РЕВАЦИО табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер №90

Состав:

действующее вещество:

^другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармелоза, стеарат магния, Opadry ^® белый (OY-LS-28914) (гипромелоза; лактоза, моногидрат; глицерола триацетат; титана диоксид (Е) (YS-2-19114-A) (гипромелоза; глицерола триацетат).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки от белого до почти белого цвета, с тиснением «RVT 20» с одной стороны и «Pfizer» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при эректильной дисфункции. Код АТХ G04В Е03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Силденафил является мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) – фермента, отвечающего за распад цГМФ. Кроме наличия этого фермента в пещеристых телах полового члена, ФДЭ5 также присутствует в легочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил повышает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к их расслаблению. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации легочного сосудистого русла и в меньшей степени к расширению сосудов системного кровотока.

Фармакодинамические эффекты.

Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил селективен к ФДЭ5. Его влияние более мощно именно на ФДЭ5, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Его селективность в 10 раз выше, чем к ФДЭ6, что участвует в процессах фотопреобразования в сетчатке, а также – в 80 раз выше, чем к ФДЭ1, и в 700 раз выше, чем к ФДЭ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 10 в частности. селективность к ФДЭ5, чем к ФДЭ3, цАМФ-специфической изоформе фосфодиэстеразы, задействованной в регуляции сердечной сократимости.

Силденафил вызывает легкое и преходящее снижение системного АД, что в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентам с системной гипертензией среднее снижение уровня систолического и диастолического АД по сравнению с исходными показателями составило 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. соответственно. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентам с легочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение АД (снижение как систолического, так и диастолического давления на 2 мм рт.ст.). При применении рекомендуемой дозы 20 мг 3 раза в сутки не наблюдалось снижения ни систолического, ни диастолического давления.

Разовое применение силденафила в дозе до 100 мг перорально у здоровых добровольцев не оказывало клинически значимого влияния на показатели ЭКГ. После длительного применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной гипертензией не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели ЭКГ.

В ходе исследования гемодинамических эффектов разовой дозы 100 мг силденафила перорально у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (> 70% стеноза по крайней мере одной коронарной артерии) средние значения систолического и диастолического артериального давления в соотношении с поколением 7% снизились на 7%. Среднее легочное систолическое АД снизилось на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не усугублял кровоток по стенозированным коронарным артериям.

У нескольких пациентов, проходивших 100-ти оттеночный тест Фарнсворта-Манселла, через 1 час после приема 100 мг были обнаружены легкие и преходящие отличия в распознавании цветов (синий/зеленый). Через 2 часа такие эффекты не наблюдались. Возможно, механизм этого изменения в цветовом распознавании связан с угнетением ФДЕ6, которая участвует в фотопреобразовательном каскаде реакций в сетчатке. Силденафил не влиял на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с документально подтвержденной ранней возрастной макулярной дегенерацией (п = 9) силденафил (разовая доза 100 мг) не продемонстрировал никаких значительных изменений в результатах проведенных исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов).

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность у взрослых пациентов с легочной гипертензией. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 278 пациентов с первичной легочной гипертензией, легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани и легочной артериальной гипертензией после хирургического устранения. Пациенты были рандомизированы в одну из четырех групп применения плацебо, силденафила 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки. Из 278 рандомизированных пациентов 277 получили, по меньшей мере, одну дозу исследуемого лекарственного средства. Исследуемая популяция включала 68 (25%) мужчин и 209 (75%) женщин; средний возраст пациентов составлял 49 лет (диапазон 18–81 год); исходная дистанция теста с 6-минутной ходьбой составляла от 100 до 450 м включительно (в среднем 344 м). У 175 (63%) включенных в исследование пациентов была диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30%) – легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани, и у 18 (7%) – легочная артериальная гипертензия после хирургического устранения врожденных. Большинство пациентов относились ко II (107/277, 39%) или III (160/277, 58%) функционального класса по классификации ВОЗ со средней исходной дистанцией теста с 6-минутной ходьбой 378 и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов изначально относилась к I (1/277, 0,4%) или IV (9/277, 3%) классу. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 45% или с фракцией укорочения левого желудочка < 0,2 не исследовались.

Силденафил (или плацебо) был добавлен в основную терапию пациентов, которая могла включать комбинацию из антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина в качестве дополнительной терапии и как аргининовых добавок во время исследования не разрешалось. Пациенты, у которых предварительная терапия босентаном была неэффективной, были исключены из исследования.

Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, наблюдалось при применении всех доз силденафила по сравнению с плацебо. Скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составляло 45 г (p < 0,0001), 46 м (p < 0,0001) и 50 м (p < 0,0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 8. Значительной разности силы действия силденафила в зависимости от величины дозы не наблюдалось. У пациентов, у которых начальная дистанция, пройденная за 6 минут, составляла < 325 г, улучшенная эффективность наблюдалась при более высоких дозах (улучшение, скорректированное относительно плацебо, составляло 58 г, 65 г и 87 г для доз 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в три раза).

При анализе по функциональным классам ВОЗ статистически достоверное увеличение пройденной за 6 минут дистанции наблюдалось при применении дозы 20 мг. Для II и III классов пройдена дистанция, скорректированная на основе плацебо, увеличилась на 49 м (р=0,0007) и 45 м(р=0,0031) соответственно по сравнению с плацебо.

Увеличение пройденной дистанции было очевидно после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8 и 12 неделях. В целом результаты были сопоставимыми в подгруппах согласно этиологии (первичная или ассоциированная с заболеванием соединительной ткани легочная артериальная гипертензия), функциональным классом ВОЗ, полом, расой, местом жительства, средним давлением в легочной артерии и индексом легочного сосудистого сопротивления.

У пациентов из всех групп применения силденафила было достигнуто статистически значимое снижение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффект от лечения, скорректированный по отношению к плацебо, относительно среднего давления в легочной артерии составлял -2,7 мм рт. ст. (р=0,04), 3,0 мм рт. ст. (р=0,01) и 5,1 мм рт. ст. (р<0,0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки, соответственно. Эффект от лечения, скорректированный относительно плацебо, относительно легочного сосудистого сопротивления составлял 178 дин.×с/см ⁵ (р = 0,0051), 195 дин.×с/см ⁵ (р = 0,0017) и 320 дин.×с/см ⁵ (р < 0,0 40 мг и 80 мг трижды в день соответственно. Процентное снижение легочного сосудистого сопротивления через 12 недель для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки (11,2%, 12,9%, 23,3%) было пропорционально больше, чем снижение системного сосудистого сопротивления (7,2%, 5,4%). Влияние силденафила на летальность неизвестно.

Улучшение по меньшей мере на 1 функциональный класс ВОЗ через 12 недель наблюдалось у большего процента пациентов из всех групп применения силденафила (а именно у 28%, 36% и 42% пациентов, получавших силденафил в дозе 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки, соответственно). Соотношение шансов составляло 2,92(р=0,0087), 4,32(р=0,0004) и 5,75(р<0,0001) соответственно.

Данные о долгосрочном выживании у пациентов, ранее не получавших лечение. Пациенты, участвовавшие в базовом исследовании, отвечали требованиям участия в долгосрочном открытом расширенном исследовании. В течение трех лет 87% пациентов получали дозу 80 мг трижды в день. Всего в базовом исследовании Ревацио получали 207 пациентов; статус их долгосрочного выживания оценивался не менее в течение 3 лет. В этой популяции показатели одно-, двух- и трехлетнего выживания оценивались по методу Каплана-Мейера и составили соответственно 96%, 91% и 82%. Одно-, двух- и трехлетнее выживание у пациентов с II функциональным классом по классификации ВОЗ в начале исследования составило соответственно 99%, 91% и 84%, а у пациентов с ІІІ функциональным классом по классификации ВОЗ эти показатели в начале исследования составили соответственно 94%, 90% и 81%.

Эффективность применения препарата взрослым пациентам с легочной гипертензией (в комбинации с эпопростенолом). Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, состояние которых было стабилизировано с помощью внутривенного введения эпопростенола. В исследовании принимали участие пациенты с такими формами легочной артериальной гипертензии, как первичная легочная артериальная гипертензия (212/267, 79%) и легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (55/267, 21%). На исходном уровне большинство пациентов имели ІІ функциональный класс по классификации ВОЗ (68/267, 26%) или ІІІ класс (175/267, 66%), меньшее количество пациентов имели І класс (3/267, 1%) или IV класс (16/267, 6%); для нескольких пациентов (5/267, 2%) функциональный класс был неизвестен. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила или плацебо (с фиксированным подбором дозы, начиная с 20 мг до 40 мг и затем до 80 мг 3 раза в сутки в соответствии с переносимостью) в комбинации с внутривенным применением эпопростенола.

Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 16 неделе по сравнению с исходным результатом. В группах пациентов, применявших силденафил, наблюдалось статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут по сравнению с плацебо. Было отмечено среднее скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции ходьбы на 26 м в пользу силденафила (95% ДИ: 10,8; 41,2) (р = 0,0009).

У пациентов с исходной дистанцией ≥ 325 г эффект от лечения составил 38,4 м в пользу силденафила; у пациентов с исходной дистанцией ходьбы < 325 г эффект от лечения составлял 2,3 м в пользу плацебо. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией эффект от лечения составил 31,1 г по сравнению с 7,7 г у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани. Разница между результатами в этих подгруппах, выделенных при рандомизации, могла возникнуть случайно, ввиду ограниченного объема выборки.

Пациенты, применявшие силденафил, достигли статистически достоверного снижения среднего давления в легочной артерии по сравнению с пациентами, применявшими плацебо. Был отмечен средний скорректированный на основе плацебо эффект от лечения, равный
-3,9 мм рт. ст., в пользу силденафила (95% ДИ: –5,7; –2,1) (р = 0,00003). Время до начала клинического ухудшения, которое являлось вторичной конечной точкой, определялось как время от рандомизации пациентов до появления первого случая клинического ухудшения (летальное последствие, трансплантация легких, начало терапии босентаном или клиническое ухудшение, что требовало изменений терапии эпопростенолом). Применение силденафила значительно задерживало время до клинического ухудшения легочной гипертензии по сравнению с плацебо (р = 0,0074). В группе плацебо случаи клинического ухудшения наблюдались у 23 пациентов (17,6%) по сравнению с 8 пациентами в группе силденафила (6%).

Данные о долгосрочной выживаемости в исследовании применения эпопростенола. Пациенты, привлеченные к участию в исследовании с применением дополнительной терапии эпопростенолом, отвечали критериям включения в долгосрочное открытое продолженное исследование. В течение 3 лет 68% пациентов получали дозу 80 мг трижды в день. В рамках начального исследования лечение препаратом Ревацио получали всего 134 пациента; Их долгосрочную выживаемость оценивали не менее 3 лет. В этой популяции результаты оценки выживаемости через 1, 2 и 3 года по методу Каплана-Мейера составляли 92%, 81% и 74% соответственно.

Эффективность и безопасность применения препарата взрослым пациентам с легочной гипертензией (в комбинации с босентаном). Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование с участием 103 клинически стабильных пациентов с легочной артериальной гипертензией (II-III функциональные классы по классификации ВОЗ), получавших терапию босентаном по меньшей мере в течение 3 месяцев. Пациенты имели первичную легочную артериальную гипертензию и легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила (20 мг 3 раза в сутки) в сочетании с босентаном (62,5-125 мг 2 раза в сутки) или в группу применения плацебо. Первоначальная конечная точка была определена как изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии существенной разницы в средних показателях изменения дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом в группах силденафила (20 мг 3 раза в сутки) и плацебо (13,62 м (95 % ДИ) от -3,89 до 31,5 -1,78 до 29,95) соответственно.

У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией и у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, была обнаружена разница в показателях дистанции, пройденной за 6 минут. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (67 пациентов) средние показатели изменения дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с исходным результатом составляли 26,39 г (95% ДИ: 10,7-42,08) и 11,84 м (95% ДИ2а) от -8 и плацебо соответственно. Вместе с тем, у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 пациентов), средние показатели изменения по сравнению с исходным результатом составляли -18,32 м (95% ДИ: от -65,66 до 29,02) и 17,51:4 (9) в группах силденафила и плацебо соответственно.

В целом побочные реакции были в целом сходными в двух группах лечения (силденафил в комбинации с босентаном и монотерапия босентаном) и сопоставимыми с известным профилем безопасности при применении силденафила в качестве монотерапии (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействия).

Дети. Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах для установления оптимальных доз препарата с участием 234 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет. Пациенты (38% мужского и 62% женского пола) имели массу тела ≥ 8 кг и имели первичную легочную гипертензию (33%) или вторичную легочную артериальную гипертензию, связанную с врожденным заболеванием сердца (системно-легочный шунт – 37%, хирургическое). 63 из 234 (27%) пациентов были в возрасте до 7 лет (низкая доза силденафила = 2; средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73%) – в возрасте от 7 лет (низкая доза силденафила; 8); доза = 49; Большинство пациентов первоначально относились к I (75/234, 32%) или II (120/234, 51%) функционального класса по ВОЗ; меньшая часть пациентов относилась к III (35/234, 15%) или IV (1/234, 0,4%) функциональному классу; у небольшого количества пациентов (3/234, 1,3%) функциональный класс по ВОЗ был неизвестен.

Пациенты ранее не получали специфического лечения легочной гипертензии. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина во время исследования не разрешалось. Также никто не получал аргининовые добавки, нитраты, блокаторы α и мощные ингибиторы CYP450 3A4.

Первинною метою дослідження було оцінити ефективність тривалого перорального застосування силденафілу протягом 16 тижнів дітям для підвищення толерантності до фізичного навантаження, що вимірювалося за допомогою кардіопульмонарного навантажувального тесту у пацієнтів, розвиток яких дає можливість виконати цей тест (n=115). Вторинна кінцева точка включала моніторинг гемодинаміки, оцінку симптомів, функціональний клас ВООЗ, зміна базової терапії та показники якості життя.

Пацієнти були розподілені в одну з трьох груп застосування низьких доз (10 мг), середніх (10-40 мг) або високих доз (20-80 мг) силденафілу тричі на добу або плацебо. Фактичні дози препарату, що застосовувалися у кожній групі, залежали від маси тіла. Кількісне співвідношення пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію на початку лікування (антикоагулянти, дигоксин, блокатори каналів кальцію, діуретики та/або кисень), було подібним у комбінованій групі застосування силденафілу (47,7 %) та у групі плацебо (41,7 %).

Первинною кінцевою точкою була плацебо-відкоригована зміна піка об'єму спожитого кисню (VO ₂ ) у відсотках від базового значення до значення, отриманого на 16 тижні лікування. Пік VO ₂ вимірювався за допомогою кардіопульмонарного навантажувального тесту у групі, де застосовувались комбіновані дози препарату. У цілому 106 із 234 пацієнтів (45 %) пройшли кардіопульмонарний навантажувальний тест; це були діти віком ≥ 7 років з рівнем розвитку, що дозволяє проведення тестування. Діти віком до 7 років (комбінована доза силденафілу = 47; плацебо = 16) оцінювалися тільки за вторинними кінцевими точками. Середній базовий рівень значень піка об'єму спожитого кисню VO ₂ був співставним у групі силденафілу (17,37-18,03 мл/кг/хв) та був трохи вищим, ніж такий у групі плацебо (20,02 мл/кг/хв). Результат основного аналізу (при застосуванні комбінованих доз порівняно з плацебо) не був статистично значущим (р=0,056). Передбачувана різниця між середніми дозами силденафілу та плацебо становила 11,33 % (95% ДІ: 1,72-20,94).

Наблюдалось дозозависимое увеличение индекса резистентности легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии. При применении средних и высоких доз силденафила было продемонстрировано снижение индекса легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в легочной артерии на 18% (95% ДИ: 2–32%) и 27% (95% ДИ: 14–39%) соответственно по сравнению с плацебо; тогда как низкие дозы силденафила не показали статистически значимой разницы по сравнению с плацебо (разница 2%). Группы, принимавшие средние и высокие дозы силденафила, продемонстрировали изменение среднего давления в легочной артерии по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо на -3,5 мм рт. ст. Искусство. (95% ДИ: -8,9; 1,9) и
-7,3 мм рт.ст. Искусство. (95% ДИ: -12,4; -2,1) соответственно. В то же время в группе низких доз наблюдалась незначительная разница по сравнению с плацебо (разница 1,6 мм рт. ст.).

Спостерігалося покращення серцевого індексу у всіх групах застосування силденафілу (10 %, 4 % та 15 % при застосуванні низьких, середніх та високих доз силденафілу відповідно) порівняно із застосуванням плацебо.

Значне покращення функціонального класу порівняно з плацебо спостерігалося лише при застосуванні високих доз силденафілу. Показники відношення шансів у групах низької, середньої і високої доз силденафілу порівняно з плацебо становили 0,6 (95 % ДІ: 0,18; 2,01), 2,25 (95 % ДІ: 0,75; 6,69) і 4,52 (95 % ДІ: 1,56; 13,10) відповідно.

Дані за тривалий період дослідження.

З 234 пацієнтів дитячого віку, які отримували лікування у рамках короткострокового плацебо-контрольованого дослідження, 220 пацієнтів взяли участь у довгостроковому розширеному дослідженні. Пацієнти, які під час короткострокового дослідження входили до групи плацебо, були випадковим чином перерозподілені у групи застосування силденафілу. Пацієнти з масою тіла ≤ 20 кг були включені в групи середньої або високої дози (1:1), тоді як пацієнти з масою тіла > 20 кг були включені в групи низької, середньої і високої дози (1:1:1). Із 229 пацієнтів, які отримували силденафіл, до груп низької, середньої і високої дози увійшли 55, 74 і 100 пацієнтів відповідно. Протягом короткострокового і довгострокового досліджень загальна тривалість лікування від початку подвійної сліпої фази для окремих пацієнтів була у діапазоні від 3 до 3129 днів. Для груп силденафілу середня тривалість застосування силденафілу становила 1696 днів (за винятком 5 пацієнтів, які отримували плацебо під час подвійної сліпої фази і не отримували лікування у рамках довгострокового розширеного дослідження).

Показники трирічного виживання для пацієнтів із масою тіла > 20 кг на базовому рівні оцінювалися за методом Каплана-Мейєра та становили 94 %, 93 % і 85 % при застосуванні низьких, середніх та висок доз препарату відповідно. Для пацієнтів з масою тіла ≤ 20 кг на базовому рівні показники виживання становили 94 % та 93 % при застосуванні середніх та висок доз препарату відповідно (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Під час дослідження було зареєстровано 42 летальних випадки, які сталися під час лікування або під час періоду подальшого спостереження за виживанням. 37 летальних випадків відбулися до того, як Комітетом з моніторингу даних було прийнято рішення про зниження доз, що було засноване на дисбалансі рівня летальності, що спостерігався при підвищенні доз силденафілу. З цих 37 випадків кількість (%) летальних випадків у групах низької, середньої і високої доз силденафілу становила 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) і 22/100 (22 %) відповідно. Згодом було зареєстровано ще 5 летальних випадків. Летальні випадки були пов'язані з легеневою артеріальною гіпертензією. Пацієнтам дитячого віку з легеневою артеріальною гіпертензією не слід застосовувати дози силденафілу, що перевищують рекомендовані (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Після 1 року від початку плацебо-контрольованого дослідження було проведено оцінку піка VO ₂ . У 52 % (59/114) від загальної кількості пацієнтів, які застосовували Ревацио та розвиток яких дає можливість виконати кардіопульмонарний навантажувальний тест, не спостерігалося зниження піка VO ₂ порівняно з вихідним рівнем, зареєстрованим на початковому етапі застосування препарату Ревацио. Аналогічно у 191 із 229 пацієнтів (83 %), які застосовували силденафіл, функціональний стан за класифікацією ВООЗ підтримувався на одному рівні або покращився за даними оцінки через 1 рік.

Фармакокинетика.

Всмоктування. Силденафіл швидко всмоктується. Максимальна концентрація препарату у плазмі крові досягається у межах від 30 до 120 хвилин (у середньому 60 хвилин) від моменту перорального застосування препарату натще. Середня абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 41 % (діапазон – 25-63 %). Після перорального застосування силденафілу у діапазоні доз від 20 до 40 мг 3 рази на добу перорально AUC і C _max підвищуються пропорційно дозі. Після застосування дози 80 мг 3 рази на добу перорально спостерігається підвищення концентрації силденафілу у плазмі крові, що є більшим за пропорційне. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією біодоступність силденафілу після застосування у дозі 80 мг 3 рази на добу є в середньому на 43 % (90 % ДІ: 27-60 %) вищою порівняно з нижчими дозами.

При застосуванні силденафілу під час прийому їжі швидкість всмоктування уповільнюється із середньою затримкою T _max 60 хвилин та середнім зниженням C _max 29 %, хоча ступінь абсорбції суттєво не змінюється (AUC знижується на 11 %).

Распределение. Средний равновесный объем распределения силденафила составляет 105 л, что свидетельствует о его распределении в тканях. После перорального приема силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки средняя максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметиловый метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.

Биотрансформация. Силденафил метаболизируется преимущественно печеночными микросомальными изоферментами CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (вторичный путь). Основной циркулирующий метаболит является результатом N-деметилирования силденафила. Этот метаболит, как и силденафил, обладает селективностью в отношении фосфодиэстеразы, а его активность in vitro в отношении ФДЭ5 составляет примерно 50% активности препарата. Метаболит N-десметил метаболизируется с периодом полувыведения около 4 часов. У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрация N-десметилового метаболита в плазме крови составляет примерно 72% от концентрации силденафила после применения дозы 20 мг 3 раза в день (фармакологический эффект метаболита составил 36% от такового силденафила). Дальнейшее влияние на эффективность неизвестно.

Елімінація. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/годину з термінальним періодом напіввиведення 3-5 годин. Після перорального або внутрішньовенного введення силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з фекаліями (близько 80 % введеної пероральної дози) і у меншій кількості – з сечею (приблизно 13 % введеної пероральної дози).

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Пожилые пациенты. У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет и старше) отмечался сниженный клиренс силденафила, что приводило к повышению на 90% концентрации силденафила и активного N-десметилового метаболита в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями у более молодых здоровых добровольцев (в возрасте 18-45 лет). Из-за возрастных различий в связывании с белками плазмы соответствующее увеличение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет примерно 40%.

Ниркова недостатність. У добровольців із легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) після застосування разової пероральної дози 50 мг силденафілу фармакокінетика останнього не змінювалася. У добровольців із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) кліренс силденафілу був знижений, що призвело до середнього збільшення AUC і C _max на 100 % і 88 % відповідно порівняно з аналогічними показниками у добровольців тієї ж вікової категорії без ниркової недостатності. Крім того, у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю значення AUC і C _max N-десметил метаболіту були значуще підвищеними на 200 % і 79 % відповідно порівняно з такими показниками у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Печеночная недостаточность. У добровольцев с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила был снижен, что приводило к увеличению AUC (85 %) и _Cmax (47 %) по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без печеночной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значения AUC и _Cmax N-десметилового метаболита были значительно увеличены до 154% и 87% соответственно по сравнению с такими значениями у пациентов с нормальной функцией печени.

Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки не досліджувалася.

Фармакокінетика у популяціях.

У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією при застосуванні препарату у досліджуваному діапазоні доз 20-80 мг 3 рази на добу середні рівноважні концентрації були на 20-50 % вищими, ніж у здорових добровольців. Спостерігалося також зростання рівнів C _min у 2 рази, порівняно з такими у здорових добровольців. Ці дані свідчать про нижчий кліренс та/або вищу біодоступність силденафілу при пероральному застосуванні пацієнтами з легеневою артеріальною гіпертензією, ніж у здорових добровольців.

Дети. Анализ фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, показал, что экспозиция препарата у детей зависит от массы тела. Период полувыведения силденафила в плазме крови составлял 4,2-4,24 часа при массе тела 10-70 кг и не имел каких-либо различий, которые могли бы быть клинически значимыми. C _max после однократного перорального приема 20 мг силденафила составила 49, 104 и 165 нг/мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. C _max после однократного перорального приема 10 мг силденафила составила 24, 53 и 85 нг/мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. T _max составлял примерно 1 час и практически не зависел от массы тела.

Клинические свойства.

Показания.

Взрослые Лечение больных легочной артериальной гипертензией II и III функционального класса по классификации ВОЗ с целью повышения толерантности к физическим нагрузкам. Доказана эффективность препарата при лечении первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, связанной с заболеванием соединительной ткани.

Дети. Лечение легочной артериальной гипертензии у детей с массой тела более 20 кг. Эффективность препарата в повышении толерантности к физической нагрузке или улучшении гемодинамики продемонстрирована при лечении первичной легочной артериальной гипертензии и легочной гипертензии, связанной с врожденными пороками сердца.

Противопоказания.

– Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

– Одночасне застосування з донорами оксиду азоту (наприклад амілнітритом) або з нітратами у будь-якій формі через гіпотензивну дію нітратів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

– Одночасне застосування з найбільш потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, ритонавіром) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Втрата зору на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва незалежно від того, пов'язана ця патологія з попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ5, чи ні (див. розділ «Особливості застосування»).

– Захворювання, наведені нижче, оскільки безпека силденафілу не досліджувалася у пацієнтів із такими захворюваннями:

• тяжка печінкова недостатність;

• нещодавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда;

• тяжка артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск < 90/50 мм рт. ст.) на початку лікування.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Вплив інших лікарських засобів на силденафіл .

Дослідження іn vitro. Метаболізм силденафілу опосередкований головним чином такими ізоформами цитохрому P450 (CYP), як 3A4 (основний шлях) та 2С9 (другорядний шлях). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть зменшити кліренс силденафілу, а індуктори – збільшити його (див. рекомендації щодо дозування у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Дослідження іn vivo. Була проведена оцінка одночасного застосування силденафілу перорально та епопростенолу внутрішньовенно (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Ефективність та безпека одночасного застосування силденафілу та інших засобів для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (наприклад амбрисентану, ілопросту) не досліджувалися у ході контрольованих клінічних випробувань. Тому застосовувати ці препарати одночасно слід з обережністю.

Безпека і ефективність одночасного застосування препарату Ревацио з іншими інгібіторами ФДЕ-5 не досліджувалися у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією (див. розділ «Особливості застосування»).

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у ході клінічних досліджень легеневої артеріальної гіпертензії, свідчать про зниження кліренсу силденафілу та/або підвищення його біодоступності при пероральному застосуванні одночасно із субстратами CYP3A4 та у комбінації з субстратами CYP3A4 і блокаторами β-адренорецепторів. Застосування цих засобів було єдиним чинником, що статистично достовірно впливало на фармакокінетику силденафілу у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією. Експозиція силденафілу у пацієнтів, які застосовують субстрати CYP3A4 та субстрати CYP3A4 плюс β-блокатори, була відповідно на 43 % і 66 % вищою порівняно з пацієнтами, які не застосовували препарати цих класів. При застосуванні дози 80 мг 3 рази на добу експозиція силденафілу була у 5 разів вищою порівняно з експозицією, що спостерігалася при застосуванні дози 20 мг 3 рази на добу. Цей діапазон концентрацій охоплює збільшення експозиції силденафілу, що спостерігалося у спеціально розроблених дослідженнях взаємодії препарату з інгібіторами CYP3A4 (за винятком найбільш потужних інгібіторів CYP3A4, наприклад кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру).

Індуктори CYP3A4 мають істотний вплив на фармакокінетику силденафілу у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, що було підтверджено у ході клінічного дослідження взаємодії з індуктором CYP3A4 босентаном in vivo .

Одночасне застосування 125 мг босентану (помірного індуктора CYP3A4, CYP2C9 та, можливо, CYP2C19) 2 рази на добу та 80 мг силденафілу 3 рази на добу (у рівноважному стані) протягом 6 днів призвело до зниження показника AUC силденафілу на 63 %. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень застосування силденафілу дорослим пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією, у тому числі 12-тижневого дослідження оцінки ефективності та безпеки перорального застосування силденафілу у дозі 20 мг 3 рази на добу додатково до терапії стабільними дозами босентану (62,5-125 мг 2 рази на добу), свідчить про зменшення експозиції силденафілу при одночасному застосуванні з босентаном, подібне до зменшення, що спостерігали у здорових добровольців (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Необхідно ретельно контролювати ефективність застосування силденафілу пацієнтам, які одночасно застосовують такі потужні індуктори CYP3 A4, як карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій і рифампіцин.

Одночасне застосування інгібітору протеази ВІЛ ритонавіру, що є потужним інгібітором Р450, у рівноважному стані (500 мг 2 рази на добу) із силденафілом (100 мг разово) призвело до підвищення C _max силденафілу на 300 % (у 4 рази) та до збільшення AUC силденафілу у плазмі крові на 1000 % (у 11 разів). Через 24 години рівні силденафілу у плазмі крові все ще дорівнювали приблизно 200 нг/мл порівняно з приблизно 5 нг/мл, що спостерігалося при застосуванні тільки силденафілу. Це зумовлено вираженою дією ритонавіру на широкий діапазон субстратів P450. На підставі цих фармакокінетичних даних одночасне застосування силденафілу та ритонавіру пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією протипоказане.

Одночасне застосування інгібітору протеази ВІЛ саквінавіру, інгібітору CYP3A4, у рівноважному стані (1200 мг 3 рази на добу) із силденафілом (100 мг разово) призвело до підвищення C _max силденафілу на 140 % і збільшення AUC силденафілу на 210 %. Силденафіл не впливає на фармакокінетику саквінавіру. Рекомендації щодо дозування наведені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Застосування разової дози 100 мг силденафілу разом із еритроміцином, помірним інгібітором CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг 2 рази на добу протягом 5 діб) призвело до підвищення системної експозиції силденафілу (AUC) на 182 %. У здорових добровольців чоловічої статі не було отримано жодного підтвердження впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 днів) на AUC, C _max , T _max , константу швидкості елімінації або період напіввиведення силденафілу чи його головного циркулюючого метаболіту. Корекція дози не потрібна. Циметидин (800 мг), інгібітор цитохрому Р450 і неспецифічний інгібітор CYP3A4, при одночасному застосуванні із силденафілом (50 мг) у здорових добровольців спричиняв збільшення концентрації силденафілу у плазмі крові на 56 %. Корекція дози не потрібна.

Очікується, що ефекти таких найбільш потужних інгібіторів CYP3A4, як кетоконазол та ітраконазол, будуть аналогічні ефектам ритонавіру (див. розділ «Протипоказання»). Очікується, що ефекти таких інгібіторів CYP3A4, як кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон, будуть меншими, ніж ефекти ритонавіру, та більшими, ніж ефекти інгібіторів CYP3A4, таких як саквінавір або еритроміцин. Припускають, що експозиція збільшиться у 7 разів. Тому при застосуванні інгібіторів CYP3A4 рекомендується проводити корекцію дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу серед пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією вказують на те, що одночасне застосування силденафілу та комбінації блокаторів β-адренорецепторів із субстратами CYP3A4 може призвести до додаткового підвищення експозиції силденафілу порівняно з його застосуванням тільки із субстратами CYP3A4.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором метаболізму CYP3A4 у стінці кишечнику і може призвести до помірного підвищення рівня силденафілу у плазмі крові. Корекція дози не потрібна, але одночасне застосування грейпфрутового соку та силденафілу не рекомендується.

Разові дози антацидів (гідроксид магнію/гідроксид алюмінію) не впливають на біодоступність силденафілу.

Одночасне застосування пероральних контрацептивів (30 мкг eтинілестрадіолу і 150 мкг левоноргестрелу) не впливало на фармакокінетику силденафілу.

Нікорандил є гібридним активатором калієвих каналів і нітратом. У зв'язку з наявністю нітратного компонента він має здатність до серйозної взаємодії з силденафілом (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив силденафілу на інші лікарські засоби.

Дослідження іn vitro. Силденафіл є слабким інгібітором таких ізоформ цитохрому Р450, як ізоформи 1А2, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 і 3А4 (ПК ₅₀ > 150 мкМ).

Немає даних щодо взаємодії силденафілу із неспецифічними інгібіторами фосфодіестерази, такими як теофілін або дипіридамол.

Дослідження іn vivo. При застосуванні силденафілу (50 мг) одночасно з толбутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг), що також метаболізуються системою CYP2C9, значущих взаємодій не спостерігалося.

Силденафіл не мав суттєвого впливу на експозицію аторвастатину (AUC збільшилася на 11 %), що вказує на відсутність клінічно значущого впливу силденафілу на CYP3A4.

Взаємодії між силденафілом (100 мг разово) та аценокумаролом не спостерігалося.

Силденафіл (50 мг) не збільшує часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не посилював гіпотензивний ефект алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях алкоголю в крові 80 мг/дл.

У ході дослідження серед здорових добровольців силденафіл у рівноважному стані (80 мг 3 рази на добу) призвів до збільшення AUC босентану (125 мг 2 рази на добу) на 50 %. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних дослідження за участі дорослих пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією з базовою терапію босентаном (62,5-125 мг 2 рази на добу) свідчить про несуттєве підвищення (17 %; 95 % довірчий інтервал (ДІ) від -4,7 до +52) AUC босентану при одночасному застосуванні силденафілу в рівноважному стані (20 мг 3 рази на добу) з меншою магнітудою, ніж спостерігали у здорових добровольців при одночасному застосуванні 80 мг силденафілу 3 рази на добу (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

В специальном исследовании взаимодействия, в котором силденафил (100 мг) применялся одновременно с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией, у пациентов, лежавших на спине, наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления на 8 мм рт. ст. Искусство. Соответствующее дополнительное снижение диастолического артериального давления в положении лежа составило 7 мм рт. ст. Искусство. Эти дополнительные снижения артериального давления были аналогичны по величине тем, которые наблюдались при применении только силденафила у здоровых добровольцев.

В 3 специальных исследованиях лекарственного взаимодействия блокатор α-адренорецепторов доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг) применялись одновременно у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, состояние которых стабилизировалось на фоне лечения доксазозином. В этих исследуемых группах больных наблюдалось дополнительное снижение систолического и диастолического артериального давления в положении лежа соответственно на 7/7 мм рт. ст. ст., 9/5 мм рт.ст. Искусство. и 8/4 мм рт.ст. ст., а среднее дополнительное снижение АД при нахождении больных в положении стоя соответственно на 6/6 мм рт. ст. ст., 11/4 мм рт.ст. Искусство. и 4/5 мм рт.ст. Искусство. При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов, состояние которых стабилизировалось на фоне лечения доксазозином, иногда сообщалось о возникновении симптоматической ортостатической гипотензии. Эти сообщения включали случаи головокружения и потери сознания, но не обмороков. Одновременное применение силденафила у пациентов, применяющих блокаторы α-адренорецепторов, может привести к симптоматической артериальной гипотензии у предрасположенных лиц (см. раздел «Особенности применения»).

Силденафіл (100 мг разово) не впливає на фармакокінетичні характеристики у рівноважному стані інгібітору протеази ВІЛ саквінавіру, що є субстратом/інгібітором CYP3A4.

Відповідно до відомого впливу на метаболізм оксиду азоту/цГМФ, силденафіл потенціював гіпотензивні ефекти нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або нітратами у будь-якій формі протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Силденафіл не мав клінічно значущого впливу на рівні пероральних контрацептивів (етинілестрадіол 30 мкг та левоноргестрел 150 мкг) у плазмі крові.

Дети . Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Ефективність препарату Ревацио для пацієнтів із тяжкою легеневою артеріальною гіпертензією (IV функціональний клас) не встановлена. При погіршенні клінічного стану слід застосовувати лікарські засоби, рекомендовані для лікування захворювання тяжкого ступеня (наприклад епопростенол). Співвідношення користь-ризик силденафілу ​​для пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією І функціонального класу не визначалося.

Клінічні дослідження щодо ефективності застосування силденафілу проводили для таких форм легеневої артеріальної гіпертензії, як первинна (ідіопатична) легенева артеріальна гіпертензія та легенева артеріальна гіпертензія, асоційована із захворюванням сполучної тканини або з вродженими вадами серця. Застосування силденафілу при інших формах легеневої артеріальної гіпертензії не рекомендується.

Пігментна дистрофія сітківки. Безпека силденафілу не досліджувалася у пацієнтів із встановленими спадковими дегенеративними порушеннями сітківки, такими як пігментна дистрофія сітківки (у деяких із цих пацієнтів наявні генетичні порушення ретинальної фосфодіестерази), тому застосовувати препарат цій категорії пацієнтів не рекомендується.

Судинорозширювальна дія. Перед застосуванням силденафілу лікарі повинні ретельно зважити, чи може легка або помірна судинорозширювальна дія силденафілу несприятливо вплинути на пацієнтів із певними супутніми станами, наприклад із гіпотонією, гіповолемією, тяжким порушенням відтоку крові з лівого шлуночка або вегетативною дисфункцією.

Фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань. У період постмаркетингового застосування силденафілу для корекції еректильної дисфункції у чоловіків повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярний крововилив, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертонію та гіпотонію, які за часом збігалися із застосуванням силденафілу. Більшість пацієнтів (але не всі) вже мали фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Багато побічних реакцій спостерігалися під час або одразу після статевого акту та декілька – невдовзі після застосування силденафілу без сексуальної активності. Тому неможливо визначити, чи існує безпосередній зв'язок між зазначеними вище побічними реакціями та цими або іншими факторами.

Пріапізм. Силденафіл слід застосовувати з обережністю пацієнтам з анатомічною деформацією статевого члена (наприклад, при викривленні статевого члена, кавернозному фіброзі або хворобі Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку пріапізму (такими як серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про випадки подовженої ерекції та пріапізму. У разі коли ерекція триває більш ніж 4 години, пацієнтам слід негайно звернутись за медичною допомогою. За відсутності негайного лікування пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потенції (див. розділ «Побічні реакції»).

Вазооклюзивні кризи у пацієнтів із серпоподібноклітинною анемією. Силденафіл не слід застосовувати пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією, вторинною щодо серпоподібноклітинної анемії. У клінічному дослідженні випадки вазооклюзивних кризів, що потребували госпіталізації, реєструвалися частіше у пацієнтів, які застосовували Ревацио, порівняно із пацієнтами, які застосовували плацебо, що призвело до передчасного завершення цього дослідження.

Побічні реакції з боку органів зору. При застосуванні силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ-5 були отримані спонтанні повідомлення про випадки порушення зору. Про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є рідкісним станом, надходили спонтанні повідомлення та у наглядовому дослідженні їх пов'язували із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ-5 (див. розділ «Побічні реакції»). У разі будь-якого раптового порушення зору лікування слід негайно припинити та застосувати альтернативну терапію (див. розділ «Протипоказання»).

Блокатори α-адренорецепторів. Пацієнтам, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, застосовувати силденафіл слід з обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). З метою мінімізації ризику розвитку ортостатичної гіпотензії терапію силденафілом можна розпочинати лише у гемодинамічно стабільних пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів. Крім того, слід проінформувати пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

Порушення згортання крові. Дослідження тромбоцитів людини продемонстрували, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтами з порушеннями згортання крові або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосування силденафілу пацієнтами цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

Антагоністи вітаміну К. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією ризик виникнення кровотечі може бути вищим у випадку, коли силденафіл починають застосовувати пацієнтам, які вже застосовують антагоністи вітаміну К, особливо це стосується пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини.

Оклюзивні захворювання вен. Немає даних щодо застосування силденафілу пацієнтам з легеневою гіпертензією, спричиненою легеневим оклюзивним захворюванням вен. У таких пацієнтів при застосуванні вазодилататорів (головним чином простацикліну) були зареєстровані випадки розвитку небезпечного для життя набряку легень. Таким чином, якщо при застосуванні силденафілу пацієнтам із легеневою гіпертензією виникають ознаки набряку легень, слід запідозрити можливість наявності асоційованого оклюзивного захворювання вен.

Непереносимість галактози. Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози.

Застосування силденафілу у комбінації з босентаном. Відсутні переконливі дані щодо ефективності застосування силденафілу пацієнтам, які отримують терапію босентаном.

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5. Безпека та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5, включаючи препарат Віагра ^® , не вивчалися для пацієнтів з артеріальною легеневою гіпертензією. Тому застосування таких комбінацій не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Жінки репродуктивного віку та засоби контрацепції для чоловіків та жінок. У зв'язку із відсутністю достатньої кількості інформації щодо ефектів препарату Ревацио у вагітних жінок, застосовувати даний препарат жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, не рекомендується, окрім випадків, коли застосовуються належні засоби контрацепції.

Період вагітності.

Немає даних щодо застосування силденафілу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не вказують на наявність безпосереднього або опосередкованого впливу препарату на перебіг вагітності та розвиток ембріона/плода. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність токсичного впливу препарату на постнатальний розвиток.

Через відсутність достатньої кількості даних Ревацио не слід застосовувати вагітним жінкам, окрім випадків, коли існує нагальна потреба застосування препарату.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає силденафіл у грудне молоко, тому його не слід застосовувати у період годування груддю.

фертильность.

Базуючись на стандартних дослідженнях фертильності та згідно з даними доклінічних досліджень специфічного ризику для людини не існує.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ревацио чинить помірний вплив на здатність керувати автотранспортом чи працювати з іншими механізмами. Оскільки під час клінічних досліджень силденафілу повідомлялося про розвиток запаморочення і порушення зору, перед тим як сідати за кермо чи працювати з іншими механізмами, пацієнти мають бути проінформовані, як саме застосування препарату Ревацио може на них вплинути.

Способ применения и дозы.

Ревацио призначений для перорального застосування. Таблетки слід приймати з інтервалом приблизно 6-8 годин незалежно від прийому їжі.

Розпочинати і контролювати лікування має лікар із досвідом лікування легеневої артеріальної гіпертензії. У разі клінічного погіршення під час лікування препаратом Ревацио слід розглянути можливість застосовування альтернативної терапії.

Взрослые.

Рекомендована доза препарату становить 20 мг 3 рази на добу. Якщо застосування наступної дози препарату було пропущене, слід якнайшвидше прийняти наступну дозу та продовжувати застосування препарату у звичайному режимі. Не слід застосовувати подвійну дозу препарату для того, щоб компенсувати пропущену дозу.

Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби. Взагалі будь-яку корекцію дози слід проводити тільки після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику. У разі призначення силденафілу пацієнтам, які вже застосовують інгібітори CYP3A4, такі як еритроміцин або саквінавір, слід розглянути можливість зниження дози препарату Ревацио до 20 мг 2 рази на добу. У разі одночасного застосування силденафілу з такими більш потужними інгібіторами CYP3A4, як кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон, дозу препарату Ревацио рекомендується знизити до 20 мг 1 раз на добу. Щодо застосування силденафілу у комбінації з найбільш потужними інгібіторами CYP3A4 див. розділ «Протипоказання». Корекція дози силденафілу може бути необхідною у разі його застосування одночасно із індукторами CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років). Немає необхідності у корекції дози пацієнтам літнього віку. Клінічна ефективність, що характеризується відстанню, пройденою за 6 хвилин, у пацієнтів літнього віку може бути меншою.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнтам із нирковою недостатністю, у тому числі з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), корекція початкової дози не потрібна. Необхідність зниження дози препарату до 20 мг 2 рази на добу може бути розглянута після ретельної оцінки користі і ризику і тільки тоді, коли лікування погано переноситься.

Больные с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекция начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки можно рассматривать после тщательной оценки пользы и риска и только при плохой переносимости лечения.

Ревацио протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю) (див. розділ «Протипоказання»).

Припинення лікування. Існують обмежені дані, які свідчать про те, що раптове припинення лікування препаратом Ревацио не супроводжується погіршенням перебігу легеневої артеріальної гіпертензії. Проте, щоб уникнути можливого раптового клінічного погіршення під час відміни препарату, дозу потрібно знижувати поступово. Протягом періоду припинення лікування рекомендовано посилено контролювати стан пацієнта.

Дети.

Застосовувати лікарський засіб у формі таблеток даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути таблетку, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.

Доза препарату дітям з масою тіла більше 20 кг становить 20 мг 3 рази на добу. Вищі дози препарату не слід застосовувати цій категорії пацієнтів. У ході довготривалого розширеного дослідження спостерігалося підвищення кількості летальних випадків у пацієнтів, які застосовували дози вищі, ніж рекомендовані. Тому дітям із легеневою артеріальною гіпертензією не рекомендується застосовувати вищі дози, ніж рекомендовані (див. також розділ «Фармакологічні властивості»).

Безпека та ефективність застосування препарату Ревацио дітям віком до 1 року не встановлені; інформація щодо цього відсутня. Тому препарат не слід застосовувати дітям до 1 року з масою тіла менше 20 кг.

Передозировка.

Під час клінічних досліджень за участю добровольців у разі застосування разової дози силденафілу до 800 мг побічні реакції були подібними таким, що спостерігалися при застосуванні нижчих доз силденафілу, але вони зустрічалися частіше та були більш тяжкими. Застосування силденафілу у дозі 200 мг спричиняло зростання частоти розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів крові, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень зору).

В случае передозировки при необходимости прибегают к обычным вспомогательным мерам. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия выведения силденафила с мочой.

Побочные реакции.

Резюме даних з профілю безпеки.

У рамках базового плацебо-контрольованого дослідження застосування препарату Ревацио при легеневій артеріальній гіпертензії усього 207 пацієнтів пройшли рандомізацію і отримували лікування препаратом Ревацио в дозі 20 мг, 40 мг або 80 мг 3 рази на добу і 70 пацієнтів було рандомізовано для отримання плацебо. Тривалість лікування становила 12 тижнів. Загальна частота припинення лікування серед пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на добу, становила 2,9 %, 3,0 % і 8,5 % відповідно, порівняно з 2,9 % у групі плацебо. З 277 пацієнтів, які отримували лікування в рамках базового дослідження, 259 взяли участь у довгостроковому подовженому дослідженні. Вони отримували дози до 80 мг тричі на добу (що в 4 рази перевищує рекомендовану дозу 20 мг тричі на добу), і через 3 роки 87 % з 183 пацієнтів з групи досліджуваного лікування отримували Ревацио в дозі 80 мг тричі на добу.

У рамках плацебо-контрольованого дослідження застосування препарату Ревацио як допоміжної терапії при внутрішньовенному застосуванні епопростенолу при легеневій артеріальній гіпертензії усього 134 пацієнти отримували лікування препаратом Ревацио (за умов фіксованого підбору дози, починаючи з 20 мг, до 40 мг і потім до 80 мг тричі на добу відповідно до переносимості) і епопростенолом; 131 пацієнт отримував плацебо і епопростенол. Тривалість лікування становила 16 тижнів. Загальна частота припинення лікування внаслідок розвитку побічних реакцій серед пацієнтів, які отримували силденафіл/епопростенол, становила 5,2 % порівняно з 10,7 % серед пацієнтів, які отримували плацебо/епопростенол. Побічні реакції, про які повідомлялося вперше та які спостерігалися частіше у групі силденафілу/епопростенолу, належали почервоніння очей, затуманення зору, закладеність носа, нічна пітливість, біль у спині і сухість у роті. Відомі побічні реакції, а саме головний біль, прилив крові до обличчя, біль у кінцівках і набряк, спостерігалися з більшою частотою у пацієнтів, які отримували силденафіл/епопростенол, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо/епопростенол. Із пацієнтів, які пройшли первинне дослідження, 242 взяли участь у довгостроковому подовженому дослідженні. Вони отримували дози до 80 мг тричі на добу, і через 3 роки 68 % з 133 пацієнтів з групи досліджуваного лікування отримували Ревацио у дозі 80 мг тричі на добу.

У 2 плацебо-контрольованих дослідженнях застосування препарату Ревацио побічні реакції мали, як правило, легкий і помірний ступінь тяжкості. Найчастішими побічними реакціями (із частотою ≥ 10 %), що виникали при застосуванні препарату Ревацио порівняно з плацебо були: головний біль, припливи крові, диспепсія, діарея і біль у кінцівках.

Побічні реакції, що виникали у > 1 % пацієнтів, які застосовували Ревацио, та що спостерігалися частіше (різниця > 1 %) при застосуванні Ревацио у базовому дослідженні або згідно з комбінованими результатами обох плацебо-контрольованих досліджень препарату Ревацио при лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії у дозах 20, 40 або 80 мг тричі на день, наведені нижче та розподілені за класами і частотою виникнення (дуже часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 до < 1/10, рідко ≥ 1/1000 до ≤ l/100 і частота невідома (не можна оцінити за наявними даними)). У кожній з цих груп побічні реакції представлені у порядку зменшення ступеня їх тяжкості. Повідомлення, отримані після виходу препарату на ринок, зазначені курсивом.

Инфекции и инвазии.

Часто: запалення підшкірно-жирового шару, грип, бронхіт, синусити, риніт, гастроентерит.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Часто: анемія.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Часто: затримка рідини.

Розлади з боку психіки.

Часто: безсоння, тривожність.

Розлади з боку нервової системи.

Очень часто: головная боль.

Часто: мігрень, тремор, парестезії, відчуття печіння, гіпестезія.

Розлади з боку органів зору.

Часто: крововилив у сітківку, порушення зору, нечіткість зору, фотофобія, хроматопсія, ціанопсія, подразнення очей, гіперемія/почервоніння очей.

Рідко: зниження гостроти зору, диплопія, незвичні відчуття в очах.

Невідомо: неартеріальна передня ішемічна невропатія зорового нерва*, оклюзія судин сітківки*, дефект поля зору*.

Розлади з боку органів слуху та рівноваги.

Часто: головокружение.

Невідомо: раптова втрата слуху .

Судинні розлади.

Дуже часто: припливи крові.

Частота невідома: артеріальна гіпотензія.

Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.

Часто: носова кровотеча, кашель, закладеність носа.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, диспепсія.

Часто: гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, геморой, здуття живота, сухість у роті.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин.

Часто: алопеція, еритема, нічна пітливість.

Невідомо: висипання.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Дуже часто: біль у кінцівках.

Часто: міалгія, біль у спині.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.

Нечасто: гематурия.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Рідко: кровотеча зі статевого члена, гематоспермія, гінекомастія.

Невідомо: пріапізм, підвищена ерекція.

Загальні розлади та реакції в місці введення препарату.

Часто: підвищення температури тіла.

*Небажані явища/побічні реакції, що спостерігалися з невідомою частотою у пацієнтів, які застосовували силденафіл для лікування еректильної дисфункції в чоловіків.

Дети.

У ході плацебо-контрольованого дослідження препарату Ревацио за участю пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією віком 1-17 років усього 174 пацієнта отримали низьку (10 мг для пацієнтів > 20 кг; у групі низької дози не було пацієнтів масою ≤ 20 кг), середню (10 мг для пацієнтів масою ≥ 8-20 кг; 20 мг для пацієнтів масою ≥ 20-45 кг; 40 мг для пацієнтів масою > 45 кг) або високу (20 мг для пацієнтів масою ≥ 8-20 кг; 40 мг для пацієнтів масою ≥ 20-45 кг; 80 мг для пацієнтів масою > 45 кг) дозу препарату Ревацио тричі на добу; 60 пацієнтів отримували плацебо.

Побічні реакції, що спостерігалися у цьому дослідженні, були загалом співставні таким у дорослих. Найчастішими побічними реакціями, що спостерігалися (з частотою ≥ 1 %) у пацієнтів, які застосовували Ревацио (у комбінованих дозах), і з частотою > 1 % порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, були підвищення температури тіла, інфекція верхніх дихальних шляхів (кожна з частотою 11,5 %), блювання (10,9 %), підвищення ерекції (у тому числі раптова ерекція у чоловіків) (9,0 %), нудота, бронхіт (кожна з частотою 4,6 %), фарингіт (4,0 %), нежить (3,4 %), пневмонія і риніт (кожна з частотою 2,9 %).

З 234 дітей, які отримували лікування у рамках короткострокового плацебо-контрольованого дослідження, 220 пацієнтів взяли участь у довгостроковому розширеному дослідженні. Пацієнти, які отримували активну терапію силденафілом, продовжили лікування із застосуванням того ж терапевтичного режиму; пацієнти, які в короткостроковому дослідженні входили в групу плацебо, були рандомізовані для застосування силденафілу.

Найчастіші побічні реакції, зареєстровані протягом короткострокового і довгострокового досліджень, були загалом подібними таким, що спостерігалися у ході короткострокового дослідження. До побічних реакцій, що виникали з частотою > 10 % у 229 пацієнтів, які отримували лікування силденафілом (група комбінованої дози, що включала 9 пацієнтів, які не взяли участі у довгостроковому дослідженні), відносилися інфекція верхніх дихальних шляхів (31 %), головний біль (26 %), блювання (22 %), бронхіт (20 %), фарингіт (18 %), підвищення температури тіла (17 %), діарея (15 %), грип та носова кровотеча (кожна з частотою 12 %). Більшість із цих побічних реакцій розцінювалися як легкі або помірно тяжкі.

Серйозні побічні реакції були зареєстровані у 94 (41 %) з 229 пацієнтів, які отримували силденафіл. Із 94 пацієнтів з серйозними побічними реакціями 14/55 (25,5 %) відносилися до групи застосування низької дози, 35/74 (47,3 %) – середньої дози і 45/100 (45 %) – високої дози. Найчастішими серйозними побічними реакціями, що спостерігалися з частотою ≥ 1 % у пацієнтів, які отримували силденафіл (комбіновані дози), були пневмонія (7,4 %) серцева недостатність і легенева гіпертензія (кожна з частотою 5,2 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (3,1 %), правошлуночкова серцева недостатність і гастроентерит (кожна з частотою 2,6 %), непритомність, бронхіт, бронхопневмонія і легенева артеріальна гіпертензія (кожна з частотою 2,2 %), біль у грудях і карієс (кожна з частотою 1,7 %), а також кардіогенний шок, вірусний гастроентерит і інфекція сечовидільних шляхів (кожна з частотою 1,3 %).

Пов'язаними з лікуванням вважалися такі серйозні побічні реакції: ентероколіт, судоми, гіперчутливість, стридор, гіпоксія, нейросенсорна туговухість та шлуночкова аритмія.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях .

Важное значение имеет постмаркетинговое сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Это дает возможность постоянно отслеживать соотношение пользы и риска, связанного с применением данного лекарственного препарата. Врачи должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях, как того требует закон.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 15 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Фарева Амбуаз / Fareva Amboise.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Зоне Індастріале, 29 роут дес Індастріс, 37530 Посе-сюр-Сіс, Франція /

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.