком повторних випадків апное після припинення терапії кофеїну цитратом необхідно продовжувати моніторинг стану пацієнта протягом приблизно одного тижня.

Печінкова та ниркова недостатність

Безпечність кофеїну цитрату для пацієнтів з нирковою недостатністю не була доведена. За наявності ниркової недостатності акумуляційний потенціал зростає. Необхідно зменшити щоденну підтримувальну дозу кофеїну цитрату відповідно до показника рівня кофеїну в плазмі.

У пацієнтів з дуже малим гестаційним віком кліренс кофеїну не залежить від функції печінки. Печінковий метаболізм кофеїну розвивається поступово протягом декількох тижнів після народження, а у немовлят старшого віку печінкова недостатність може вимагати моніторингу рівня кофеїну в плазмі та коригування дози.

Спосіб введення

Кофеїну цитрат може вводитись методом внутрішньовенної інфузії або орально. Не допускається введення лікарського засобу методом внутрішньом'язової, підшкірної, інтратекальної або інтраперитонеальної ін'єкції.

При внутрішньовенному введенні кофеїну цитрат вводиться методом контрольованої внутрішньовенної інфузії з використанням шприцевого інфузомата або іншого пристрою для контрольованих інфузій. Кофеїну цитрат може вводитись без розведення або розведеним стерильними розчинами для інфузій, такими як розчин глюкози 50 мг/мл (5%), натрію хлорид 9 мг/мл (0,9%) або кальцію глюконат 100 мг/мл (10%), негайно після вилучення з ампули.

Діти.

Препарат застосовують недоношеним новонародженим.

Передозування.

Згідно з опублікованими даними, після передозування рівень кофеїну в плазмі перебував в межах від 50 мг/л до 350 мг/л.

Симптоми

У літературних джерелах повідомлення про симптоми передозування кофеїну у недоношених новонароджених включають гіпоглікемію, гіпокаліємію, дрібний тремор кінцівок, збуджений стан, гіпертонію, опістотонус, тоніко-клонічні судоми, епілептичні напади, тахіпное, тахікардію, блювання, подразнення шлунка, кишково-шлункову кровотечу, лихоманку, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збуджуваності, підвищений рівень сечовини в крові та лейкоцитоз, неконтрольовану рухливість щелепи та губ. Один з випадків передозування кофеїну, як повідомляється, був ускладнений інтравентрикулярною кровотечею та тривалими неврологічними ускладненнями. Повідомлення про летальні випадки внаслідок передозування кофеїну серед недоношених новонароджених відсутні.

Дії в разі передозування

У разі передозування кофеїну проводиться переважно симптоматична та підтримувальна терапія. Необхідно здійснювати моніторинг рівня калію і глюкози та вживати заходи для коригування гіпокаліємії та гіперглікемії. Дослідження показали, що рівень кофеїну в плазмі знижується після замінного переливання крові. Терапія судом може проводитись внутрішньовенним введенням антиконвульсантів (діазепам або барбітурати, такі як пентобарбітал натрію або фенобарбітал).

Побічні реакції.

Відомості про фармакологію та токсикологію кофеїну та інших метилксантинів дають інформацію про імовірні побічні реакції на кофеїну цитрат. Описана дія включає стимуляцію центральної нервової системи, таку як дратівливість, збуджений стан, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збуджуваності, впливи на серцево-судинну систему, такі як тахікардія, гіпертензія та збільшення систологічного об'єму серця. Ці ефекти є дозозалежними та можуть вимагати вимірювання концентрації у плазмі та зниження дози.

Побічні реакції, що можуть бути пов'язані з кофеїну цитратом і про які повідомлялося в медичній літературі, перелічені нижче за класами систем органів та частотою виявлення (MedDRA).

Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже поширені (≥1/10), поширені (від ≥1/100 до <1/10), непоширені (від ≥1/1000 до <1/100), рідкісні (від ≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідкісні (<1/10000) та невідомо (неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).

Опис деяких побічних реакцій

Некротичні ентероколіти є поширеним фактором смертності та захворюваності серед недоношених новонароджених дітей. Є відомості про можливий зв'язок між застосуванням метилксантинів та виникненням некротичних ентероколітів. Однак причинно-наслідковий зв'язок між застосуванням кофеїну або інших метилксантинів та некротичними ентероколітами не був встановлений.

У подвійному сліпому дослідженні з плацебо-контролем кофеїну цитрату з 85 недоношених новонароджених некротичні ентероколіти були діагностовані у сліпій фазі дослідження у 2-х дітей, що одержували активну терапію, у 1-єї дитини, що одержувала плацебо, і у 3-ох дітей, що одержували кофеїн протягом відкритої фази дослідження. Троє з дітей, що мали некротичні ентероколіти протягом дослідження, померли. Велике багатоцентрове дослідження (n=2006) довгострокових результатів у недоношених новонароджених, що одержували терапію кофеїну цитратом, не продемонструвало підвищення частоти некротичних ентероколітів у групі кофеїну у порівняні з плацебо. Усі недоношені новонароджені, що одержують терапію кофеїну цитратом, повинні проходити ретельний моніторинг на предмет розвитку некротичних ентероколітів.

Спостерігались ушкодження мозку, судоми та глухота, але вони були більш частими у групі плацебо.

Кофеїн здатний пригнічувати синтез еритропоетину і відповідно знижувати вміст гемоглобіну при тривалому застосуванні.

Тимчасові зниження рівня тироксину (Т4) відмічались у немовлят на початку терапії, але вони не тривали протягом усієї терапії.

Наявні дані не свідчать про будь-які тривалі побічні реакції на терапію кофеїном у новонароджених з боку неврологічного розвитку, затримки збільшення ваги або серцево-судинної, травної чи ендокринної систем. Кофеїн не посилює церебральну гіпоксію та не обтяжує наслідки будь-яких ушкоджень, але таку можливість не слід цілком виключати.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Необхідно продовжувати вести моніторинг співвідношення "користь/ризик" лікарського засобу.

Термін придатності. 3 роки.

Після відкриття ампули – негайно використати лікарський засіб.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Розчин для інфузій та орального застосування по 1 мл в ампулі; по 5 ампул у контурній чарунковій упаковці, 2 контурні чарункові упаковки в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом, тільки в умовах стаціонару.

Виробник. Альфа Вассерманн С.п.А. / Alfa Wassermann S.р.A.

К'єзі Фармас'ютікелз ГмбХ / Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

вул. Енріко Фермі, 1 – 65020 Аланно (провінція Пескара), Італія / Via Enrico Fermi, 1 – 65020 Alanno (PE), Italy.

вул. Гонзагагассе 16/16, 1010 Відень, Австрія / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.