ПРАДАКСА капс. тверд. 110 мг блистер №60

Для медицинского использования препарата

^Pradax®.

( Pradaxa ^® )

Место хранения:

Активный ингредиент: дабигатран в этничевом виде;

1 капсула содержит дабигаранский этэксилат (в мезилате) 110 мг;

Вспомогательные вещества: акация, кислотные вина, гипромелоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза; Капсульная оболочка: Карагинон (E 407), хлорид калия, диоксид титана
(E 171), индикатор (E 132), желтый запад FCF. (E 110), гипромелоза, очищенные воды; Надпись на капсуле черных чернил чернил SW -9008: Shalac , изопропиловый спирт, железный спирт, черный оксид (E 172), очищенная вода, пропиленгликоль (E 1520), этиловый спиртный алкоголь, концентрированный раствор аммония, гидроксид калия.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства .

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина.

ATT CODE B01A E07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Дейбигатрантеэксилат относится к низкомолекулярным пролетам, которые не проявляют фармакологической активности. После перорального введения, этемэксилат Дабигатран быстро поглощается и превращается в Дабигатран на катализируемой гидролизе эстеразы в плазме и печени. DABIGATRAN - это сильный конкурентный обратный прямой ингибитор тромбина и основное активное вещество в плазме.

Поскольку тромбин (серина протеазы) активирует преобразование фибриногена в фибрин в системе коагуляции крови, то его подавление предотвращает развитие тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, фибриновый тромбин и вызванный тромбинской агрегацией тромбоцитов.

Фармакодинамические воздействия. Существует четкая корреляция между концентрацией Дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагуляционного эффекта на основе исследований. Дабигатран продлевает тромбинское время (ТЧ), PMS и ACTF.

Количественное испытание для калиброванного разбавленного тромбина времени (rtch) обеспечивает приближенное значение концентрации дабигаранской в ​​плазме, которую можно сравнить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванном разделении (RTCH) находится на уровне или ниже количественного предела определения, следует учитывать дополнительные испытания коагуляции (TF, PPC и ACTC).

CFC может обеспечить прямое измерение активности прямых ингибиторов тромбина.

Тест AFTC широко распространен и обеспечивает приблизительный показатель антикоагуляционной интенсивности, достигаемый Dabigatran. Тем не менее, тест ACTC имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагуляционного воздействия, особенно при высоких концентрациях плазмы Дабигатран. Хотя высокие значения ACTC должны интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.

Фармакокинетика.

После устного использования Dabigatran Etexilate быстро и полностью преобразуется в Dabigatran, который является активной формой в плазме. Преобразование дабигатской этиксилата на катализируемой эстерасе гидролиза к активному веществу Dabigatran является доминирующей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность Дабигатрана после перорального введения Дабигаранского этэксилата составила примерно 6,5%.

После устного применения дабигатской этксилата фармакокинетический профиль Дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением C _max за 0,5-2 часа после применения.

Поглощение. По оценкам, в ходе исследования послеоперационное поглощение дабигатской этэксилата через 1-3 часа после хирургической операции показало относительно низкое поглощение по сравнению с поглощением у здоровых добровольцев, показывая равный профиль AUC без высоких пиковых концентраций плазмы. Максимальная концентрация плазмы достигается через 6 часов после применения в послеоперационном периоде в результате сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечное тестирование и хирургическое вмешательство, независимо от оральной формы лекарственного средства. Дополнительные исследования показали, что медленное и отсроченное всасывание обычно присутствует только в день хирургической операции. В последующие дни поглощения Дабигатрана это быстро, с пиковой концентрацией в плазме, которая достигается через 2 часа после препарата.

Еда не влияет на биодоступность дабигаранского этнического тексилата, но задерживает время для достижения максимальных концентраций плазмы в течение 2 часов.

Оральная биодоступность может быть увеличена на 75% после нанесения одной дозы и на 37% в состоянии устойчивого состояния по сравнению с использованием лекарственной формы в форме капсулы, когда гранулы использовались без гидроксипропилметилцеллюлозы (GPMC) как часть оболочки капсулы. Отказ Следовательно, всегда необходимо поддерживать целостность капсул GPMC в клиническом применении для предотвращения непреднамеренного увеличения биодоступности биодоступности этэксилата Дабигатран. Пациенты должны быть предупреждены, что они не могут открывать капсулы и наносить гранулы отдельно (например, наливая еду или напитки) (см. Раздел «Способ применения и доза»).

Распределение. Было низко (34-35%), независимо от концентрации привязки Дабигаранского с белками в плазме человека. Объем распределения DABIGATRANAN 60-70 литров превысил объем полной жидкости организма, что указывает на умеренное распределение Дабигатрана в тканях.

C _Max и AUC были пропорциональны дозировке. Концентрация Дабигатрана в плазме снижается путем Biexponential со средним терминальным периодом полураспада в 11 часов у здоровых пожилых волонтеров. После нескольких доз терминал период полураспада составлял около 12-14 часов. Период полураспада не зависел от дозы. Half-Life расширяется при уменьшении функции почек (см. Таблицу 1).

Биотрансформация. Метаболизм и вывод Дабигатран был изучен после введения одной внутривенной дозы радиотического дабиганана здоровых мужских добровольцев. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран был в основном из организма в моче (85%). Выход с фекалия составляла 6% дозы. Восстановление выходной радиоактивности до уровня 88-94% произошло через 168 часов после получения Дабигатрана. Дабигаранн конъюгирован путем формирования фармакологически активных ацилглюкоронидов. Существует четыре изомеры позиционирования, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-Acylglucurocuronides, каждая составляет менее 10% общего дабигаранского в плазме. Следы других метаболитов могут быть обнаружены только высокочувствительными аналитическими методами. Дабигатран в основном выводится в неизменной форме с мочой со скоростью приблизительно 100 мл / мин, что соответствует скорости гломеренной фильтрации.

Специальные группы пациентов.

Почечная недостаточность. В фазе и исследованиях распределение (AUC) DabigaTran после устного введения было примерно в 2,7 раза выше у волонтеров с умеренной почечной недостаточностью (оформление креатинина 30-50 мл / мин) по сравнению с тем, что у добровольцев без почечной недостаточности. В небольшом количестве добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (оформление креатинина (CRCL) 10-30 мл / мин) Распределение (AUC) Dabigatran составило примерно в 6 раз выше, а период полураспада примерно в 2 раза больше, чем у добровольцев без почек Отказ (см. Разделы «Способ применения и доза», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Таблица 1

Период полураспада дабигатрана в зависимости от функции почек

Оформление Дабигатрана в гемодиализе было исследовано с 7 пациентами с клеммной стадией заболевания почек (TSHN) без мерлировки предсердия. Диализ проводился при диабальном уровне 700 мл / мин, продолжительностью 4 часа и скорости кровотока или 200 мл / мин, или 350-390 мл / мин. Это привело к снижению концентрации Дабигатрана от 50% до 60% соответственно. Количество лекарственного средства, полученного диализами, пропорционально скорости кровотока в 300 мл / мин. Антикоагуляция активность Дабигаранна снижается с уменьшением плазмы крови. Процедура не повлияла на связь фармакодинамики / фармакокинетики.

Пациенты пожилых людей. В фазе и особом фармакокинетическом исследовании у пожилых пациентов наблюдалось увеличение AUC с 40% до 60% и C _Max более 25% по сравнению с такими у молодых пациентов. Влияние распределения Дабигатран, подтвержденное во время исследования RE-LY: примерно на 31% большей концентрации для пациентов ≥ 75 лет и приблизительно
22% ниже у пациентов <65 лет по сравнению с такими показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. Разделы «Способ применения и доза» и «Особенности применения»).

Отказ печени. Не было никаких изменений в распределении Dabigatran у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (детский напиток, класс B) по сравнению с 12-контрольными пациентами (см. Разделы «Способ применения и доза» и «Особенности применения»).

Вес тела. Концентрация Дабигатрана составила приблизительно на 20% у пациентов с весом тела> 100 кг по сравнению с такими у пациентов с массы тела 50-100 кг. Большинство (80,8%) волонтеров были в категории ≥ 50 кг и <100 кг, не обнаруживая четкую разницу в концентрации Дабигаранна (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Ограниченные данные о категории пациентов с весом тела <50 кг.

Секс. Распределение активного вещества в ходе исследований по профилактике венозных тромбоэмболических осложнений составляло от 40% до 50% больше у женщин; Коррекция дозы не рекомендуется. Пациенты женского пола с аритриальной фибрилляцией имели в среднем на 30% более высоких концентраций во время и после дозирования. Коррекция дозы не рекомендуется (см. «Способ применения и доза»).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике Дабигатрана нет клинически значимой межэтнической разницы между пациентами в Европейском, негром, латиноамериканском, японском или китайском происхождении.

Фармакокинетические взаимодействия. Подложка конвейера P-GP представляет собой пролекарство Dabigatran Etexilate, а не Dabigatran. Следовательно, одновременное употребление с ингибиторами транспорта P-GP (амиодарон, верапамил, кларитромицин, хинидин, дронарон, тиклор и кетоконазол) и индукторов (рифампицин) (см. Разделы «Способ применения и доза», «Особенности применения» и «взаимодействие с Другие лекарства и другие виды взаимодействия »).

Исследование взаимодействия in vitro показало угнетение или индукцию основных асинсов цитохрома P450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, которые не имели взаимодействия между Дабигатским и таким активным веществами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие P-GP конвейера) и диклофенака (CYP2S9).

Клинические характеристики.

Показания .

Первоначальная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, которые претерпели обширную ортопедическую операцию для замены тазобедренного сустава или коленного сустава.

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с негиаладанным предсердитором фибрилляцией (NFP) с одним или несколькими факторами риска, такими как: передано

Инсульт или переходная ишемическая атака (TIA), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (New York Cardioologists (NAK), класс ≥ II), диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоз глубокого вена (TGV) и легкой эмболии (LE) и профилактики рецидивирующих THP и LE у взрослых.

Противопоказание.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Антикоагулянты и лекарства противодействуют агрегации тромбоцитов.

Лекарственные препараты, терапии, которые не были исследованы или опытными использованием, и которые могут увеличить риск кровотечения при нанесении с Pradax: антикоагулянты, такие как не коррекция гепарина (NFG), низкомолекулярные гепарины (NMG) и гепарин Производные (фондапорин, дезирин), тромболитики и антагонисты витамина К (ривороксабана и другие устные антикоагулянты (см. Раздел «Противопоказания»)), лекарства, способствующие антагонистам тромбоцитов, таких как антагонисты рецептора GPIB / IIIA, тилопидин, Prazern, Tikagrelor, Dextran и сульфинпиразон (См. Раздел «Особенности приложения»).

Согласно полученным данным исследований повторной жизни у пациентов с фибрилляцией предсердий, одновременное использование других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатранином с поливом и варфарином увеличивает уровни значительного кровотечения примерно в 2,5 раза, главным образом при движении от одного антикоагулянта к другому (См. Раздел «Противопоказание»).

NFG можно использовать в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. Раздел «Противопоказания).

Клопидогрель и ацетилсалициловая кислота (спросите). Согласно данным RE-LY, использование антитромботических агентов, спрос или клопидогрела из дабигатской этнической и варфарина примерно удваивает уровни значительного кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Клопидогрел. На этапе и исследованиях молодых здоровых мужских добровольцев, одновременное использование дабигатской этнической эткилата и клопидогрела не привело к продлению капиллярного кровотечения по сравнению с таким в монотерапии клопидогрелена. Кроме того, AUC _τ и C MAX _DABIGATRAN и влияние Дабигатрана для подавления агрегации тромбоцитов остаются неизменными по сравнению с тем, кто в комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При дозировании 300 мг или 600 мг клопидогрела AUC _τ и C MAX _DABIGATRAN увеличились примерно на 30-40% (см. Раздел «Особенности применения») (также см. Подразделение ASC ниже).

Ацетилсалициловая кислота. Эти исследования указывают на то, что одновременное использование 81 мг и 325 мг ацетилсалициловой кислоты (просьба) с дабигатранской этнической кислотой в дозах 150 мг 2 раза в день может увеличить риск массивного кровотечения от 12% до 18% и 24% соответственно (см. Раздел «Особенности применения».).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Использование НПВП на короткое время для периодической анальгерии не было связано с увеличением риска кровотечения при одновременном использовании дабигатской этнической жизни. При длительном использовании, во время исследования НПВП увеличивают риск кровотечения примерно на 50% для дабигаранского этнического и варфарина. Поэтому благодаря риску кровотечения, особенно для NSAID с полуроходом> 12 часов, тщательное наблюдение рекомендуется для признаков кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Низкомолекулярные гепарины. Одновременное использование низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин и дабигаранский этэксилат, не исследован. После перехода от 3-дневной терапии с эноксапарином 40 мг 1 раз в день через 24 часа после принятия последней дозы эконоксапарина распределения Дабигатрана было немного ниже, чем после нанесения только этноксилата Dabigatran (одна доза 220 мг). Более высокая активность против FXA / FIIA наблюдалась после применения дабигаранского этнического элексилата с предварительному темп-эноксапарином по сравнению с такими при лечении только в тексилате только дабигатран. Це відбувається внаслідок залишку ефекту лікування еноксапарином та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагуляційні тести дабігатрану.

Взаємодії, повязані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану.

Дабігатрану етексилат та дабігатран не метаболізуються системою цитохрому P450 та не мають in vitro жодного впливу на ферменти цитохрому P450. Тому не очікується взаємодії дабігатрану етексилату чи дабігатрану з відповідними лікарськими засобами.

Взаємодії транспортера.

Інгібітори Р-gp.

Дабігатрану етексилат є субстратом для транспортера Р-gp. Одночасне застосування інгібіторів Р-gp (таких як аміодарон, верапаміл, хінідин, кетоконазол, кларитроміцин та тікагрелор) очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Якщо не вказано інше, рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі чи анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану та сильних інгібіторів Р-gp. Тест на коагуляцію допоможе визначити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч через підвищений розподіл дабігатрану (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Такі сильні інгібітори Р-gp протипоказані: системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол та дронедарон (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування з такролімусом не рекомендується.

Слід виявляти обережність з інгібіторами Р-gp від легких до помірних (такими як аміодарон, посаконазол, хінідин, верапаміл та тікагрелор) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Кетоконазол. Кетоконазол підвищує загальне значення AUC _0-∞ та C _max дабігатрану на 138 % та 135 % відповідно після перорального прийому дози 400 мг та на 153 % та 149 % відповідно після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу. Кетоконазол не впливав на час максимальної концентрації (C _max ), термінальний період напіввиведення та середній час утримання (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування системного кетоконазолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання».)

Дронедарон . При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дронедарону загальні значення AUC _0-∞ та C _max дабігатрану підвищувалися приблизно у 2,4 раза та у 2,3 раза (+136 % та 125 %) відповідно після багаторазових доз 400 мг дронедарону двічі на добу та приблизно у 2,1 раза та у 1,9 раза (+114 % та 87 %) відповідно після разової дози 400 мг. На кінцевий період напіввиведення та нирковий кліренс дабігатрану дронедарон не впливав. Коли разову та багаторазові дози дронедарону застосовували через 2 години після дабігатрану етексилату, значення AUC _0-∞ та C _max дабігатрану були відповідно у 1,3 раза та 1,6 раза вищі. Одночасне застосування з дронедароном протипоказане.

Аміодарон . При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з разовою дозою аміодарону 600 мг об'єм та швидкість всмоктування аміодарону та його активного метаболіту діетаноламіну (DEA) не змінювались суттєво. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) та C _max збільшилися приблизно на 60 % та 50 % відповідно. Механізм взаємодії не був встановлений повністю. З огляду на тривалий період напіввиведення аміодарону можливість лікарської взаємодії може існувати декілька тижнів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Пацієнтам, які лікуються з приводу запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням після обширної ортопедичної операції із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба та які одночасно приймають дабігатрану етексилат з аміодароном, дозу ПРАДАКСИ потрібно зменшити до 150 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 75 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та аміодарону, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із середньою та помірною нирковою недостатністю.

Хінідин. Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 години до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на день протягом 3 днів, на 3-й день – з або без хінідину. AUC _τ та C _max дабігатрану збільшилися в цілому на 53 % та 56 % відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Пацієнтам, які лікуються з приводу запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням після обширної ортопедичної операції із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба та які одночасно приймають дабігатрану етексилат із хінідином, дозу ПРАДАКСИ потрібно зменшити до 150 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 75 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та хінідину, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із середньою та помірною нирковою недостатністю.

Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування C _max і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від розрахунку часу прийому та лікарської форми верапамілу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Найсильніша дія дабігатрану спостерігалася при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням, що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільшення C _max приблизно на 180 % і AUC – приблизно на 150 %). Ефект поступово зменшувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення C _max приблизно на 90 % і AUC – приблизно на 70 %) або введенні багаторазових доз верапамілу (збільшення C _max приблизно на 60 % і AUC – приблизно на 50 %). Тому рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі або анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та верапамілу. Для пацієнтів із нормальною функцією нирок після обширної ортопедичної операції із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба, які одночасно приймають дабігатрану етексилат та верапаміл, дозу ПРАДАКСИ потрібно зменшити до 150 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 75 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для пацієнтів із помірною нирковою недостатністю, які одночасно приймають дабігатрану етексилат та верапаміл, дозу ПРАДАКСИ потрібно зменшити до 75 мг 1 раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості затосування»).

Пацієнтам з неклапанною фібриляцією передсердь, які лікуються з приводу запобігання інсульту та системній емболії та тромбозу глибоких вен/легеневій емболії та які одночасно застосовують дабігатрану етексилат і верапаміл, слід знизити дозу препарату ПРАДАКСА до 220 мг – 110 мг двічі на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та верапамілу, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із середньою та помірною нирковою недостатністю.

Значущої взаємодії не спостерігалося при прийомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшення C _max приблизно на 10 % і AUC – приблизно на 20 %). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години (див. розділ «Особливості затосування»).

Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на день) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення C _max приблизно на 19 % і AUC приблизно на 15 % без клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Однак у пацієнтів, які застосовують дабігатран, не можна виключати можливість клінічно значущих взаємодій при одночасному застосуванні з кларитроміцином. Тому рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та кларитроміцину, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із середньою та помірною нирковою недостатністю.

Тікагрелор. При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилату (75 мг) з найвищою початковою дозою тікагрелору (180 мг) AUC та C _max підвищувалися в 1,73 та 1,95 (+73 % та 95 %) рази відповідно. Після багаторазової дози тікагрелору (90 мг двічі на день) експозиція дабігатрану підвищувалась в 1,56 і 1,46 рази (+56 % та 46 %) для C _max та AUC відповідно.

Супутнє застосування найвищої початкової дози тікагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (в рівноважній концентрації) збільшує AUC та C _max дабігатрану в 1,49 та 1,65 раза (+49 % та +65 %) відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тікагрелору застосовували через 2 години після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації) підвищення AUC та C _max дабігатрану було знижено до 1,29 та 1,23 раза (+27 % та + 23%) відповідно порівняно з таким у разі застосування дабігатрану етексилату. Дане змішане застосування рекомендується для початку застосування тікагрелору у найвищій початковій дозі.

Супутнє застосування 90 мг тікагрелору два рази на добу (підтримуюча доза) зі 110 мг дабігатрану етексилату збільшує AUC та C _max дабігатрану в 1,26 та 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану.

Такі сильні інгібітори Р-gp, як ітраконазол та циклоспорин, які протипоказані (див. розділ «Протипоказання»), клінічно не досліджувалися, але з огляду на результати in vitro може очікуватися ефект, подібний такому при застосуванні кетоконазолу.

З'ясовано in vitro , що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp, як і ітраконазол та циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату разом з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим Р-gp субстратом (еверолімус) дають змогу припустити, що інгібування P-gp такролімусом слабше, ніж це спостерігається з сильними інгібіторами Р-gp. На підставі цих даних супутнє лікування такролімусом не рекомендується.

Посаконазол також інгібує P-gp до певної міри, але не був клінічно досліджений. Слід проявляти обережність, коли ПРАДАКСу приймають спільно з посаконазолом.

Індуктори Р-gp.

Слід уникати одночасного застосування індукторів Р-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (звіробій продірявлений), карбамазепін або фенітоїн) через можливе зниження концентрацій дабігатрану (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Рифампіцин. Передозування рифампіцину в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну C _max дабігатрану та загальний розподіл на 65,5 і 67 % відповідно. Індукуючий вплив знизився, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного на 7 день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів.

Інші лікарські засоби, які впливають на Р-gp.

Інгібітори протеази, включаючи ритонавір та його комбінації з іншими інгібіторами, впливають на Р-gp (і як інгібітори, і як індуктори). Вони не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з ПРАДАКСОЮ.

Р-gp субстрат.

Дигоксин. У ході дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні ПРАДАКСИ та дигоксину не спостерігалося жодних змін відносно дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатрану.

Одночасне застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективних інгібіторів зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН).

СІЗЗС та СІЗЗН підвищують ризик кровотечі під час дослідження в усіх групах лікування.

Шлунковий рН.

Пантопразол . При одночасному застосуванні ПРАДАКСИ в комбінації з пантопразолом спостерігалося зменшення AUC для дабігатрану приблизно на 30 %. У ході клінічних випробувань пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) приймали супутньо з ПРАДАКСОЮ. Одночасне застосування ІПП не знижувало ефективності препарату ПРАДАКСА.

Ранітидин. Одночасне застосування ранітидину і ПРАДАКСИ не мало клінічно важливого впливу на об'єм всмоктування дабігатрану.

Особливості застосування.

Порушення функції печінки. Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував ВМН, були виключені з клінічних досліджень. Через відсутність досвіду застосування прийом дабігатрану етексилату не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Ризик кровотечі. Дабігатрану етексилат слід з обережністю застосовувати при станах з високим ризиком кровотечі та у випадках одночасного застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути у будь-якому місці під час лікування дабігатраном. При зниженні рівня гемоглобіну з нез'ясованих причин та/або гематокриту або зниженні артеріального тиску потрібно дослідити наявність кровотеч.

Такі фактори, як зниження ниркової функції (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв ), вік ≥ 75 років, низька маса тіла < 50 кг або одночасне застосування легких або помірних інгібіторів Р-gp (наприклад аміодарону, хінідину або верапамілу), пов'язані з підвищенням рівня дабігатрану в плазмі крові (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Супутнє застосування тікагрелору підвищує експозицію дабігатрану і може показувати фармакодинамічні взаємодії, які можуть призвести до зростання ризику кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У ході дослідження щодо запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь дабігатран був асоційований з високими рівнями масивних шлунково-кишкових кровотеч, які були статистично важливими при застосуванні дабігатрану 150 мг 2 рази на добу. Цей підвищений ризик спостерігався у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років). Застосування ацетилсаліцилової кислоти, клопідогрелю або нестероїдних протизапальних лікарських засобів, як і присутність езофагіту, гастриту або гастроезофагеального рефлюксу, підвищують ризик кровотеч. Для цієї групи пацієнтів із фібриляцією передсердь слід розглянути доцільність застосування дози дабігатрану 220 мг – 110 мг 2 рази на добу - та дотримуватися рекомендацій щодо застосування, викладених у розділі «Спосіб застосування і дози». Для запобігання шлунково-кишковим кровотечам може бути розглянута доцільність застосування інгібіторів протонної помпи.

Ризик кровотечі може збільшуватися у пацієнтів, які одночасно застосовують селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективні інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рекомендовано ретельне спостереження (щодо ознак кровотечі чи анемії) протягом лікування, особливо при поєднанні факторів ризику (див. розділ «Фармакодинаміка»). У таблиці 2 наведено фактори, які можуть підвищити ризик кровотечі. Також див. інформацію щодо протипоказань у розділі «Протипоказання».

Таблиця 2. Фактори, які можуть підвищити ризик кровотечі.

Пошкодженя, стани, процедури та/або фармакологічна терапія (наприклад НПЗП, антиагрегаційними препаратами, СІЗЗС та СІЗЗН, див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що значно підвищують ризик значних кровотеч, потребують ретельної оцінки переваг та ризиків. ПРАДАКСУ слід застосовувати лише у випадку, коли переваги переважають ризики кровотеч.

ПРАДАКСА в цілому не потребує антикоагуляційного моніторингу. Однак визначення антикоагуляційного впливу, пов'язаного з дабігатраном, може бути корисним для запобігання надмірно високому розподілу дабігатрану за наявності додаткових факторів ризику.

Тест МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) є недостовірним у пацієнтів, які застосовують ПРАДАКСУ, а також спостерігалися хибнопозитивні підвищення МНВ. Тому тест МНВ не слід проводити. Розведений тромбіновий час (рТЧ), час згортання крові (ЧЗК) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) можуть надати корисну інформацію, але тести не стандартизовані і результати слід інтерпретувати з обережністю (див. розділ «Фармакодинаміка»). У таблиці 3 наведено порогові нижні значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов'язані з підвищеним ризиком кровотеч (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Таблиця 3. Порогові нижні значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов'язані з підвищеним ризиком кровотеч.

Пацієнти, у яких розвинулась гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування ПРАДАКСИ (див. розділ «Протипоказання»).

Обмежені дані щодо пацієнтів із масою тіла < 50 кг (див. розділ «Фармакокінетика»).

При виникненні тяжкої ковотечі слід припинити лікування та дослідити джерело кровотечі (див. розділ «Передозування»).

Лікарські засоби, які можуть посилювати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно або слід застосовувати з обережністю при прийомі ПРАДАКСИ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування фібринолітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту

Застосування фібринолітичних засобів для лікування гострого ішемічного інсульту може бути розглянуто, якщо результати аналізу рТЧ, ЕСТ або АЧТЧ не перевищують ВМН.

Взаємодія з індукторами Р-gp. Одночасне застосування індукторів Р-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (звіробій продірявлений), карбамазепін або фенітоїн) очікувано призведе до зниження рівня дабігатрану в плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування із зазначеною групою лікарських засобів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Хірургічне та оперативне втручання. Пацієнти, які застосовують дабігатрану етексилат та проходять хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосування дабігатрану етексилату. Слід виявляти увагу при тимчасовому припиненні лікування для хірургічного втручання та забезпечити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може тривати довше (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід дотримуватися обережності при будь-яких процедурах. У таких випадках тест на коагуляцію (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка») може допомогти визначити, чи є порушення гемостазу.

Передопераційна фаза. У таблиці 4 наведено правила припинення лікування перед інвазивними або хірургічними процедурами.

Таблиця 4. Правила припинення лікування перед інвазивними або хірургічними процедурами.

За необхідності гострого втручання слід тимчасово припинити застосування дабігатрану етексилату. Оперативне втручання слід відкласти щонайменше на 12 годин після прийому останньої дози. Якщо оперативне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може збільшитись. Слід зважити ризик кровотечі та терміновість оперативного втручання (щодо кардіоверсії див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Спинномозкова анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція. Процедури, такі як спинномозкова анестезія, можуть потребувати повної гемостатичної функції. Ризик появи спинномозкової чи епідуральної гематоми може підвищитись у випадках травматичної чи повторної пункції та подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після вилучення катетера слід зачекати щонайменше 2 години до прийому першої дози дабігатрану етексилату. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження щодо неврологічних симптомів та симптомів спинномозкової або епідуральної гематоми.

Післяопераційна фаза. Застосування дабігатрану етексилату слід відновити після інвазивних процедур або хірургічного втручання, як тільки дозволить клінічна ситуація та буде досягнуто достатнього рівня гемостазу.

Пацієнтам з ризиком кровотечі або пацієнтам з ризиком надмірного впливу, особливо з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв), слід проводити терапію з обережністю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з високим ризиком смертності у разі оперативного втручання та спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень. Дані щодо ефективності та безпеки дабігатрану для цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.

Хірургічне втручання щодо перелому кісток тазостегнового суглоба. Немає даних щодо застосування препарату ПРАДАКСА пацієнтам, які перенесли обширну ортопедичну операцію щодо перелому кісток тазостегнового суглоба, тому лікування не рекомендується.

Інфаркт міокарда ( ІНФП) . Згідно з даними клінічного дослідження RE-LY (дабігатрану етексилат – 110 мг 2 рази на добу, дабігатрану етексилат 150 мг – 2 рази на добу та варфарин) найвищий абсолютний ризик інфаркту міокарда спостерігався у таких підгрупах із подібним відносним ризиком: пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, пацієнти ≥ 65 років з діабетом або захворюванням коронарної артерії, пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка < 40 % та пацієнти з помірною нирковою недостатністю. Крім того, підвищений ризик інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які одночасно застосовують ацетилсаліцилову кислоту з клопідогрелем або тільки клопідогрель.

Інфаркт міокарда ( ТГВ/ЛЕ) . Згідно з даними досліджень вищий рівень інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, ніж у тих, хто отримував варфарин: 0,4 % та 0,2 % відповідно в короткотривалих дослідженях та 0,8% і 0,1 % у довготривалих дослідженнях.

Згідно з данними іншого дослідження, у якому порівнювали дабігатрану етексилат та плацебо, рівень інфаркту міокарда був 0,1% у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, та 0,2 % для пацієнтів, які отримували плацебо.

Хворі на рак (ТГВ/ЛЕ)

Ефективність та безпека застосування ПРАДАКСИ для данної групи пацієнтів не досліджувалися.

Барвники. Препарат містить допоміжну речовину жовтий захід FCF (E 110), який може спричинити алергічні реакції.

Особливі застереження щодо застосування. При вийманні капсули ПРАДАКСА з блістера слід дотримуватися таких правил: діставати тверду капсулу з блістера безпоередньо перед прийомом, знімаючи при цьому фольгу з блістера, а не продавлюючи її капсулою.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків та жінок. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності протягом лікування дабігатрану етексилатом.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування препарату ПРАДАКСА вагітним жінкам. Вагітним жінкам не слід застосовувати дабігатрану етексилат, окрім випадку, коли очікувана користь для матері буде перевищувати потенційний ризик для плода.

Годування груддю. Немає клінічних даних щодо впливу дабігатрану на немовлят, яких годують груддю. Як застереження слід припинити годування груддю.

Фертильність. Немає даних щодо впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

ПРАДАКСА не має або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Первинне запобігання венозному тромбоемболізму (далі – ВТЕ) в ортопедичній хірургії.

Пацієнти після хірургічної операції із заміни колінного суглоба.

Рекомендована доза препарату ПРАДАКСА становить 220 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 110 мг. Застосування слід розпочати перорально через 1–4 години після завершення операції по 1 капсулі (по 110 мг) та після цього продовжувати приймати по 2 капсули 1 раз на день, усього протягом 10 днів.

Пацієнти після хірургічної операції із заміни тазостегнового суглоба.

Рекомендована доза препарату ПРАДАКСА становить 220 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 110 мг. Лікування слід розпочати перорально через 1–4 години після завершення операції по 1 капсулі (по 110 мг) та після цього продовжувати приймати по 2 капсули 1 раз на день, усього протягом 28 – 35 днів.

Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендована доза препарату ПРАДАКСА становить 150 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 75 мг:

Для обох хірургічних операцій: якщо не відбувся гемостаз у ділянці поверхні рани, то початок лікування слід відкласти. Якщо лікування не розпочалося в день операції, тоді слід розпочати з 2 капсул на день.

Оцінка функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Для всіх пацієнтів:

Метод, що використовувався для оцінки функції нирок (CrCL в мл/хв) під час клінічної розробки ПРАДАКСИ – це метод Кокрофта-Голта (наведено нижче).

1,23 × (140-вік [ роки ] ) × маса тіла [ кг ] × (0,85 для жінок)

креатинін плазми [мкмоль/л]

(140-вік [ роки ] ) × маса тіла [ кг ] × (0,85 для жінок)

72 × креатинін плазми [мг/дл]

Цей метод рекомендований для оцінки CrCL пацієнтів перед початком та під час лікування ПРАДАКСОЮ.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) лікування препаратом ПРАДАКСА протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Клінічний досвід застосування пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) обмежений. Лікування цієї групи хворих слід проводити з обережністю. Рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 75 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з інгібіторами Р-глікопротеїну від легких до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Для пацієнтів, які приймають дабігатрану етексилат з аміодароном, хінідином або верапамілом, дозу препарату ПРАДАКСА потрібно зменшити до 150 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 75 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У цьому випадку препарат ПРАДАКСА та зазначені лікарські засоби слід застосовувати в один і той же час.

Пацієнтам із помірною нирковою недостатністю, які застосовують одночасно дабігатрану етексилат та верапаміл, слід знизити дозу препарату ПРАДАКСА до 75 мг на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Клінічний досвід застосування пацієнтам літнього віку (> 75 років) обмежений. Лікування цієї групи хворих слід проводити з обережністю. Рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу – 2 капсули по 75 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Оскільки ниркова недостатність у літніх людей (> 75 років) може бути часто, то перед початком терапії препаратом ПРАДАКСА функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну (CrCL) для виключення пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CrCL < 30 мл/хв). Пацієнтам, які застосовують препарат ПРАДАКСА, слід оцінювати ниркову функцію у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад при гіповолемії, дегідрації, сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.) (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував верхню межу норми (ВМН), були виключені з клінічних досліджень щодо запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба. Немає досвіду застосування цій групі хворих, тому застосування препарату ПРАДАКСА не рекомендовано (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Пацієнтам з печінковою недостатністю або захворюванням печінки, що очікувано має вплив на виживання, застосування препарату протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Маса тіла (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Клінічний досвід застосування пацієнтам з масою тіла < 50 кг або > 110 кг при рекомендованому режимі дозування обмежений. З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Перехід з прийому дабігатрану етексилат у на прийом парентерального антикоагулянту (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії).

Перед переходом з прийому дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується зачекати 24 години після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з лікування парентеральними антикоагулянтами на прийом дабігатрану етексилат у (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії)

Припиняють прийом парентерального антикоагулянту та приймають дабігатрану етексилат за 0-2 години до часу ймовірного застосування альтернативної терапії або у момент припинення лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад внутрішньовенний нефракціонований гепарин (див. розділ ««Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)).

Пропущена доза (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Рекомендується продовжити застосування добової дози дабігатрану етексилату у той самий час на наступний день. Не слід застосовувати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з одним або більше фактором ризику (запобігання ІНФП).

Рекомендована доза препарату становить 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Лікування повинно бути довготривалим.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих.

Рекомендована доза препарату становить 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу - після п'ятиденної терапії парентеральним антикоагулянтом. Тривалість лікування необхідно визначати індивідуально після ретельної оцінки користі лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Протипоказання»). Короткотривале лікування (не менше 3 місяців) повинно базуватися на тимчасових факторах ризику (таких як нещодавня операція, травма, іммобілізація), а довготривале лікування повинно базуватися на постійних факторах ризику або ідіопатичному ТГВ або ЛЕ.

Запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ

Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендована добова доза ПРАДАКСИ становить 220 мг - по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу:

Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендовану добову дозу ПРАДАКСИ 300 мг або 220 мг визначають на основі індивідуальної оцінки тромбоемболічного ризику та ризику кровотечі:

Для ТГВ/ЛЕ рекомендовано застосовувати 220 мг ПРАДАКСИ – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу, дана доза базується на фармакокінетичному та фармакодинамічному аналізі та не досліджувалася в клінічних умовах.

Див. інформацію, наведену нижче, та розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика».

У випадку непереносимості дабігатрану пацієнтів слід проінструктувати про необхідність негайної консультації з лікарем щодо переходу на альтернативну прийнятну терапію для попередження інсульту та системної емболії, пов'язаної з фібриляцією передсердь, та для лікування ТГВ/ЛЕ.

Пацієнти літнього віку (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Пацієнтам віком від 75 до 80 років слід застосовувати добову дозу 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. У разі коли ризик тромбоемболії є нижчим, а ризик кровотечі – вищий, на розсуд лікаря індивідуально може бути встановлена доза 220 мг - по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам віком від 80 років слід застосовувати добову дозу 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу, оскільки у цієї групи пацієнтів підвищений ризик кровотечі.

Оскільки ниркова недостатність у літніх людей (> 75 років) може бути часто, то перед початком терапії препаратом ПРАДАКСА функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну (CrCL) для виключення пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CrCL < 30 мл/хв). Пацієнтам, які застосовують препарат ПРАДАКСА, слід оцінювати ниркову функцію щонайменше 1 раз на рік або частіше за потреби у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад при гіповолемії, дегідрації, сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з ризиком кровотечі (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості») слід ретельно контролювати клінічно (щодо ознак кровотечі або анемії). Індивідуальна корекція дози можлива за рішенням лікаря після оцінки потенційних переваг і ризиків для кожного пацієнта. Тест на коагуляцію (див. розділ «Особливості застосування») може допомогти виявити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, спричиненої надмірною експозицією дабігатрану. Якщо виявлено надмірну експозицію дабігатрану в пацієнтів із високим ризиком кровотечі, рекомендується доза 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. У разі клінічно значущої кровотечі лікування слід припинити.

Пацієнтам із гастритом, езофагітом або гастроезофагеальною рефлюксною хворобою може бути призначена доза 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу - через підвищений ризик масивних шлунково-кишкових кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Оцінка функції нирок (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Для всіх пацієнтів

Додаткові вимоги до пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю та пацієнтів віком від 75 років

Метод, що використовувався для оцінки функції нирок (CrCL в мл/хв) під час клінічної розробки ПРАДАКСИ – це метод Кокрофта-Голта (наведено нижче).

1,23 × (140-вік [ роки ] ) × маса тіла [ кг ] × (0,85 для жінок)

креатинін плазми [мкмоль/л]

(140-вік [ роки ] ) × маса тіла [ кг ] × (0,85 для жінок)

72 × креатинін плазми [мг/дл]

Цей метод рекомендований для оцінки кліренсу креатиніну пацієнтів перед початком та під час лікування ПРАДАКСОЮ.

Порушення функції нирок (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Лікування пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) препаратом ПРАДАКСА протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 50-≤ 80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) рекомендована доза становить 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Однак для пацієнтів з високим ризиком кровотеч можливе зниження дози ПРАДАКСИ до 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Для пацієнтів із порушенням функції нирок рекомендовано ретельне клінічне спостереження.

Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з інгібіторами Р-глікопротеїну від легких до помірних , наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Не потрібно коригувати дозу при одночасному застосуванні з аміодароном або хінідином
(див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Пацієнтам, які застосовують одночасно дабігатрану етексилат та верапаміл, слід знизити дозу до 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У цьому випадку ПРАДАКСУ та верапаміл слід застосовувати в один і той же час.

Маса тіла (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але пацієнтам з масою тіла < 50 кг рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував верхню межу норми (ВМН), були виключені з основних досліджень. Немає досвіду застосування таким пацієнтам, тому застосування препарату ПРАДАКСА не рекомендовано для цієї групи пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Перехід із застосування препарату ПРАДАКСА на прийом парентерально антикоагулянту (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Перед переходом із прийому дабігатрану етексилату на застосування парентерального антикоагулянту рекомендується зачекати 12 годин після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід із застосування парентеральних антикоагулянтів на прийом ПРАДАКСИ (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ) .

Припиняють прийом парентерального антикоагулянту та приймають дабігатрану етексилат за 0-2 години до часу ймовірного застосування альтернативної терапії або у момент припинення лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад, внутрішньовенний нефракціонований гепарин (див. розділ ««Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)).

Перехід із застосування ПРАДАКСИ на прийом агоністів вітаміну К (АВК).

Умови переходу на застосування АВК на основі CrCl (кліренсу креатиніну):

Оскільки ПРАДАКСА може підвищити міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), то МНВ буде краще відображати ефект АВК лише через 2 дні після припинення застосування ПРАДАКСИ. До цього часу МНВ слід розглядати з обережністю.

Перехід із застосування агоністів вітаміну К (АВК) на застосування ПРАДАКСИ .

Застосування антагоністів вітаміну К слід припинити. Дабігатрану етексилат можна застосовувати, як тільки міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) становить < 2.

Кардіоверсія (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Пацієнти можуть застосовувати дабігатрану етексилат при кардіоверсії.

Пропущена доза (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Пропущену дозу дабігатрану етексилату можна прийняти за 6 годин до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози менше 6 годин, пропущену дозу приймати не слід.

Спосіб застосування (запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії, ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Капсулу можна приймати незалежно від вживання їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапляння в шлунок. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсулу, оскільки це може підвищити ризик кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Немає обгрунтування застосування препарату ПРАДАКСА дітям за показаннями:

Передозування.

Дози дабігатрану етексилату, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі.

У випадку підозри на передозування тест на коагуляцію може допомогти визначити ризик кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Калібрований кількісний тест або повторне вимірювання розведеного тромбінового тесту дає можливість передбачити час, коли визначені рівні дабігатрану будуть досягнені (див. розділ «Фармакологічні властивості»), також як додатковий захід можна розпочати діаліз.

Надмірна протидія згортанню може потребувати припинення лікування препаратом ПРАДАКСА. Не існує антидоту для дабігатрану етексилату чи дабігатрану. У разі геморагічних ускладнень лікування слід припинити та з'ясувати джерело кровотечі. Оскільки дабігатран виводиться головним чином нирками, то слід підтримувати адекватний діурез. Слід розглянути необхідність проведення відповідного лікування, наприклад хірургічного гемостазу чи відновлення об'єму циркулюючої крові.

Можна розглянути доцільність застосування концентрату активованого протромбінового комплексу (наприклад ФВІБА) або рекомбінантного фактора VIIа, або концентратів коагуляційних факторів ІІ, ІХ і Х. Існують деякі експериментальні дані щодо підтримки ролі зазначених агентів у реверсуванні антикоагуляційного ефекту дабігатрану, але дані щодо їх користі в клінічних проявах, а також можливого ризику відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть стати недостовірними після застосування запропонованих реверсивних агентів. Слід виявляти обережність при тлумаченні цих тестів. Також слід виявляти обережність при застосуванні концентратів тромбоцитів у випадках, коли присутня тромбоцитопенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять за рекомендаціями лікаря.

Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута у випадку значної кровотечі (при наявності данного експерта).

Оскільки зв'язування з білками плазми низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу. Клінічний досвід застосування діалізу обмежений.

Побічні реакції.

Загалом у 9 % пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового або колінного суглоба (короткотермінове лікування до 42 днів), 22 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які лікувалися для запобігання інсульту та системній емболії (довготривале лікування більше 3 років), 14 % пацієнтів, які лікували ТГВ/ЛЕ, та 15 % пацієнтів, які лікувалися для запобігання ТГВ та ЛЕ, спостерігалися побічні реакції.

Найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалася приблизно у 14 % пацієнтів з короткотривалим лікуванням з приводу заміни тазостегнового або колінного суглоба, у 16,6 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які тривалий час лікувалися для запобігання інсульту та системній емболії, та у 14,4 % пацієнтів, які лікували ТГВ/ЛЕ.

Оскільки групи пацієнтів, які лікувалися за трьома показаннями не є зіставними і випадки кровотеч розподілені за системами органів, коротка характеристика масивних і будь-яких кровотеч розділена за показаннями і наведена у таблиці 4 і таблиці 5.

Хоча у ході клінічних досліджень частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, спричиняти втрату працездатності, загрожувати життю або навіть призводити до летальних наслідків.

У таблиці 4 наведені побічні реакції, виявлені під час дослідження первинного запобігання венозній тромбоемболії після обширної ортопедичної операції із заміни тазостегнового або колінного суглоба, запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь та лікування та запобігання тромбозу глибоких вен та легеневій емболії, за системою органів і частотою. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко (≥ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна встановити за наявними даними).

Таблиця 5. Побічні реакції.

Первинне запобігання венозній тромбоемболії в ортопедичній хірургії.

Кровотеча. У таблиці 6 наведено дані щодо кількості (%) пацієнтів, які брали участь у двох основних дослідженнях запобігання системній емболії.

Таблиця 6

Види масивних кровотеч, визначених у ході досліджень:

Об'єктивне дослідження було необхідним для ретроперитонеальної кровотечі (ультразвук або комп'ютерна томографія), для внутрішньочерепної та інтраспінальної кровотечі (комп'ютерна томографія або магнітно-резонансна томографія).

Запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь з одним або більше фактором ризику.

Кровотеча. У таблиці 7 наведено дані щодо випадків кровотеч від масивних до будь-яких кровотеч, які спостерігалися у ході провітальних дослідженнях запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь.

Таблиця 7

Масивні кровотечі визначали за одним з низчезазначених критеріїв.

Кровотеча, пов'язана зі зниженням рівня гемоглобіну до 20 г/л або яка призводить до трансфузії щонайменше 2 одиниць крові чи осаджених еритроцитів.

Симптоматична кровотеча у критичній ділянці або в органі: внутрішньоочна, внутрішньо-черепна, інтраспінальна або внутрішньом'язова з підвищенням тиску в будь-якій анатомічній порожнині, ретроперитонеальна, інтраартикулярна або перикардіальна кровотеча.

Масивні кровотечі класифікувалися як загрозливі для життя, якщо вони задовольняли один з таких критеріїв: летальна кровотеча; симптоматична внутрішньочерепна кровотеча; зниження рівня гемоглобіну до 50 г/л; трансфузія щонайменше 4 одиниць крові або осаджених еритроцитів; кровотеча, пов'язана з артеріальною гіпотензією, що потребує застосування внутрішньовенних інотропних засобів; кровотеча, що потребує хірургічного втручання.

Клінічні переваги дабігатрану стосовно запобігання інсульту та системній емболії та знижений ризик внутрішньомозкової кровотечі порівняно з такими при застосуванні варфарину зафіксовані в індивідуальних субгрупах, наприклад, за нирковою недостатністю, віком, одночасним застосуванням інших лікарських засобів, таких як антитромбоцитарні засоби або інгібітори Р-gp. Тоді як певна субгрупа пацієнтів має підвищений ризик масивної кровотечі при застосуванні антикоагулянтів, надмірний ризик кровотечі для дабігатрану можливий внаслідок шлунково-кишкової кровотечі, типової протягом 3-6 місяців після початку терапії дабігатрану етексилатом.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих (лікування ТГВ/ЛЕ).

У таблиці 8 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході об'єднаних основних досліджень лікування ТГВ/ЛЕ. В об'єднаних дослідженнях початкові кінцеві точки безпеки масивних кровотеч, масивних або клінічно значущих кровотеч та будь-яких кровотеч були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5 %.

Таблиця 8

Кровотечі для обох методів лікування були оцінені після першого застосування дабігатрану етексилату або варфарину після закінчення парентеральної терапії (тільки період перорального лікування). Включає всі випадки кровотеч, які спостерігалися протягом застосування дабігатрану етексилату. Для варфарину було включено всі випадки кровотеч, за винятком тих, які спостерігалися протягом перехідного періоду з парентеральної терапії на варфарин.

Масивні кровотечі визначали відповідно до рекомендацій Міжнародної Спільноти Тромбозів та Гемостазу. Кровотечі були класифіковані як масивні у разі відповідності одному з таких критеріїв:

У таблиці 9 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході об'єднаних основних досліджень профілактики ТГВ/ЛЕ. Деякі кровотечі були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5 %.

Таблиця 9

* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків ні в одній з груп пацієнтів.

У таблиці 10 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході основного дослідження з профілактики ТГВ/ЛЕ. Рівень комбінації масивних кровотеч/клінічно значущих кровотеч та рівень будь-яких кровотеч були значущо нижчими при номінальному рівні альфа 5 % порівняно з такими у пацієнтів, які отримували плацебо, та пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат.

Таблиця 10

* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків ні в одній з груп пацієнтів.

Інфаркт міокарда.

Запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з одним або більше факторами ризику.

Згідно з даними досліджень річний рівень інфаркту міокарда для дабігатрану етексилату був збільшений з 0,64 % (варфарин) до 0,82 % (дабігатрану етексилат, 110 мг 2 рази на добу) / 0,81 % (дабігатрану етексилат, 150 мг 2 рази на добу).

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ та ЛЕ у дорослих (ТГВ/ЛЕ).

Згідно з даними досліджень вищий рівень інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, ніж у тих, хто отримував варфарин: 0,4 % та 0,2 % відповідно в короткотривалих дослідженях та 0,8 % і 0,1 % у довготривалих дослідженнях.

Згідно з даними іншого дослідження, в якому порівнювали дабігатрану етексилат та плацебо, рівень інфаркту міокарда був 0,1 % у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, та 0,2 % у пацієнтів, які отримували плацебо.

т ермін придатності.

Капсули у блістері . 3 роки.

Капсули у флаконі . 3 роки. Використати протягом 4 місяців після першого відкривання флакона.

Умови зберігання.

Капсули у блістері . Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Капсули у флаконі . Зберігати у щільно закритому флаконі в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Упаковка.

По 10 капсул у блістері; по 1 або 3, або 6 блістерів у коробці; по 60 капсул у флаконі; по 1 флакону в коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейні, Німеччина/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.