Личный кабинет
ПРЕВИМИС концентрат для инфузий 240мг фл. 12мл №1
rx
Код товара: 758650
Производитель: Мерк Шарп энд Доум (Швейцария)
82 500,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 23.06.2025
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного продукта
Предварительный
Хранилище:
Активное вещество: letermovir;
1 бутылка содержит 240 мг (12 мл/бутылка) буквы;
1 мл содержит 20 мг букв;
Экспцинаты: гидроксипропилбетадекс, хлорид натрия, гидроксид натрия, вода для инъекции.
Дозировка формы. Сконцентрируйтесь на инфузионном растворе.
Основные физико -химические свойства: прозрачная, бесцветная жидкость, может содержать небольшие полупрозрачные или белые частицы, полученные из препарата, pH от 7 до 8.
Фармакотерапевтическая группа. Системные противовирусные агенты, действующие антивирусные агенты. ATH CODE J05A X18.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика .
Механизм действия
Буква ингибирует комплекс цитомегаловирусной (CMV) ДНК -терминазы, которая необходима для расщепления и упаковки ДНК вирусного потомства. Написывания влияет на образование геномов надлежащей длины и предотвращает созревание вириона.
Антивирусная активность
Среднее значение полумаксимальной эффективной концентрационной концентрации (EC 50 ) в отношении клинических изолятов CMV в модели инфекции клеточной культуры составило 2,1 нм (от 0,7 нм до 6,1 нм, n = 74).
Вирусная устойчивость
В клеточной культуре
CMV UL51, UL56 и UL89 CMV Gena кодирует термины ДНК CMV. В клеточной культуре подтверждается наличие мутантов CMV с низкой чувствительностью к Letterma. EC 50 для рекомбинантных мутантов CMV с заменами, отображаемыми на PUL51 (P91S), PUL56 (C25F, S2229F, V231A, V231L, V236A, T244K, F244R, L254F, L257 21C, L328V, M329T, A365S, N368S, A365S, N368S, A365S, A365S, A368S, L288 444e ) были в 1,6 - <10 раз выше значения для референциального вируса дикого типа; Эти замены вряд ли будут клинически значимыми. EC 50 для рекомбинантных мутантов CMV, которые экспрессируют замену PUL56 N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, R325Y 00 раз выше, нож в вирусе дикого типа; Некоторые из этих замен наблюдались у пациентов с неэффективной профилактикой в клинических испытаниях.
В клинических исследованиях
В фазе 2b исследование, в котором оценивалось использование букв в дозах 60, 120 или 240 мг/день или плацебо в течение 84 дней у 131 реципиентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (TGSC), анализ последовательности ДНК выбранной В районе UL56 (аминокислоты) с 231 до 31 они были проведены на образцах 12 пациентов, которые получали лечение с помощью Lettermovir, которые имели неэффективную профилактику, и образцы которых были доступны для анализа. У одного пациента (который получал 60 мг в день) имел генотипическую версию (V236M), устойчивую к буквам.
В исследованиях фазы 3 (P001) Анализ последовательности ДНК всех областей кодирования UL56 и UL89 были выполнены на образцах, полученных от 40 пациентов, получавших Lettermovir, в популяции для полного анализа (FAS), которые имели неэффективную профилактику и для которых были доступны образцы Для анализа. У двух пациентов варианты генотипа были обнаружены в буквах, оба с заменами, которые отображаются на PUL56. У одного пациента была замена V236M, а у другого была замена E237G. Один еще один пациент с ДНК, обнаруженной CMV на начальном уровне (поэтому не включен в популяцию FAS), имел замену PUL56 (C325W и R369T), обнаруженной после остановки букв.
Перекрестное сопротивление
Поперечная резистентность маловероятно для лекарств с другим механизмом действия. Буква полностью активна против вирусных популяций с заменами, которые дают устойчивость к ингибиторам ДНК -полимеразы CMV (Ganciclovir, Cidofovir и Foskarnet). Панель рекомбинантных штаммов CMV с заменами, которые дают устойчивость к Letterma, была полностью восприимчива к цидофовиру, Foscarnet и Ganciclovir, за исключением рекомбинантного штамма на замену PUL56 E237G, что включает в себя снижение чувствительности к гункулям.
Электрофизиология сердца
Эффекты букв в дозах до 960 мг внутривенно оценивались с интервалом QTC в рандомизированных, с одной дозой, плацебо и активно контролируемыми (моксифлоксацин 400 мг перорально) 4-периодические здоровья. Буква не распространяет интервал QTC до какой -либо клинически значимой меры после внутривенного использования в дозе 960 мг. В этом случае концентрация в плазме примерно в 2 раза выше при использовании дозы 480 мг внутривенно.
Клиническая эффективность и безопасность
Взрослые ЦМВ-серопозитивные реципиенты [R+] Аллоуга
Оценить профилактику буквмовира как профилактическую стратегию для инфекции ЦМВ (CMVI) или заболевания, определяющую эффективность Letterma у многоцентрового, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования 3 фаз (P001) у взрослых реципиентов-концентрации CMV. Пациенты были рандомизированы (2: 1) для получения любых букв в дозе 480 мг один раз в день, скорректированные до 240 мг при использовании с циклоспорином или плацебо. Рандомизация была стратифицирована в центре исследования и риска (высокая против низкого) реактивацию ЦМВ во время исследования. Использование Lettermovir началось после TGC (0–28 дней после трансплантации) и продолжалось в течение 14 недель после трансплантации. Буквы используются перорально или внутривенно; Письма были одинаковыми независимо от метода использования. Пациенты наблюдались на 24-й неделе после трансплантации первичной конечной эффективности, а затем 48-й недели после трансплантации.
Пациенты контролировали с помощью CMV DNA Weekly до 14-й недели после трансплантации, а затем каждые 2 недели до 24-й недели после трансплантации начали стандартную профилактическую терапию ЦМВ, если ДНК-мимить CMV считалась клинически значимой. Пациенты продолжали контролироваться до 48 -й недели после трансплантации.
Из 565 пациентов, получающих лечение, 373 пациента получали письма (включая 99 пациентов, получали по меньшей мере одну внутривенную дозу), а 192 пациента получали плацебо (включая 48 пациентов, получавших по крайней мере одну внутривенную дозу). Среднее время до начала Lettermovir было 9 дней после трансплантации. 37 % пациентов имели начальный уровень. Средний возраст составлял 54 года (от 18 до 78 лет); 56 (15,0 %) участникам было 65 лет: 58 % были мужчины; 82 % - кавказская раса; 10 % - азиаты; 2 % -это не -восточная раса или африканцы, а 7 % -испанцы или латиноамериканцы. На начальном уровне 50 % пациентов получали миелоблятивное лечение, 52 % получали циклоспорин, а 42 % получали такролимус. Наиболее распространенными и основными причинами трансплантации были острый миелоидный лейкоз (38 %), миелобластический синдром (15 %) и лимфома (13 %). Двенадцать процентов (12 %) участников были положительными в отношении ДНК ЦМВ на начальном уровне.
На начальном уровне 31 % пациентов подвергались высокому риску реактивации, как это было определено как один или несколько из следующих критериев: донор, связанный с антигеном лейкоцитов человека (HLA) (брат или сестра), по крайней мере одно несоответствие в одном из Три локуса гена HLA: HLA -A, -B или -DR, идентичны гаплотипу донора; Несвязанный донор с по крайней мере одним несоответствием в одном из четырех локусов гена HLA: HLA -A, -B, -C и -drb1; Использование пупочной крови в качестве источника стволовых клеток; Использование трансплантатов без T-клеток ex vivo ; Реакция трансплантации против хозяина (RTPH) 2 градусов или выше, что требует использования системных кортикостероидов.
Первичная конечная точка эффективности
Первичная конечная точка эффективности клинически значимого CMVI в исследовании P001 была определена частотой ДНК-эмитного CMV, что подтверждает профилактическую терапию (ПЭТ) в отношении ЦМВ или возникновения ЦМВ в целевом органе. Был использован неполный подход = неэффективность (NC = F), согласно которому результат у пациентов, которые остановили исследование на 24 -й неделе после трансплантации или не имели результатов на 24 -й неделе после трансплантации, был принят во внимание как «неэффективность» Полем
Буква была более эффективной, чем плацебо в анализе первичной конечной точки, как показано в таблице 1. Расчетная разница в обработке -23,5 % была статистически значимой (одно -насыщенное p -значение <0,0001).
Таблица 1
P001: эффективность приводит к получателям TGC (NC = F, подход, популяция FAS)
Индикатор | Письмо (N = 325) n (%) | Плацебо (N = 170) n (%) |
Первичная конечная конечная точка (пациенты с неэффективной профилактикой в неделю 24) | 122 (37,5) | 103 (60,6) |
Причины неэффективности † | ||
Клинически значимый CMVI | 57 (17,5) | 71 (41,8) |
ДНК CMV-эмия, которая требует профилактического лечения против CMV | 52 (16,0) | 68 (40,0) |
ЦМВ-диссуазы целевого органа | 5 (1,5) | 3 (1,8) |
Перестал участвовать в исследовании | 56 (17,2) | 27 (15,9) |
Нет данных о результате | 9 (2,8) | 5 (2,9) |
Разница в лечении, принимая во внимание § стратификации (письма - плацебо) § | ||
Разница (95 % DI) | -23,5 (-32,5, -14,6) | |
P-значение | <0,0001 | |
† Категория неэффективности является взаимоисключающей и основана на иерархии категорий в этом порядке. § 95 % цис и p-значения для разницы в обработке в процентах от ответа рассчитывали с использованием метода мантель-гензеля с учетом стратификации, с разницей, взвешенными до среднего гармоничного размера выборки для каждой группы (высокий или низкий риск). Однажды ≤ 0,0249 использовался для объявления статистической важности. FAS - популяция для полного анализа; FAS включает в себя рандомизированные пациенты, которые получили по крайней мере одну дозу испытательного препарата, и исключают пациентов с ДНК CMV, обнаруженной на начальном уровне. Подход приложения: неполная = неэффективность (NC = F). При подходе NC = F результаты участников с клинически значимым CMVI были определены как «неэффективность», что преждевременно прекратило исследование или не имели результатов посещения после пересадки в течение недели 24. N - количество участников в каждой группе лечения. n (%) - число (процент) участников в каждой подкатегории. ПРИМЕЧАНИЕ. Доля пациентов с вирусной ДНК ЦМВ, обнаруженной в 1 -й день, когда развивался клинически значимый CMVI, в группе Lettermovir составила 64,6 % (31/48) по сравнению с 90,9 % (20/22) в группе плацебо до 24 -й недели. После трансплантации. Предполагаемая разница (95 % ДИ для разницы) составила -26,1 % (-45,9 %, -6,3 %) с номинальным однополагающим значением p <0,0048. | ||
Факторы, связанные с ДНК-эмитическим ЦМВ после 14-й недели после трансплантации, участники, получавшие буквы, включали высокий риск реактивации ЦМВ на начальном уровне, RTPH, использование кортикостероидов и CMV-негативного донора серологического статуса.
Кумулятивная доля пациентов с CMV ДНК-мимии или заболеванием (%) | Письмо против плацебо Стратифицированный логарифмический тест, двустороннее p-значение <0,0001 Письмо  |
Неделя 0 неделя 14 неделя 24 | |
Недели после трансплантации |
Количество пациентов с риском | ||||
 | Письмо | 325 | 270 | 212 |
 | Плацебо | 170 | 85 | 70 |
Инжир. 1. P001: Kaplana-Meyer времени до начала профилактической терапии против CMV или начало ЦМВ-дизазы целевого нацеливания органа на 24 недели после трансплантации у реципиентов TGC (популяция FAS).
Не было никакой разницы между частотой или временем пересадки в группах Прависа и плацебо.
Эффективность буквмовира постоянно увеличивалась во всех подгруппах, включая низкий и высокий риск реактивации ЦМВ, схемы кондиционирования воздуха и сопутствующие диаграммы иммуносупрессантов (см. Рисунок 2).
Инжир. 2. P001: диаграмма доли участников, которые начали профилактическую терапию против CMV или у которых был CMV-размер целевых органов до 24 недель после трансплантации, подгруппами (подход NC = F, популяция FAS).
Отказ = неэффективность (nc = f). При подходе NC = F результаты участников, которые остановили исследование на 24 -й неделе после трансплантации или которые не имели результатов на 24 -й неделе после трансплантации как «неэффективность».
Фармакокинетика.
Фармакокинетика Lettermovir была охарактеризована после перорального и внутривенного использования для здоровых добровольцев и получателей TGC. Экспозиция письма увеличилось больше, чем доля до дозы с его оральным или внутривенным введением. Механизм, вероятно, будет насыщением/автоматическим управлением OATP1B1/3.
У здоровых людей средние геометрические значения общего воздействия (AUC) и максимальных уровней (C MAX ) в равновесии составляли 71 500 нг × H/мл и 13 000 нг/мл, соответственно с пероральным введением 480 мг. Письма один раз в день.
Буква достигает состояния равновесия через 9-10 дней с коэффициентом накопления 1,2 для AUC и 1,0 для C Max .
У реципиентов TGC AUC Letterma был оценен с использованием популяционного фармакокинетического анализа с использованием данных фазы 3 (см. Таблицу 2). Различия в экспозиции в зависимости от схемы лечения не являются клинически значимыми; Эффективность была последовательной во всем диапазоне экспозиции в исследовании P001.
Таблица 2
Значение AUC Lettermovir (ng × h/мл) у получателей TGC
Схема лечения | Средний (90 % от интервала прогнозирования)* |
480 мг перорально, без циклоспорина | 34 400 (16 900, 73 700) |
480 мг внутривенно, без циклоспорина | 100 000 (65 300, 148 000) |
240 мг перорально, с циклоспорином | 60 800 (28 700, 122 000) |
240 мг внутривенно, с циклоспорином | 70 300 (46 200, 106 000) |
* Прогнозы населения на результаты анализа фармакокинетического анализа популяции с использованием фазовых данных 3 | |
Поглощение
Буква быстро поглощается со средним временем достижения максимальной концентрации в плазме в крови (t max ) 1,5-3,0 часа и снижается в двух фазе. У получателей TGC биодоступность Letterma составляет приблизительно 35 % с пероральным введением 480 мг букв один раз в день без циклоспорина. Межиндивидуальная изменчивость биодоступности составила приблизительно 37 %.
Эффект циклоспорина
У реципиентов TGSC одновременное использование циклоспорина увеличивало концентрацию букв в плазме крови из -за ингибирования OATP1B. Биодоступность букв у пациентов составляла приблизительно 85 % с пероральным использованием Letterma 240 мг один раз в день с циклоспорином. Если буквы назначаются одновременно с циклоспорином, рекомендуемая доза Letterma составляет 240 мг один раз в день (см. Раздел « Приложение и доза»).
Влияние пищи
У здоровых людей пероральное введение в одну дозу букв 480 мг со стандартной пищей с высоким содержанием жира и высокими калориями не влияло на общее воздействие (AUC) и приводило к увеличению максимальных уровней (C MAX ) примерно на 30 %. Начинки могут использоваться устно независимо от потребления пищи, как это было сделано в клинических исследованиях (см. Раздел «Метод использования и дозы»).
Распределение
Основываясь на анализе популяционной фармакокинетики, средний объем распределения в состоянии равновесия составляет 45,5 литра после внутривенного введения реципиентов TGC. Буква в основном (98,2 %) связывается с белками крови человека, независимо от диапазона оценочных концентраций (от 3 до 100 мг/л) in vitro . Некоторое насыщение наблюдалось при более низких концентрациях. Соотношение букв в крови и плазме составляет 0,56 и не зависит от диапазона оценочных концентраций (0,1-10 мг/л) in vitro .
В доклинических исследованиях буквы распределяются по органам и тканям с самыми высокими концентрациями в желудочно -кишечном тракте, желчных протоках, печени и низких концентрациях в мозге.
Биотрансформация
Большинство компонентов письма в плазме крови являются оригинальным веществом без изменений (96,6 %). В плазме крови не было обнаружено никаких крупных метаболитов. Письмо частично выделено глюкуронидированием косвенного UGT1A1/1A3.
Размножение
Средняя видимая половина жизни Letterma составляет приблизительно 12 часов у здоровых добровольцев с внутривенным введением 480 мг. Основными способами устранения Letterma являются экскреция с желтой, а также прямое глюкуронидацию. Процесс включает в себя захват OATP1B1 и 3 печени, за которым следует катализируемое глюкуронидирование UGT1A1/3.
Основываясь на анализе популяционной фармакокинетики, очевидный клиренс Letterma в состоянии равновесия составляет 4,84 л/ч после внутривенного введения в дозе 480 мг реципиентов TGC. Международная изменчивость клиренса оценивается в 24,6 %.
Размножение
После перорального введения радиоактивно помеченных букв в фекалиях 93,3 % радиоактивности было обнаружено в фекалиях. Большинство букв были выделены неизменными, и небольшое количество (6 % дозы) - в виде метаболита ацилглюкуронида с фекалиями. Ацилглюкуронид нестабилен в фекалиях. Вывод букв из мочи был незначительным (<2 % дозы).
Фармакокинетика в отдельных группах пациентов
Нарушенная функция печени
Значение AUC неродственного буквного мовира составляла приблизительно на 81 % и в 4 раза выше у пациентов с умеренным (класс B по шкале для ребенка - 7–9) и тяжелой (класс C по шкале Childa - напиток, оценка 10–15) нарушенная функция печени, соответственно, по сравнению с таким показателем у здоровых людей. Изменения в воздействии букв у пациентов с умеренной дисфункцией печени не являются клинически значимыми.
У пациентов с умеренным нарушением печени в сочетании с умеренной или тяжелой формой почечной функции, ожидается выраженное увеличение воздействия несвязанной буквы (см. Раздел «Метод использования и доза»).
Нарушенная почечная функция
Значение AUC не связанного буквенного мовира составляла приблизительно на 115 и на 81 % выше у пациентов с умеренной (скорость клубочковой фильтрации - от 31,0 до 56,8 мл/мин/1,73 м 2 ) и тяжелая (скорость клубочковой фильтрации - скорость 11 , 9 д. 28,1 мл/хВ/1,73 м 2 ). Зміни експозиції летермовіру внаслідок помірної або тяжкої форми порушення функції нирок не вважаються клінічно значущими. Показники у пацієнтів із кінцевою стадією захворювання нирок (КСЗН) не вивчались.
Вес тела
На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, значення AUC летермовіру на 18,7 % нижче у пацієнтів із масою тіла 80–100 кг порівняно з таким у пацієнтів з масою тіла 67 кг. Ця різниця не має клінічного значення.
Раса
На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, значення AUC летермовіру на 33,2 % вище у представників монголоїдної раси порівняно з такою у представників європеоїдної раси. Ця зміна не має клінічного значення.
Секс
На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, не спостерігається різниці у фармакокінетиці летермовіру у жінок та чоловіків.
Пожилые пациенты
На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, відсутній вплив віку пацієнта на фармакокінетику летермовіру. Корекція дози залежно від віку пацієнта не потрібна.
Клинические характеристики.
Индикация.
Лікарський засіб Превиміс призначений для профілактики реактивації цитомегаловірусної (ЦМВ) інфекції та захворювання ЦМВ у дорослих ЦМВ-серопозитивних реципієнтів [R+] алогенного трансплантата гематопоетичних стовбурових клітин (ТГСК).
Слід враховувати офіційні вказівки щодо належного використання противірусних засобів.
Противопоказание.
- Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі .
- Одночасне застосування з пімозидом (див. розділи «Особливості застосування» та «).
- Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (див. розділи «Особливості застосування» та «).
- Одночасне застосування з препаратами звіробою ( Hypericum perforatum ) (див. розділ «).
- Коли летермовір застосовується у комбінації з циклоспорином:
одночасне застосування дабігатрану, аторвастатину, симвастатину, розувастатину або пітавастатину протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий.
Загальна інформація про різницю в експозиції між різними схемами лікування летермовіром
- Оцінена експозиція летермовіру в плазмі крові різниться залежно від схеми лікування (див. таблицю 2). Отже, клінічні наслідки взаємодій з іншими препаратами для летермовіру залежатимуть від того, яка схема лікування летермовіром застосовується та чи поєднується летермовір із циклоспорином.
- Комбінація циклоспорину та летермовіру може призвести до більш вираженого або додаткового впливу на супутні лікарські засоби порівняно з застосуванням лише летермовіру (див. таблицю 3).
Вплив інших лікарських засобів на летермовір
Шляхами виведення летермовіру in vivo є екскреція з жовчю та глюкуронідація. Відносна важливість цих шляхів невідома. Обидва шляхи виведення передбачають активне захоплення в гепатоцитах за посередництвом печінкових транспортерів поглинання OATP1B1/3. Після поглинання глюкуронідація летермовіру опосередковується UGT1A1 та 3. Летермовір також піддається ефлюксу в печінку та кишечник, опосередкованому P-глікопротеїном та білком резистентності раку молочної залози (БРРМЗ) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).
Індуктори ферментів або транспортерів, що метаболізують лікарські засоби
Recomendy- odnonoчa- Оправо nekspohyцц letermowriwirue (ди. Полем
- Прикладами сильних індукторів є: рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, звіробій ( Hypericum perforatum ), рифабутин та фенобарбітал.
- Прикладами помірних індукторів є: тіоридазин, модафініл, ритонавір, лопінавір, ефавіренц та етравірин.
Одночасне застосування рифампіцину призвело до початкового підвищення концентрації летермовіру в плазмі крові (за рахунок інгібування OATP1B1/3 та/або P-глікопротеїну), що не є клінічно значущим, з подальшим клінічно значущим зниженням концентрації летермовіру в плазмі крові (через індукцію P-глікопротеїну/ UGT) при продовженні одночасного прийому рифампіцину (див. таблицю 3).
Додатковий вплив інших препаратів на летермовір при застосуванні у комбінації з циклоспорином
Інгібітори OATP1B1 або 3
Одночасне застосування препарату Превиміс з лікарськими засобами, які є інгібіторами транспортерів OATP1B1/3, може призвести до збільшення концентрації летермовіру в плазмі крові. Якщо препарат Превиміс призначають одночасно з циклоспорином (потужним інгібітором OATP1B1/3), рекомендована доза препарату Превиміс становить 240 мг один раз на добу (див. таблицю 3 та розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Рекомендується з обережністю додавати інші інгібітори OATP1B1/3 до лікування летермовіром в поєднанні з циклоспорином.
- Прикладами інгібіторів OATP1B1 є: гемфіброзил, еритроміцин, кларитроміцин та кілька інгібіторів протеази (атазанавір, симепревір).
Інгібітори P-глікопротеїну/білка резистентності раку молочної залози (БРРМЗ)
Результати in vitro вказують на те, що летермовір є субстратом P-глікопротеїну/БРРМЗ. Зміни концентрацій летермовіру в плазмі крові внаслідок інгібування P‑глікопротеїну/БРРМЗ ітраконазолом не були клінічно значущими.
Вплив летермовіру на інші лікарські засоби
Лікарські засоби, які в основному виводяться шляхом метаболізму або під впливом активного транспорту
Летермовір є загальним індуктором in vivo ферментів та транспортерів. Якщо окремий фермент або транспортер також не інгібується (див. нижче), можна очікувати індукції. Отже, летермовір може потенційно призвести до зменшення експозиції у плазмі крові та, можливо, зниження ефективності супутніх лікарських засобів, які переважно виводяться за допомогою метаболізму або активного транспорту.
Вираженість індукційного ефекту залежить від способу введення летермовіру та від того, чи застосовується одночасно циклоспорин.
Повний індукційний ефект можна очікувати через 10–14 днів лікування летермовіром. Час, необхідний для досягнення рівноважного стану певного задіяного лікарського засобу, також впливатиме на час, необхідний для досягнення повного впливу на плазмові концентрації.
In vitro летермовір є інгібітором CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, БРРМЗ, UGT1A1, OATP2B1 та OAT3 при відповідних концентраціях in vivo . Є дослідження in vivo , що вивчають чистий вплив на CYP3A4, P-глікопротеїн, OATP1B1/3, додатково на CYP2C19. Чистий вплив in vivo на інші перелічені ферменти та транспортери невідомий. Детальна інформація представлена нижче.
Невідомо, чи може летермовір впливати на експозицію піперациліну/тазобактаму, амфотерицину В та мікафунгіну. Потенційна взаємодія між летермовіром та цими лікарськими засобами не досліджувалась. Існує теоретичний ризик зменшення експозиції внаслідок індукції, але вираженість ефекту і, отже, клінічна значимість дотепер невідома.
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A
Летермовір є помірним інгібітором CYP3A in vivo . Одночасне застосування препарату Превиміс з пероральним мідазоламом (субстратом CYP3A) призводить до 2-3-кратного збільшення концентрації мідазоламу в плазмі крові. Одночасне застосування препарату Превиміс може призвести до клінічно значущого збільшення плазмових концентрацій субстратів CYP3A, що застосовуються одночасно (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).
Прикладами таких лікарських засобів є: певні імунодепресанти (наприклад, циклоспорин, такролімус, сиролімус), інгібітори ГМГ-КоА-редуктази та аміодарон (див. таблицю 3). Пімозид та алкалоїди ріжків протипоказані (див. розділ «Протипоказання»).
Вираженість інгібуючого ефекту CYP3A залежить від способу застосування летермовіру та від того, чи застосовується циклоспорин одночасно.
Через залежне від часу інгібування та одночасну індукцію чистий інгібуючий ефект ферменту може бути досягнутий не раніше ніж через 10–14 днів. Час, необхідний для досягнення рівноважного стану певного задіяного лікарського засобу, також впливатиме на час, необхідний для досягнення повного впливу на плазмові концентрації. Після закінчення лікування потрібно 10–14 днів, щоб інгібуючий ефект зник. Якщо необхідний моніторинг, його рекомендується проводити перші 2 тижні після початку та припинення застосування летермовіру (див. розділ «Особливості застосування»), а також після зміни способу застосування летермовіру.
Лікарські засоби, що транспортуються OATP1B1/3
Летермовір є інгібітором транспортерів OATP1B1/3. Застосування препарату Превиміс може призвести до клінічно значущого збільшення плазмової концентрації лікарських засобів, що застосовуються одночасно та є субстратами OATP1B1/3.
Прикладами таких лікарських засобів є: інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, фексофенадин, репаглінід та глібурид (див. таблицю 3). Порівнюючи схему застосування летермовіру, що призначається без циклоспорину, ефект є більш вираженим після внутрішньовенного введення, ніж перорального прийому.
Вираженість інгібування OATP1B1/3 лікарських засобів, що застосовуються одночасно, вірогідніше, більша тоді, коли препарат Превиміс застосовується одночасно з циклоспорином (потужним інгібітором OATP1B1/3). Це потрібно враховувати, коли схема застосування летермовіру змінюється під час лікування субстратом OATP1B1/3.
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C9 та/або CYP2C19
Одночасне застосування препарату Превиміс із вориконазолом (субстратом CYP2C19) призводить до значного зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові, вказуючи на те, що летермовір є індуктором CYP2C19. Можливо, також індукується CYP2C9. Летермовір може зменшити експозицію субстратів CYP2C9 та/або CYP2C19, що потенційно може призвести до субтерапевтичних рівнів.
Прикладами таких лікарських засобів є: варфарин, вориконазол, діазепам, лансопразол, омепразол, езомепразол, пантопразол, тилідин, толбутамід (див. таблицю 3).
Очікується, що ефект буде менше виражений у разі перорального застосування летермовіру без циклоспорину, ніж у разі внутрішньовенного застосування летермовіру з циклоспорином або без нього або перорального застосування летермовіру з циклоспорином. Це потрібно враховувати при зміні схеми застосування летермовіру під час лікування субстратом CYP2C9 або CYP2C19. Видеть вище також загальну інформацію про індукцію щодо часової динаміки взаємодії.
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C8
Летермовір пригнічує CYP2C8 in vitro , але може також індукувати CYP2C8 на основі свого індукційного потенціалу. Чистий ефект in vivo невідомий.
Прикладом лікарського засобу, який в основному виводиться за допомогою CYP2C8, є репаглінід (див. таблицю 3). Одночасне застосування репаглініду та летермовіру з циклоспорином або без нього не рекомендується.
Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою P-глікопротеїну у кишечнику
Летермовір є індуктором кишкового P-глікопротеїну. Застосування препарату Превиміс може призвести до клінічно значущого зниження концентрації у плазмі крові супутніх лікарських засобів, які переважно транспортуються P-глікопротеїном в кишечнику, таких як дабігатран та софосбувір.
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2B6, UGT1A1 або транспортуються БРРМЗ чи OATP2B1
Летермовір є загальним індуктором in vivo , але спостерігалося також інгібування CYP2B6, UGT1A1, БРРМЗ та OATP2B1 in vitro . Чистий ефект in vivo невідомий. Отже, плазмові концентрації лікарських засобів, що є субстратами цих ферментів або транспортерів, можуть збільшуватися або зменшуватися при одночасному застосуванні з летермовіром. Може бути рекомендований додатковий моніторинг; слід ознайомитися з інструкціями на такі лікарські засоби.
Прикладом лікарського засобу, що метаболізується CYP2B6, є бупропіон.
Прикладами лікарських засобів, що метаболізуються UGT1A1, є ралтегравір та долутегравір.
Прикладами лікарських засобів, що транспортуються БРРМЗ, є розувастатин та сульфасалазин.
Прикладом лікарського засобу, що транспортується OATP2B1, є целіпролол.
Лікарські засоби, що транспортуються нирковим транспортером OAT3
Дані in vitro вказують, що летермовір є інгібітором OAT3; тому летермовір може бути інгібітором OAT3 in vivo . Плазмові концентрації лікарських засобів, що транспортуються OAT3, можуть бути збільшені.
Прикладами лікарських засобів, що транспортуються OAT3, є: ципрофлоксацин, тенофовір, іміпенем та циластин.
Общая информация
Якщо корекція дози супутніх лікарських засобів здійснюється з причини лікування препаратом Превиміс, їхні дози слід повторно відкоригувати після завершення лікування препаратом Превиміс. Також може бути потрібне коригування дози при зміні способу застосування або зміні імунодепресанта.
У таблиці 3 наведено перелік встановлених або потенційних клінічно значущих взаємодій лікарських засобів. Описані взаємодії лікарських засобів спостерігалися у дослідженнях, проведених із застосуванням препарату Превиміс, або є прогнозованими взаємодіями лікарських засобів, які можуть виникнути при застосуванні препарату Превиміс (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).
Якщо не вказано інше, дослідження взаємодій проводили для перорального летермовіру без циклоспорину. Можливість взаємодії та клінічні наслідки можуть бути різними залежно від того, застосовується летермовір перорально чи внутрішньовенно, а також від того, чи застосовується одночасно циклоспорин. При зміні способу застосування або при зміні імунодепресанта слід переглянути рекомендацію щодо одночасного застосування.
Таблиця 3 не є всеохоплюючою, але містить приклади клінічно значущих взаємодій (див. також загальну інформацію про взаємодії з лікарськими засобами вище).
Таблица 3
Взаємодія та рекомендації щодо дозування при застосуванні з іншими лікарськими засобами.
Супутні лікарські засоби | Вплив на концентрацію † Середній коефіцієнт (90 % довірчий інтервал) для AUC, C max (ймовірний механізм дії) | Рекомендації стосовно одночасного застосування з лікарським засобом Превиміс |
|---|---|---|
Антибіотики | ||
нафцилін | Взаємодія не вивчалася. Очікується: ↓ летермовір (індукція P-глікопротеїну/ UGT) | Нафцилін може зменшити концентрацію летермовіру в плазмі крові. Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс та нафциліну. |
Протигрибкові препарати | ||
флуконазол (400 мг разова доза) / летермовір (480 мг разова доза) | ↔ флуконазол AUC 1,03 (0,99, 1,08) C max 0,95 (0,92, 0,99) ↔ летермовір AUC 1,11 (1,01, 1,23) C max 1,06 (0,93, 1,21) Взаємодія у рівноважному стані не вивчалась. Очікується: ↔ флуконазол ↔ летермовір | Корекція дози не потрібна. |
ітраконазол (200 мг 1 раз щодня перорально) / летермовір (480 мг 1 раз щодня перорально) | ↔ ітраконазол AUC 0,76 (0,71, 0,81) C max 0,84 (0,76, 0,92) ↔ летермовір AUC 1,33 (1,17, 1,51) C max 1,21 (1,05, 1,39) | Корекція дози не потрібна. |
позаконазол ‡ (300 мг разова доза) / летермовір (480 мг на добу) | ↔ позаконазол AUC 0,98 (0,82, 1,17) C max 1,11 (0,95, 1,29) | Корекція дози не потрібна. |
вориконазол ‡ (200 мг двічі на добу) / летермовір (480 мг на добу) | ↓ вориконазол AUC 0,56 (0,51, 0,62) C max 0,61 (0,53, 0,71) (індукція CYP2C9/19) | Якщо необхідне одночасне застосування, терапевтичний лікарський моніторинг для вориконазолу рекомендується перші 2 тижні після початку або закінчення застосування летермовіру, а також після зміни способу застосування летермовіру або зміни імунодепресанта. |
Протитуберкульозні препарати | ||
рифабутин | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↓ летермовір (індукція P-глікопротеїну/ UGT) | Рифабутин може зменшити концентрацію летермовіру в плазмі крові. Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс та рифабутину. |
рифампіцин | ||
(600 мг разова доза перорально) / летермовір (480 мг одноразова доза перорально) | ↔ летермовір AUC 2,03 (1,84, 2,26) C max 1,59 (1,46, 1,74) C 24 2,01 (1,59, 2,54) (інгібування OATP1B1/3 та/або P-глікопротеїну) | |
(600 мг разова доза внутрішньовенно) / летермовір (480 мг разова доза перорально) | ↔ летермовір AUC 1,58 (1,38, 1,81) C max 1,37 (1,16, 1,61) C 24 0,78 (0,65, 0,93) (інгібування OATP1B1/3 та/або P-глікопротеїну) | |
(600 мг один раз на добу перорально) / летермовір (480 мг один раз на добу перорально) | ↓ летермовір AUC 0,81 (0,67, 0,98) C max 1,01 (0,79, 1,28) C 24 0,14 (0,11, 0,19) (сумарне інгібування OATP1B1/3 та/або P‑глікопротеїну та індукція P‑глікопротеїну/UGT) | Багаторазова доза рифампіцину знижує плазмові концентрації летермовіру. Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс та рифампіцину. |
(600 мг разова доза перорально (через 24 години після рифампіцину)) § / летермовір (480 мг один раз на добу перорально) | ↓ летермовір AUC 0,15 (0,13, 0,17) C max 0,27 (0,22, 0,31) C 24 0,09 (0,06,0,12) (індукція P‑глікопротеїну/UGT) | |
Антипсихотичні засоби | ||
тіоридазин | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↓ летермовір (індукція P‑глікопротеїну/UGT) | Тіоридазин може знижувати плазмові концентрації летермовіру. Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс та тіоридазину. |
Антагоніст рецепторів ендотеліну | ||
бозентан | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↓ летермовір (індукція P‑глікопротеїну/UGT) | Бозентан може зменшити концентрацію летермовіру в плазмі крові. Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс та бозентану. |
Антивірусні препарати | ||
ацикловір ‡ (400 мг разова доза) / летермовір (480 мг на добу) | ↔ ацикловір AUC 1,02 (0,87, 1,2) C max 0,82 (0,71, 0,93) | Корекція дози не потрібна. |
валацикловір | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↔ валацикловір | Корекція дози не потрібна. |
Лікарські рослинні препарати | ||
Препарати звіробою ( Hypericum perforatum ) | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↓ летермовір (індукція P‑глікопротеїну/UGT) | Звіробій може зменшити концентрацію летермовіру в плазмі крові. Одночасне застосування препарату Превиміс та звіробою протипоказане. |
Лікарські препарати проти ВІЛ | ||
ефавіренц | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↓ летермовір (індукція P‑глікопротеїну/UGT) ↑ або ↓ ефавіренц (інгібування або індукція CYP2B6) | Ефавіренц може зменшувати концентрацію летермовіру в плазмі крові. Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс та ефавіренцу. |
етравірин, невірапін, ритонавір, лопінавір | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↓ летермовір (індукція P‑глікопротеїну/UGT) | Ці противірусні засоби можуть зменшити концентрацію летермовіру в плазмі крові. Одночасне застосування препарату Превиміс з цими противірусними препаратами не рекомендується. |
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази | ||
аторвастатин ‡ (20 мг разова доза) / летермовір (480 мг на добу) | ↑ аторвастатин AUC 3,29 (2,84, 3,82) C max 2,17 (1,76, 2,67) (інгібування CYP3A, OATP1B1/3) | Побічні реакції, пов'язані із застосуванням статинів, такі як міопатія, слід ретельно контролювати. Доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу при одночасному застосуванні препарату Превиміс # . Хоча дослідження не проводилось, очікується, що при одночасному застосуванні препарату Превиміс із циклоспорином підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові буде більшим, ніж лише при застосуванні препарату Превиміс. При одночасному застосуванні препарату Превиміс із циклоспорином аторвастатин протипоказаний. |
симвастатин, пітавастатин, розувастатин | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↑ інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (інгібування CYP3A, OATP1B1/3) | Летермовір може значно збільшити концентрацію цих статинів у плазмі крові. Не рекомендується одночасне застосування лише з препаратом Превиміс. При одночасному застосуванні препарату Превиміс з циклоспорином використання цих статинів протипоказано. |
флувастатин, правастатин | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↑ інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (інгібування OATP1B1/3 та/або БРРМЗ) | Летермовір може збільшити концентрацію статину у плазмі крові. При одночасному застосуванні препарату Превиміс із цими статинами може бути потрібне зменшення дози статину # . Побічні реакції, пов'язані зі статинами, такі як міопатія, слід ретельно контролювати. При одночасному застосуванні препарату Превиміс із циклоспорином не рекомендується застосовувати правастатин, тоді як для флувастатину може бути потрібне зменшення дози # . Побічні реакції, пов'язані зі статинами, такі як міопатія, слід ретельно контролювати. |
Імунодепресанти | ||
циклоспорин (50 мг разова доза) / летермовір (240 мг на добу) | ↑ циклоспорин AUC 1,66 (1,51, 1,82) C max 1,08 (0,97, 1,19) (інгібування CYP3A) | Якщо препарат Превиміс призначають одночасно з циклоспорином, дозу препарату Превиміс слід зменшити до 240 мг один раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Частий моніторинг концентрації циклоспорину в цільній крові слід проводити під час лікування, при зміні способу введення, а також при припиненні застосування препарату Превиміс та відповідно коригувати дозу циклоспорину # . |
циклоспорин (200 мг разова доза) / летермовір (240 мг на добу) | ↑ летермовір AUC 2,11 (1,97, 2,26) C max 1,48 (1,33, 1,65) (інгібування OATP1B1/3) | |
мікофенолат мофетил (1 г разова доза) / летермовір (480 мг на добу) | ↔ мікофенолова кислота AUC 1,08 (0,97, 1,20) C max 0,96 (0,82, 1,12) ↔ летермовір AUC 1,18 (1,04, 1,32) C max 1,11 (0,92, 1,34) | Корекція дози не потрібна. |
сиролімус ‡ (2 мг разова доза) / летермовір (480 мг на добу) | ↑ сиролімус AUC 3,40 (3,01, 3,85) C max 2,76 (2,48, 3,06) (інгібування CYP3A) Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↔ летермовір | Рекомендується часто контролювати концентрацію сиролімусу у цільній крові під час лікування, при зміні способу введення, а також при припиненні застосування препарату Превиміс та відповідно коригувати дозу сиролімусу # . Частий моніторинг концентрації сиролімусу рекомендується проводити на початку або при припиненні одночасного застосування циклоспорину з лікарським засобом Превиміс. При одночасному застосуванні препарату Превиміс із циклоспорином слід ознайомитись з інструкцією на сиролімус, щоб отримати конкретні рекомендації щодо застосування сиролімусу з циклоспорином. При одночасному застосуванні препарату Превиміс із циклоспорином підвищення концентрацій сиролімусу може бути більшим, ніж при застосуванні тільки препарату Превиміс. |
такролімус (5 мг разова доза) / летермовір (480 мг на добу) | ↑ такролімус AUC 2,42 (2,04, 2,88) C max 1,57 (1,32, 1,86) (інгібування CYP3A) | Частий моніторинг концентрації такролімусу в цільній крові слід проводити під час лікування, при зміні способу введення, а також при припиненні застосування препарату Превиміс та відповідно коригувати дозу такролімусу # . |
такролімус (5 мг разова доза) / летермовір (80 мг двічі на добу) | ↔ летермовір AUC 1,02 (0,97, 1,07) C max 0,92 (0,84, 1,00) | |
Пероральні контрацептиви | ||
етинілестрадіол (0,03 мг) / левоноргестрел ‡ (0,15 мг) разова доза / летермовір (480 мг на добу) | ↔ етинілестрадіол AUC 1,42 (1,32, 1,52) C max 0,89 (0,83, 0,96) ↔ левоноргестрел AUC 1,36 (1,30, 1,43) C max 0,95 (0,86, 1,04) | Корекція дози не потрібна. |
Інші пероральні стероїдні контрацептиви системної дії | Ризик ↓ стероїдних контрацептивів | Летермовір може знижувати концентрацію інших пероральних стероїдних контрацептивів у плазмі крові, тим самим впливаючи на їхню ефективність. Для забезпечення адекватного контрацептивного ефекту перорального контрацептиву слід вибирати препарати, що містять етинілестрадіол та левоноргестрел. |
Антидіабетичні препарати | ||
репаглінід | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↑ або ↓ репаглініду (індукція CYP2C8, інгібування CYP2C8 та OATP1B) | Летермовір може збільшувати або зменшувати плазмові концентрації репаглініду (чистий ефект невідомий). Одночасне застосування не рекомендується. При одночасному застосуванні препарату Превиміс з циклоспорином, як очікується, концентрація репаглініду в плазмі крові збільшиться через додаткове інгібування OATP1B циклоспорином. Не рекомендується одночасне застосування # . |
глібурид | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↑ глібурид (інгібування OATP1B1/3 інгібування CYP3A, індукція CYP2C9) | Летермовір може підвищувати плазмові концентрації глібуриду. Частий моніторинг концентрації глюкози рекомендується проводити в перші 2 тижні після початку або закінчення застосування летермовіру, а також після зміни способу застосування летермовіру. При одночасному застосуванні препарату Превиміс з циклоспорином ознайомтесь також з інструкцією на глібурид для отримання конкретних рекомендацій щодо дозування. |
Протиепілептичні препарати (див. також загальну інформацію) | ||
карбамазепін, фенобарбітал | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↓ летермовір (індукція P‑глікопротеїну/UGT) | Карбамазепін або фенобарбітал можуть знижувати плазмові концентрації летермовіру. Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс та карбамазепіну або фенобарбіталу. |
фенітоїн | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↓ летермовір (індукція P‑глікопротеїну/UGT) ↓ фенітоїн (індукція CYP2C9/19) | Фенітоїн може зменшити концентрацію летермовіру в плазмі крові. Летермовір може знижувати плазмові концентрації фенітоїну. Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс та фенітоїну. |
Антикоагулянти для перорального застосування | ||
варфарин | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↓ варфарин (індукція CYP2C9) | Летермовір може зменшити плазмові концентрації варфарину. Слід проводити частий моніторинг міжнародного нормалізованого співвідношення (INR) при одночасному застосуванні варфарину та препарату Превиміс # . Рекомендується проводити моніторинг у перші 2 тижні після початку або закінчення застосування летермовіру, а також після зміни способу застосування летермовіру або зміни імунодепресанта. |
дабігатран | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↓ дабігатран (індукція кишкового P‑глікопротеїну) | Летермовір може зменшити концентрацію в плазмі крові та ефективність дабігатрану. Слід уникати одночасного застосування через ризик зниження ефективності дабігатрану. При одночасному застосуванні препарату Превиміс із циклоспорином дабігатран протипоказаний. |
Седативні препарати | ||
мідазолам (1 мг разова доза внутрішньовенно) / летермовір (240 мг один раз на добу перорально) мідазолам (2 мг разова доза перорально) / летермовір (240 мг 1 раз на добу перорально) | ↑ мідазолам внутривенно: AUC 1,47 (1,37, 1,58) C max 1,05 (0,94, 1,17) перорально: AUC 2,25 (2,04, 2,48) C max 1,72 (1,55, 1,92) (інгібування CYP3A) | Під час одночасного прийому препарату Превиміс та мідазоламу слід здійснювати пильний клінічний моніторинг пригнічення дихання та/або тривалої седації. Слід враховувати корекцію дози мідазоламу # . Підвищення концентрації мідазоламу в плазмі крові може бути більшим при пероральному застосуванні мідазоламу з летермовіром у клінічній дозі, ніж у досліджуваній дозі. |
Опіоїдні агоністи | ||
Приклади: альфентаніл, фентаніл | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↑ CYP3A метаболізованих опіоїдів (інгібування CYP3A) | Під час одночасного застосування рекомендується ретельно спостерігати за розвитком побічних реакцій, пов'язаних з цими лікарськими засобами. Може бути потрібне коригування дози опіоїдів, що метаболізуються CYP3A # (див. розділ «Особливості застосування»). Рекомендується також моніторинг у разі зміни способу застосування. При одночасному застосуванні препарату Превиміс із циклоспорином може бути більш вираженим збільшення плазмових концентрацій опіоїдів, що метаболізуються CYP3A. Під час одночасного застосування препарату Превиміс з циклоспорином та альфентанілом або фентанілом слід проводити пильний клінічний моніторинг стосовно пригнічення дихання та/або тривалої седації. Слід ознайомитися з відповідною інформацією в інструкції (див. розділ «Особливості застосування»). |
Антиаритмічні препарати | ||
аміодарон | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↑ аміодарон (переважно інгібування CYP3A та інгібування або індукція CYP2C8) | Летермовір може підвищувати плазмові концентрації аміодарону. Під час одночасного застосування рекомендується ретельний моніторинг побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням аміодарону. Контроль концентрації аміодарону слід проводити регулярно, коли аміодарон призначається одночасно з препаратом Превиміс # . |
хінідин | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↑ хінідин (інгібування CYP3A) | Летермовір може підвищувати плазмові концентрації хінідину. Під час застосування препарату Превиміс з хінідином слід проводити пильний клінічний моніторинг. Слід ознайомитися з відповідною інформацією в інструкції # . |
Серцево-судинні препарати | ||
дигоксин ‡ (0,5 мг разова доза) / летермовір (240 мг двічі на добу) | ↔ дигоксин AUC 0,88 (0,80, 0,96) C max 0,75 (0,63, 0,89) (індукція CYP2C9) | Корекція дози не потрібна. |
Інгібітори протонної помпи | ||
омепразол | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↓ омепразол (індукція CYP2C19) Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↔ летермовір | Летермовір може знижувати плазмові концентрації субстратів CYP2C19. Може бути потрібний клінічний моніторинг та корекція дози. |
пантопразол | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↓ пантопразол (ймовірно, через індукцію CYP2C19) Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↔ летермовір | Летермовір може знижувати плазмові концентрації субстратів CYP2C19. Може бути потрібний клінічний моніторинг та корекція дози. |
Препарати, що стимулюють пробудження | ||
модафініл | Взаємодія не вивчалась. Очікується: ↓ летермовір (індукція P‑глікопротеїну/UGT) | Модафініл може знижувати концентрацію летермовіру в плазмі крові. Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс та модафінілу. |
* Ця таблиця не включає всі дані. † ↓ – зменшення, ↑ – збільшення, ↔ – відсутність клінічно значимих змін. ‡ Однобічне дослідження взаємодії, в якому оцінюється вплив летермовіру на супутній лікарський засіб. § Ці дані стосуються впливу рифампіцину на летермовір через 24 години після застосування останньої дози рифампіцину. # Ознайомтесь з відповідною інформацією в інструкції для медичного застосування лікарського засобу. | ||
Дети
Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих.
Особенности приложения.
Моніторинг ДНК ЦМВ
Безпека та ефективність застосування летермовіру встановлена для пацієнтів із негативним результатом тесту на ДНК ЦМВ до початку профілактики. ДНК ЦМВ контролювали щотижня до 14-го тижня після трансплантації, а потім два рази на тиждень до 24-го тижня. У випадках клінічно значущої ДНК-емії ЦМВ або захворювання на ЦМВ профілактику летермовіром припиняли і проводили стандартну превентивну терапію (PET) або розпочинали лікування. У пацієнтів, у яких була розпочата профілактика летермовіром, а згодом визнано позитивним тест ДНК ЦМВ, профілактику можна продовжувати, якщо не було відповідності критеріям PET (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).
Ризик виникнення побічних реакцій або зменшення терапевтичного ефекту внаслідок взаємодії з іншими лікарськими засобами
Одночасне застосування препарату Превиміс та певних лікарських засобів може призвести до відомих або потенційно значущих взаємодій, а деякі з них можуть призвести до:
- клінічно значущих побічних реакцій внаслідок збільшення експозиції супутніх лікарських засобів або летермовіру;
- значного зниження концентрації супутнього лікарського засобу у плазмі крові, що може призвести до зменшення терапевтичного ефекту супутнього лікарського засобу.
Видеть таблицю 3 щодо дій для попередження або регулювання відомих або потенційно значущих взаємодій лікарських засобів, включаючи рекомендації щодо дозування (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з лікарськими засобами
Препарат Превиміс слід обережно застосовувати з лікарськими засобами, які є субстратами CYP3A з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, альфентаніл, фентаніл та хінідин), оскільки одночасне застосування може призвести до збільшення концентрації субстратів CYP3A у плазмі крові. Рекомендується ретельний моніторинг та/або корекція дози субстратів CYP3A, що застосовуються одночасно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Як правило, рекомендується посилений моніторинг рівнів циклоспорину, такролімусу, сиролімусу у перші 2 тижні після початку та закінчення застосування летермовіру (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а також після зміни способу застосування летермовіру.
Летермовір є помірним індуктором ферментів та транспортерів. Індукція може спричинити зниження плазмових концентрацій деяких метаболізованих та транспортованих лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому для вориконазолу рекомендується проводити терапевтичний лікарський моніторинг. Слід уникати одночасного застосування дабігатрану через ризик зниження його ефективності.
Летермовір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, що транспортуються OATP1B1/3, таких як статини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та таблицю 3).
Введення через стерильний вбудований поліетерсульфоновий (ПЕС)-фільтр з діаметром пор 0,2 мкм або 0,22 мкм
Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, може містити невелику кількість дрібних напівпрозорих або білих частинок препарату. Введення розведеного розчину Превиміс завжди вимагає використання стерильного вбудованого ПЕС-фільтра з діаметром пор 0,2 мкм або 0,22 мкм, незалежно від того, чи видно ці частинки препарату у концентраті чи у розведеному розчині (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Спосіб застосування та дози. Спеціальні запобіжні заходи щодо утилізації та іншого поводження»).
Эксципиенты
Препарат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, 240 мг, містить 23 мг (або 1,0 ммоль) натрію на флакон. Це слід враховувати пацієнтам, які застосовують дієту з контрольованим вмістом натрію.
Используйте во время беременности или грудного вскармливания.
Беременность
Немає даних про застосування летермовіру вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.
Препарат Превиміс не рекомендується застосовувати вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції.
Грудное вскармливание
Невідомо, чи виводиться летермовір з грудним молоком.
Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані щодо тварин показують, що летермовір проникає у грудне молоко.
Не можна виключати ризик для новонароджених/немовлят.
Потрібно прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинення/ утримання від терапії препаратом Превиміс, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки.
Плодородие
Вплив на фертильність самок щурів не спостерігався. Необоротна тестикулярна токсичність та погіршення фертильності спостерігались у самців щурів, але не спостерігались у самців мишей та мавп.
Способность влиять на скорость реакции при вождении или других механизмах.
Препарат Превиміс може незначною мірою впливати на здатність керувати транспортними засобами та користуватися іншими механізмами. У деяких пацієнтів під час лікування препаратом Превиміс повідомлялося про втому та запаморочення, що може вплинути на здатність пацієнта керувати автотранспортом та користуватися іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).
Метод администрирования и доз.
Препарат Превиміс повинен призначати лікар, який має досвід ведення пацієнтів, які отримали алогенний трансплантат гематопоетичних стовбурових клітин.
Метод применения
Препарат Превиміс також випускається у формі для перорального застосування (таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 240 мг).
Препарат Превиміс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, та концентрат для розчину для інфузій, можна використовувати як взаємозамінні препарати на вибір лікаря, коригування дози не потрібно.
Рекомендована доза препарату Превиміс становить 480 мг один раз на добу.
Застосування препарату Превиміс слід починати після ТГСК. Застосування препарату Превиміс можна розпочати в день трансплантації та не пізніше 28 днів після трансплантації. Застосування препарату Превиміс можна розпочати до або після приживлення трансплантата. Профілактика препаратом Превиміс повинна тривати 100 днів після трансплантації. Безпека та ефективність застосування летермовіру більше 100 днів у клінічних дослідженнях не вивчались. Тривала профілактика летермовіром понад 100 днів після трансплантації може бути корисною для деяких пацієнтів з високим ризиком пізньої реактивації ЦМВ (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Застосування летермовіру для профілактики тривалістю понад 100 днів вимагає ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.
Коригування дози
Якщо препарат Превиміс застосовують одночасно з циклоспорином, дозу препарату Превиміс слід зменшити до 240 мг один раз на добу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).
- Якщо застосування циклоспорину починається після початку лікування препаратом Превиміс, наступну дозу препарату Превиміс слід зменшити до 240 мг один раз на добу.
- Якщо застосування циклоспорину припиняють після початку лікування препаратом Превиміс, наступну дозу препарату Превиміс слід збільшити до 480 мг один раз на добу.
- Якщо прийом циклоспорину тимчасово припиняють через високий рівень циклоспорину, коригування дози препарату Превиміс не потрібно.
Пропущена доза
Якщо було пропущено застосування дози препарату, її слід ввести пацієнту якомога швидше. Якщо настав час для застосування наступної дози, пропущену дозу не вводять і повертаються до звичайного графіка. Не слід подвоювати наступну дозу або застосовувати більшу дозу, ніж призначена.
Отдельные группы пациентов
Пожилые пациенты
Не потрібно коригувати дозу препарату Превиміс залежно від віку пацієнта (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).
Нарушенная функция печени
Не потрібно коригувати дозу препарату Превиміс залежно від порушення функції печінки від легкого (клас А за шкалою Чайлда – П'ю) до помірного (клас В за шкалою Чайлда – П'ю) ступеня тяжкості. Препарат Превиміс не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда – П'ю) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).
Сумісне порушення функції печінки та нирок
Препарат Превиміс не рекомендується застосовувати пацієнтам з помірним порушенням функції печінки у поєднанні з помірним чи тяжким порушенням функції нирок (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).
Нарушенная почечная функция
Не рекомендується коригувати дозу препарату Превиміс для пацієнтів з легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок. Немає рекомендацій стосовно дози для пацієнтів із кінцевою стадією захворювання нирок (КСЗН) та з/без проведення діалізу. Ефективність та безпека не продемонстровані для пацієнтів із КСЗН.
Препарат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, містить гідроксипропілбетадекс. Прогнозована клінічна експозиція гідроксипропілбетадексу при внутрішньовенному введенні летермовіру, як очікується, становитиме приблизно 3 600 мг/добу для дози летермовіру 480 мг. Не було випадків ураження нирок, спричиненого гідроксипропілбетадексом, у дослідженнях внутрішньовенного застосування летермовіру у людей з тривалістю лікування до 47 днів. У пацієнтів з порушенням функції нирок помірного або тяжкого ступенів тяжкості (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв), які отримують препарат Превиміс, можливе накопичення гідроксипропілбетадексу. У цих пацієнтів слід ретельно контролювати рівень креатиніну в сироватці крові.
Метод применения
Тільки для внутрішньовенного введення.
Препарат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, необхідно розвести (див. інформацію нижче) перед введенням.
Розведений розчин препарату Превиміс слід вводити через систему із вбудованим стерильним ПЕС-фільтром з діаметром пор 0,2 мкм або 0,22 мкм. Не вводять розведений розчин через фільтр, відмінний від стерильного вбудованого ПЕС-фільтра з діаметром пор 0,2 мкм або 0,22 мкм.
Препарат Превиміс слід вводити лише у вигляді внутрішньовенної (в/в) інфузії. Препарат Превиміс не слід вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.
Після розведення препарат Превиміс слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії через периферичний або центральний венозний катетер загальною тривалістю приблизно 60 хвилин. Слід ввести весь вміст пакета для внутрішньовенної інфузії.
Спеціальні запобіжні заходи щодо утилізації та іншого поводження
Флакони препарату Превиміс призначені лише для одноразового використання.
Подготовка
Препарат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, слід розвести перед внутрішньовенним застосуванням. Перед розведенням слід перевірити вміст флакона щодо зміни кольору та наявності механічних включень. Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, – це прозорий, безбарвний розчин, який може містити кілька пов'язаних з препаратом дрібних напівпрозорих або білих частинок. Не використовуйте флакон, якщо розчин помутнів, змінив колір або містить механічні включення, крім кількох дрібних напівпрозорих або білих частинок. При внутрішньовенному введенні препарату Превиміс не слід користуватися пакетами для внутрішньовенних вливань та інфузійними наборами, що містять поліуретан або пластифікатор діетилгексилфталат (ДЕГФ). Матеріали, що не містять фталатів, також не містять ДЕГФ.
Не струшуйте флакон з препаратом Превиміс.
Додайте вміст одного флакона з разовою дозою (12 мл (доза 240 мг)) або двох флаконів з разовою дозою (2 × 12 мл (доза 480 мг)) препарату Превиміс, концентрату для розчину для інфузій, до попередньо наповненого пакета об'ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин декстрози для внутрішньовенного введення, і перемішайте розведений розчин, обережно перевертаючи пакет. Не струшувати.
Після розведення розчин препарату Превиміс стає прозорим від безбарвного до жовтого кольору. Варіації кольору в межах цього діапазону не впливають на якість препарату. Перед введенням розведений розчин слід перевірити візуально на наявність твердих частинок та зміни кольору. Утилізуйте препарат, якщо розведений розчин є мутним, зі зміненим кольором або містить інші механічні включення, крім кількох дрібних напівпрозорих або білих частинок. Якщо вміст одного флакона додати до пакета об'ємом 250 мл, кінцеві концентрації летермовіру становитимуть 0,9 мг/мл (для дози 240 мг). Якщо вміст двох флаконів додати до пакета об'ємом 250 мл, кінцеві концентрації летермовіру становитимуть 1,8 мг/мл (для дози 480 мг).
Розведений розчин препарату Превиміс слід вводити через стерильний вбудований ПЕС-фільтр з розміром пор 0,2 мкм або 0,22 мкм.
Сумісні внутрішньовенні розчини та інші лікарські засоби
Препарат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, сумісний з 0,9 % розчином натрію хлориду та 5 % розчином декстрози.
Препарат Превиміс не слід вводити одночасно через одну і ту ж внутрішньовенну систему (або канюлю) з іншими лікарськими засобами та в комбінації з розчинниками, крім перелічених нижче.
Перелік сумісних лікарських засобів, коли препарат Превиміс та лікарські засоби* готуються в 0,9 % розчині натрію хлориду
- Ампіцилін натрію
- Ампіцилін натрію / сульбактам натрію
- Людський інсулін
- Антитимоцитарний глобулін
- Магнію сульфат
- Фентаніл цитрат
* Ознайомтесь з інструкціями для медичного застосування лікарських засобів, щоб підтвердити сумісність одночасного застосування.
Перелік сумісних лікарських засобів, коли препарат Превиміс та лікарські засоби* готуються у 5 % розчині декстрози
- Амфотерицин В (ліпідний комплекс) †
- Гідрокортизону натрію сукцинат
- Анідулафунгін
- Морфіну сульфат
- Цефазолін натрію
- Норадреналіну бітартрат
- Цефтаролін
- Пантопразол натрію
- Цефтріаксон натрію
- Калію хлорид
- Дорипенем
- Калію фосфат
- Фамотидин
- Фолиевая кислота
- Ганцикловір натрію
* Ознайомтесь з інструкціями для медичного застосування лікарських засобів, щоб підтвердити сумісність одночасного застосування.
† Амфотерицин B (ліпідний комплекс) сумісний з препаратом Превиміс. Однак Амфотерицин В (ліпосомальний) є несумісним (див. розділ «Несумісність. Несумісні лікарські засоби»).
Сумісні матеріали внутрішньовенних пакетів та наборів для інфузій
Препарат Превиміс сумісний із нижчезазначеними матеріалами, з яких виготовлені пакети та набори для проведення інфузій. Не слід використовувати будь-які пакети або набори для інфузій із матеріалів, що не перелічені нижче.
Матеріали для виготовлення пакетів, які використовуються при внутрішньовенних введеннях
Полівінілхлорид (ПВХ), етиленвінілацетат (ЕВА) та поліолефін (поліпропілен та поліетилен).
Матеріали наборів для інфузій
ПВХ, поліетилен (ПE), полібутадієн (ПБД), силіконовий каучук (СК), стирол-бутадієновий сополімер (СБС), стирол-бутадієн-стирольний сополімер (СБСС), полістирол (ПС).
Пластифікатори
Трис (2-етилгексил) тримелітат, бутилбензилфталат (ББФ).
Катетери
Рентгеноконтрастний поліуретан.
Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Дети.
Безпека та ефективність застосування препарату Превиміс пацієнтам віком до 18 років не встановлені.
Дані відсутні (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).
Передозировка.
Немає досвіду передозування препаратом Превиміс людей. Під час 1 фази клінічних досліджень 86 здорових добровольців отримували препарат Превиміс в дозах від 720 мг/добу до 1440 мг/добу протягом 14 днів. Профіль побічних реакцій був подібним до профілю при застосуванні клінічної дози 480 мг/добу. Не існує специфічного антидоту при передозуванні препаратом Превиміс. У разі передозування рекомендується спостерігати за розвитком побічних реакцій та розпочати відповідне симптоматичне лікування.
Невідомо, чи призведе діаліз до значущого виведення препарату Превиміс із системного кровообігу.
Неблагоприятные реакции.
Коротка характеристика профілю безпеки
Оцінка безпеки препарату Превиміс ґрунтувалась на клінічному дослідженні 3 фази (P001) за участю реципієнтів ТГСК, які отримували Превиміс або плацебо до 14-го тижня після трансплантації та за якими спостерігали стосовно безпеки до 24-го тижня після трансплантації (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).
Pobyчni rerakцц, proshi nanasthasthe -povydomlossh о том, что он, nhy ж зastoswovannoni-plaцebo: nudota (7,2 %), дни ассив (2,4 %) )
Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, що призвели до припинення застосування препарату Превиміс: нудота (1,6 %), блювання (0,8 %) та біль у животі (0,5 %).
Таблица побочных реакций
Нижчезазначені побічні реакції спостерігались у пацієнтів, які отримували препарат Превиміс у клінічних дослідженнях. Побічні реакції наведено за класами систем органів та частотою. Частота визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) або дуже рідко (< 1/10000).
Таблиця 4
Побічні реакції, що виникали при застосуванні препарату Превиміс
Частота | Неблагоприятные реакции |
Иммунные расстройства | |
не часто | гіперчутливість |
Порушення з боку обміну речовин і харчування | |
не часто | зниження апетиту |
Нарушения нервной системы | |
не часто | дисгевзія, головний біль |
Порушення з боку органів слуху та лабіринту | |
не часто | вертиго |
Порушення з боку травної системи | |
часто | нудота, діарея, блювання |
не часто | абдомінальний біль |
Порушення з боку гепатобіліарної системи | |
не часто | підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ |
Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини | |
не часто | спазми у м'язах |
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи | |
не часто | підвищення рівня креатиніну крові |
Загальні порушення та розлади у місці введення | |
не часто | втома, периферичний набряк |
Звітування про підозрювані побічні реакції
Важливо звітувати про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу й надалі контролювати співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Кваліфікованих працівників у галузі охорони здоров'я просять повідомляти про всі підозрювані побічні реакції.
Дата окончания срока.
Невідкритий флакон: 30 місяців.
Після відкриття флакона препарат слід використати негайно.
Зберігання розведеного розчину
Хімічна та фізична стабільність була продемонстрована протягом 48 годин при температурі 25 °C та протягом 48 годин при температурі від 2 до 8 °C.
З мікробіологічної точки зору, препарат слід застосовувати негайно. Якщо він не використовується негайно, відповідальність за час та умови зберігання до використання несе користувач, і, як правило, вони не можуть перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C, якщо тільки розведення не відбувається в контрольованих та валідованих асептичних умовах.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 25 ° С. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Храните в недоступном для детей месте.
Умови зберігання розведеного розчину лікарського препарату див. у розділі «Термін придатності».
Несовместимость.
Несумісні лікарські засоби
Препарат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, фізично несумісний з аміодарону гідрохлоридом, амфотерицином В (ліпосомальним), азтреонамом, цефепіму гідрохлоридом, ципрофлоксацином, циклоспорином, дилтіазему гідрохлоридом, філграстимом, гентаміцину сульфатом, левофлоксацином, лінезолідом, лоразепамом, мідазоламу гідрохлоридом, мікофенолат мофетил гідрохлоридом, ондансетроном, палоносетроном.
Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози. Спеціальні запобіжні заходи щодо утилізації та іншого поводження».
Несумісні матеріали пакетів та наборів для проведення внутрішньовенних інфузій
Препарат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, несумісний з пластифікаторами діетилгексилфталату (DEHP) та поліуретановмісними трубками для внутрішньовенного введення.
Цей лікарський засіб не можна застосовувати з іншими пакетами та наборами для внутрішньовенних інфузій, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози. Спеціальні запобіжні заходи щодо утилізації та іншого поводження».
Упаковка.
Концентрат для розчину в скляному флаконі (типу І). 1 флакон містить 240 мг (12 мл/флакон) летермовіру. 1 мл містить 20 мг летермовіру. 1 флакон у картонній коробці.
Категория отпуска.
За рецептом.
Режиссер.
Органон Хейст бв, Бельгія/
Organon Heist bv, Belgium.
Мерк Шарп и Дамба Б.В., Нидерланды/
Merck Sharp & Dohme BV, Нидерланды.
Расположение производителя и адрес места деятельности.
Індустрієпарк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгія/
Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.
Vaarderweg 39, 2031 Bn Haarl, Нидерланды/
Waarderweg 39, 2031 Bn Haarlem, Нидерланды.
ЛЕТЕРМОВИР
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа