САНДИММУН НЕОРАЛ капс. мягкие 50 мг блистер №50

Для медицинского использования лекарственного продукта

Sandimun Neoral ^®

(Sandimmun Neoral ^® )

Хранилище:

Активное вещество: циклоспорин;

1 капсула содержит 10 или 25, или 50, или 100 мг микроэмульсии циклоспорина;

Эксципиенты : касторовое масло, гидрогенизированное масло; Моно- и дириглицериды кукурузного масла; Этанол безводный; пропиленгликоль; α-токоферол;

Капсульная оболочка: желатин, пропиленгликоль, глицерин (85 %), остаточные растворители, диоксид титана (E 171), железо (E 172) - только для капсул 25 мг и 100 мг;

Красные продукты чернила: карминная кислота (E 120), гексогидрат хлорида алюминия, гидроксид натрия, пропиленгликоль, гипромалоза, изопропиловый спирт, очищенная вода.

Дозировка формы. Капсулы мягкие.

Основные физико -химические свойства:

10 мг капсул-овальные мягкие желатиновые капсулы желто-белого цвета с надписью красного NVR 10;

25 мг капсул-овальные мягкие желатиновые капсулы серо-голубого цвета с красным цветом NVR 25 мг;

50 мг капсул, вытянутые мягкими желатиновыми капсулами желто-белого цвета с надписью красного NVR 50 мг;

100 мг капсул, вытянутые мягкими желатиновыми капсулами серого-голуба с надписью красного NVR 100 мг.

Содержание капсула:

Прозрачный, от желтого до бледно-желтого или от коричневато-желтого до бледно-коричневато-желтой жидкости.

Жидкость содержит маслянистые компоненты естественного происхождения, которые могут затвердеть при низкой температуре. Желе -подобные образования можно наблюдать при температуре ниже 20 ° C, которые исчезают при температуре выше 30 ° С. Незначительные хлопья или легкий осадок все еще могут наблюдаться. Это не влияет на качество капсул.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина.

ATX CODE L04A D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Циклоспорин (также известный как циклоспорин А) представляет собой циклоозный полипептид, который включает 11 аминокислот. Это мощный иммуносупрессивный препарат, который у животных увеличивает жизнь аллоязы кожи, сердца, почк, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки и легких.

Исследования демонстрируют, что циклоспорин ингибирует развитие клеточно-опосредованных реакций, включая иммунитет относительно аллотрансплантации, задержку чувствительности кожи, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, вызванного адъюватором Френды и антителами. Циклоспориновые блокируют лимфоциты в состоянии покоя в фазе G ₀ или в начале

G ₁ Фаза клеточного цикла, ингибирует антигензависимое высвобождение лимфокинов, активированных

Т-лимфоциты и ингибируют клеточный уровень продукции и высвобождения лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-клеток, TCGF). Все доступные данные указывают на конкретное и обратимое влияние циклоспорина на лимфоциты. Это не вызывает нарушений гематопоэза и не влияет на функцию фагоцитов, в отличие от цитостатики.

Успешные аллогенные трансплантаты твердых органов и костного мозга были выполнены с использованием циклоспорина для профилактики и лечения отторжения трансплантации и трансплантации против хозяина. Циклоспорин использовали как при гепатите С (HVC), так и при HVC-негативных реципиентах пересадки печени. Положительные эффекты циклоспориновой терапии также отмечены при лечении ряда патологий, которые имели установленную или возможную аутоиммунную природу.

Эффективность циклоспорина в лечении стероидного нефротического синдрома у детей устанавливается.

Фармакокинетика.

Поглощение

После перорального введения пиковых концентраций циклоспорина Sandimun Neoral ^® в крови достигается 1-2 часа. Абсолютная пероральная биодоступность циклоспорина с Sandimun Neoral ^® составляет 20-50 %. При приеме Sandimun Neoral ^® с высоким содержанием жира пищи наблюдается снижение значений AUC и C _Max примерно на 13 % и 33 %. Зависимость между назначенной дозой и воздействием (AUC) циклоспорина в диапазоне терапевтических доз является линейным. Межфузионная и внутрипубранная изменчивость значений AUC и C _MAX составляет приблизительно 10-20 %. Использование Sandimun Neoral ^® по сравнению с _Sandimun приводит к 59 % более высоких значений C и до 29 % от большей биодоступности. Доступные данные показывают, что после перехода от введения лекарственного средства Sandimun, мягких желатиновых капсул, для принятия Sandimun Neoral ^® в соотношении доз 1: 1 минимальная концентрация в цельной крови и остается в целевом терапевтическом диапазоне Анкет Использование Sandimun Neoral ^® обеспечивает более выраженную линейную связь между дозой и воздействием циклоспорина (AUC _B ). Этот препарат обеспечивает более стабильный профиль всасывания по сравнению с Sandimun, менее зависимым от комбинированного потребления пищи и ежедневного ритма.

Распределение

Циклоспорин распределяется в основном в внеаскулярном пространстве, средний воображаемый объем распределения составляет 3,5 л/кг. В крови 33-47 % препарата находится в плазме крови,

4-9 %-в лимфоцитах, 5-12 %-в гранулоцитах и ​​41-58 %-в эритроцитах. В плазме крови приблизительно 90 % циклоспорина связывается с белками, в основном с липопротеинами.

Биотрансформация

Циклоспорин активно биотрансформирован с образованием приблизительно 15 метаболитов. Биотрансформация в целом происходит в печени под действием цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), а основными способами метаболизма являются моно-, дигидроксилирование и
N-демотиляция различных секций молекулы. Все обнаруженные в настоящее время метаболиты содержат полную пептидную структуру начального соединения; Некоторые из них имеют плохую иммуносупрессивную активность (до одной десятой активности препарата без изменений).

Размножение

Препарат выделяется главным образом желчи, и только 6 % дозы, взятой с помощью мочи, выводится, из которых 0,1 % дозы выделяется в моче в виде неизменного препарата.

Существует высокая изменчивость данных о последней половине жизни циклоспорина, в зависимости от приложенного метода анализа и целевой популяции. Последняя половина жизни находится в диапазоне 6,3 часа у здоровых добровольцев до 20,4 часа у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Половина жизни у пациентов после трансплантации почки составляла приблизительно 11 часов, значения варьировались от

От 4 до 25 часов.

Специальные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

В исследовании с участием пациентов с терминальной почечной недостаточностью, системный клиренс препарата составлял приблизительно две трети среднего системного клиренса у пациентов с нормальной функцией почек. Диализ отображается менее 1 % от дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациенты с нарушением функции печени могут иметь двух или трехкратное увеличение значений воздействия циклоспорина. В исследовании с участием пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и подтвержденной биопсией цирроза, последний период полураспада составлял 20,4 часа (значения варьировались от 10,8 до 48 часов) по сравнению с 7,4-11 часами у здоровых людей.

Дети

Данные о фармакокинетике Sandimun Neoral ^® очень ограничены детьми. У 15 пациентов после трансплантации почек в возрасте 3-16 лет клиренс циклоспорина цельной крови после внутривенного введения Сандимуна составляла 10,6 ± 3,7 мл/мин/кг (метод определения цикло-тройка). В исследовании с участием 7 пациентов после трансплантации почек в возрасте 2-16 лет клиренс циклоспорина составил 9,8-15,5 мл/мин/кг. У 9 пациентов после трансплантации печени, 0,65-6 лет, клиренс составлял 9,3 ± 5,4 мл/мин/кг (метод определения). Различия в биодоступности между препаратами Sandimun Neoral ^® и Sandimun у детей аналогичны различиям, наблюдаемым у взрослых.

Клинические характеристики.

Индикация.

Показания во время пересадки

Трансплантация твердого органа:

- предотвращение отказа от трансплантации твердых органов;

- Лечение отторжения трансплантации у пациентов, которые ранее получали лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга:

- профилактика отторжения трансплантации костного мозга и пересадки стволовых клеток;

- Профилактика и лечение реакции «пересадка против хозяина».

Показания не связаны с трансплантацией

Эндогенный увеит:

- активный средний или задний увеит, который угрожает потере зрения, неинфекционной этиологии в тех случаях, когда альтернативное лечение было неэффективным или неприемлемым из -за побочных реакций;

- Увеит при болезни Бере с повторными обострением воспаления с участием сетчатки без неврологических симптомов.

Нефротический синдром:

- Стероидный -зависимый или стероидрузистойный нефротический синдром из -за минимальных изменений при первичном гломерулонефрите, очаговых сегментарных гломерулосклерозе или мембран -гломерулонефрит;

- индукция или обслуживание ремиссии;

- Поддержание ремиссии, вызванного кортикостероидами, что делает их выделяющимися.

Ревматоидный артрит:

- Лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз:

- Тяжелые формы псориаза, когда стандартное лечение было неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит:

- Лечение тяжелых форм атопического дерматита при необходимости системной терапии.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к циклоспорину или любому из экспиентов препарата.

Сопутствующее использование с лекарствами, содержащими Hypericum perforatum (Св. Иоанн, Ворт).

Сопутствующее использование с лекарственными средствами, которые являются субстратами многократного носителя Eflux P-гликопротеина (PGP) или органических анионов транспортных белков (OATB), для которых повышенная концентрация в плазме связана с сроком развития, например, бозентана, дабигатрана и элсилата и alskirren Анкет

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий.

Пищевые взаимодействия

При одновременном использовании грейпфрутов или грейпфрутового сока было обнаружено увеличение биодоступности циклоспорина.

Медицинские взаимодействия

Ниже приведены те препараты, для которых взаимодействия хорошо документированы и считаются клинически значимыми.

Известно, что ряд лекарств увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в крови или цельной крови за счет ингибирования или индукции ферментов, особенно CYP3A4, которые участвуют в метаболизме циклоспорина. Циклоспорин также является ингибитором CYP3A4, многокорального носителя EFLUX P-гликопротеина или органических анионов транспортных белков. Это может увеличить концентрации в плазме одновременно используемых лекарств, которые являются субстратами CYP3A4 и/или этих носителей.

Лекарства, которые уменьшают или увеличивают биодоступность циклоспорина
У пациентов после трансплантации необходимо часто измерять концентрацию циклоспорина и, при необходимости, корректируйте дозу последнего, особенно при назначении или отмене совместимых лекарств. У пациентов, перенесших не -трансплантацию, взаимосвязь между концентрацией в крови и клиническими эффектами менее изучена. При одновременном использовании лекарств, которые увеличивают концентрацию циклоспорина, более подходящим, чем измерение уровней крови может быть частой оценкой функции почек и тщательного мониторинга побочных эффектов, связанных с использованием циклоспорина.

Циклоспориновые концентрации

Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и/или P-гликопротеина снижают концентрацию циклоспорина.

Примеры лекарств, которые уменьшают концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, оккарбазепин, фенитоин, наблециллин, сульфадимидин внутривенно, орлистат, переносные, препараты, содержащие сульфийс, диклопин, сульфинин, терфинпиразон.

Лекарства, содержащие Hypericum perforatum (Wort St. John), не должны использоваться в то же время, с Sandimun Neoral ^® из -за риска снижения концентрации циклоспорина в крови и, таким образом, снижения терапевтического эффекта.

Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Следовательно, в сочетании, может быть необходимость увеличить дозу циклоспорина в

3-5 раз.

Октреотид уменьшает устное поглощение циклоспорина, что может потребовать увеличения дозы циклоспорина на 50 % или переход к дозировке для внутривенного введения.

Препараты, которые увеличивают концентрацию циклоспорина

Все ингибиторы CYP3A4 и/или P-гликопротеина могут увеличить концентрацию циклоспорина. Примеры таких препаратов: никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, холовая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Групповые антибиотики макролидов: эритромицин может увеличивать воздействие циклоспорина в 4-7 раз, что иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин удваивает воздействие циклоспорина. Азитромицин увеличивает концентрацию циклоспорина примерно на 20 %.

Антибиотики группы азола: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны увеличивать воздействие циклоспорина более чем в два раза.

Верапамил увеличивает концентрацию циклоспорина в крови в 2-3 раза.

Одновременное назначение с телапревиром привело к увеличению нормализованного значения воздействия (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.

Амиодарон значительно увеличивает концентрацию циклоспорина в плазме крови в то же время, что и концентрация сывороточного креатинина. Это взаимодействие может происходить в течение длительного периода времени после отмены амиодарона из -за очень длительного периода половины жизни этого препарата (около 50 дней).

Сообщалось, что даназол увеличивает концентрацию циклоспорина в крови примерно на 50 %.

Diltiazem (в дозе 90 мг в день) способен увеличить концентрацию циклоспорина в плазме на 50 %.

Иматиниб может усилить воздействие циклоспорина и увеличить _{максимум} этого препарата примерно на 20 %.

Комбинации с высоким риском нефротоксичности

При использовании циклоспорина с другими препаратами, которые обладают нефротоксическим синергическим эффектом, такими как нефротоксический синергический эффект, такие как аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин B, ципрофлоксацин, ванкомицин (+сульфамицин (+сульфамик) (в том числе диклофенак, напрокен и сальфамицин (+сульфамик) (в том числе диклофенак, непрокен, маля антагонисты

H ₂ Рецепторы (например, циметидин, ранитидин), метотрексат.

При использовании с лекарствами, которые могут иметь нефротоксический синергический эффект, следует провести тщательный мониторинг функции почек. Если у вас есть выраженная нарушение почечной функции, доза комбинированного лекарственного продукта должна быть уменьшена или альтернативная терапия.

Следует избегать такролимуса, поскольку он увеличивает риск нефротоксичности и посредством фармакокинетического взаимодействия с участием CYP3A4 и/или P-GP.

Влияние циклоспорина на другие лекарства

Циклоспорин может уменьшить клиренс дигоксина, колхицина, HMG-CoA-Reductase (статинов) и ингибиторов этаза. При использовании любого из этих лекарств необходимо установить тщательный клинический контроль в то же время, чтобы обеспечить раннее обнаружение токсичных проявлений с последующим снижением дозы и отменой препарата. При использовании с циклоспорином доза статинов должна быть уменьшена, а одновременное применение с некоторыми статинами следует избегать в соответствии с инструкциями, приведенными в информации о присвоении. Изменения значений воздействия широко используемых статинов с совместимым назначением с циклоспорином обобщены
Таблицы 1. Терапия статинами может быть временно отменена или суспендирована у пациентов с симптомами миопатии или пациентов с риском тяжелых почечных нарушений, включая вторичную почечную недостаточность, которая развилась в результате рабдомиолиза.

Таблица 1 Обобщение изменений значений воздействия широко используемых статинов с одновременным назначением с циклоспорином

Осторожно при назначении циклоспорина с леканидипином следует тщательно назначать.

После одновременного введения циклоспорина и алискирена рост C- _Max Alisciren, P-GP-субстрата, примерно в 2,5 раза, а рост AUC составляет приблизительно 5 раз. Однако фармакокинетический профиль циклоспорина не претерпел значительных изменений. Одновременное введение циклоспорина и алискирена не рекомендуется.

Сопутствующее использование экстсексилятного дабигатрана также не рекомендуется из-за ингибирующей активности циклоспорина относительно P-GP.

Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. Найбільш вірогідно, що це зростання спричинене зниженням високого ефекту «першого проходження» диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та НПЗП, що мають низький ефект «першого проходження» (таких як ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов'язане зі зростанням їх біодоступності.

Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося під час досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові.

З обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або препарати, що містять калій, тому що це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові.

Циклоспорин також може збільшувати плазмові рівні репаглініду, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.

Сумісне призначення бозентану з циклоспорином здоровим добровольцям у кілька разів посилює експозицію бозентану та на 35 % знижує експозицію циклоспорину, тому не рекомендується сумісно призначати циклоспорин з бозентаном.

Застосування повторних доз амбрізентану та циклоспорину здоровим добровольцям призводило до підвищення експозиції амбрізентану приблизно у 2 рази, тоді як експозиція циклоспорину посилювалася незначно (приблизно на 10 %).

В онкологічних хворих при сумісному застосуванні внутрішньовенних форм антрациклінових антибіотиків (наприклад доксорубіцину, мітоксантрону, даунорубіцину) та дуже високих доз циклоспорину спостерігалося значне підвищення експозиції антрациклінових антибіотиків.

Під час терапії циклоспорином ефективність вакцинації може бути знижена. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.

Діти

Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю винятково дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Сандімун Неорал ^® призначають лише лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і можуть забезпечити проведення необхідних додаткових обстежень (регулярне повне об'єктивне дослідження, контроль артеріального тиску, лабораторні дослідження). Пацієнти, які перенесли трансплантацію і приймають Сандімун Неорал ^® , повинні перебувати тільки у таких медичних закладах, які забезпечені необхідним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікарю, відповідальному за проведення підтримуючої терапії, слід надати всю інформацію, необхідну для правильного догляду за пацієнтом.

Лімфоми та інші злоякісні пухлини

Подібно до інших імуносупресантів, циклоспорин підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Є підстави вважати, що підвищений ризик пов'язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії, а не із застосуванням конкретних засобів.

Тому лікування згідно з режимом, що включає кілька імуносупресантів (у тому числі циклоспорин), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до розвитку лімфопроліферативних розладів та пухлин солідних органів, інколи з летальним наслідком.

З огляду на потенційний ризик злоякісних новоутворень шкіри пацієнтам, які приймають Сандімун Неорал ^® , зокрема тим, хто лікується з приводу псоріазу чи атопічного дерматиту, необхідно рекомендувати уникати надмірного впливу сонячного проміння і не приймати одночасно опромінення ультрафіолетовими променями В чи PUVA-фотохіміотерапії.

Інфекції

Як і у випадку застосування інших імунодепресантів, застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто з участю опортуністичних патогенів. У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, що може призвести до виникнення нефропатії, пов'язаної з поліомавірусом (PVAN) – зокрема ВК-вірусної нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов'язаної з JC-вірусом (PML). Ці проблеми часто вторинні відносно високої імуносупресії і їх слід розглядати у диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів із погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами. Повідомлялося про серйозні та/або летальні наслідки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо пацієнтам, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії.

Токсичний вплив на нирки

Протягом лікування препаратом Сандімун Неорал ^® частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівнів сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози і мають оборотний характер, зазвичай показники повертаються до нормальних значень зі зниженням дози. У деяких пацієнтів довготривале застосування препарату може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів із трансплантованою ниркою. Таким чином, необхідним є проведення частого моніторингу функції нирок згідно з місцевими рекомендаціями, з урахуванням конкретних показань до призначення лікарського засобу.

Гепатотоксичність

Сандімун Неорал ^® також може спричинити дозозалежне підвищення рівня білірубіну у сироватці крові, яке має оборотний характер, іноді – підвищення рівнів ферментів печінки. Існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичності. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.

Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки, якщо необхідно, зменшити дозу у разі відхилень цих показників від норми.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку.

Моніторинг рівнів циклоспорину

При застосуванні препарату Сандімун Неорал ^® пацієнтам після трансплантації важливим заходом безпеки є систематичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові. Рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). Проте можна використовувати і високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) (також для визначення кількості незміненого препарату). При кількісному визначенні у плазмі крові або сироватці потрібно застосовувати стандартний метод розділення (час і температура).

У реципієнтів з трансплантованою печінкою контроль рівнів у крові на початку лікування потрібно проводити або за допомогою тільки специфічних моноклональних антитіл, або за допомогою паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії.

Також потрібно пам'ятати, що рівень циклоспорину у крові, плазмі або сироватці є тільки одним із багатьох чинників, що впливають на клінічний стан пацієнта. Тому результати слід розглядати лише як рекомендації у лікуванні в контексті цілого ряду інших клінічних і біохімічних показників.

Артеріальна гіпертензія

Протягом лікування препаратом Сандімун Неорал ^® необхідно регулярно контролювати показники артеріального тиску. Якщо виявиться наявність артеріальної гіпертензії, слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску. Перевагу слід надавати антигіпертензивним лікарським засобам, що не впливають на фармакокінетику циклоспорину, наприклад ісрадипіну.

Підвищення рівнів ліпідів у крові

Були окремі повідомлення щодо лікування препаратом Сандімун Неорал ^® , пов'язані з незначним підвищенням ліпідів у крові, яке мало оборотний характер; рівні ліпідів необхідно вимірювати до та через 1 місяць після початку лікування. У разі виявлення підвищеного рівня ліпідів необхідно зменшити долю жирів у раціоні та, якщо необхідно, дозу потрібно зменшити.

Гіперкаліємія

При прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із нирковою дисфункцією. З обережністю призначати циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (наприклад з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або препаратами, що містять калій, або пацієнтам, які перебувають на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію.

Гіпомагніємія

Прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, насамперед у перітрансплантаційний період. Протягом перітрансплантаційного періоду рекомендовано проводити контроль рівня магнію у сироватці крові, насамперед якщо спостерігаються неврологічні симптоми. Якщо це буде визнано за необхідне, додатково слід призначити препарати магнію.

Гіперурикемія

При лікуванні хворих з гіперурикемією необхідна обережність.

Живі атенуйовані вакцини

Під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною, а також необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин.

Взаємодії

Слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з лікарськими засобами, що значно підвищують або знижують концентрацію циклоспорину у плазмі крові через інгібування або індукцію CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Необхідно проводити моніторинг щодо нефротоксичності при призначенні циклоспорину разом з активними речовинами, що підвищують концентрацію циклоспорину або проявляють синергізм у розвитку нефротоксичного ефекту (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарським ефлюксним переносником
Р-глікопротеїну та органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ) і може підвищувати плазмові концентрації одночасно призначених лікарських засобів, що є субстратами даного ферменту та/або переносника. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з даними лікарськими засобами або уникати такого сумісного призначення (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). Циклоспорин посилює експозицію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід зменшувати; сумісного застосування з деякими статинами слід уникати згідно рекомендацій, зазначених в інструкціях для медичного застосування даних лікарських засобів. Терапію статинами необхідно тимчасово або остаточно припинити у пацієнтів з ознаками та симптомами міопатії або наявністю факторів ризику розвитку тяжкого ураження нирок, включаючи ниркову недостатність на тлі рабдоміолізу (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Після сумісного призначення циклоспорину та лерканідипіну значення AUC останнього збільшувалося у 3 рази, а значення AUC циклоспорину підвищувалося на 21 %. Тому слід уникати одночасного застосування циклоспорину з лерканідипіном. Прийом циклоспорину через 3 години після лерканідипіну не призводив до змін AUC останнього, але значення AUC циклоспорину підвищувалося на 27 %. Тому дану комбінацію слід застосовувати з обережністю з інтервалом між прийомом лікарських засобів щонайменше у 3 години.

Особливі допоміжні речовини

Сандімун Неорал ^® містить гідрогенізовану рицинову олію Поліоксил 40, що може спричинити шлункові розлади та діарею.

Пероральні лікарські форми препарату Сандімун Неорал ^® містять приблизно 12 % (об.) етанолу. Доза 500 мг препарату Сандімун Неорал ^® містить 500 мг етанолу, що є еквівалентом приблизно 15 мл пива чи 5 мл вина. Це може зашкодити залежним від алкоголю пацієнтам і слід враховувати при лікуванні вагітних чи жінок, які годують груддю, пацієнтів із печінковими захворюваннями чи епілепсією, а також при застосуванні препарату дітям.

Додаткові запобіжні заходи при не пов'язаних з трансплантатами показаннях

Пацієнтам із порушенням функції нирок (за винятком пацієнтів із нефротичним синдромом із прийнятним ступенем ниркової недостатності), неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями або злоякісними пухлинами будь-якого типу не слід приймати циклоспорин.

До початку лікування слід провести надійну оцінку початкової функції нирок шляхом щонайменше двох вимірювань розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). Часте проведення оцінки функції нирок під час терапії необхідне для правильного корегування доз.

Додаткові запобіжні заходи при ендогенному увеїті

Сандімун Неорал ^® слід з обережністю призначати пацієнтам із синдромом Бехчета при наявності неврологічних проявів. Слід проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу таких осіб. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал ^® дітям з ендогенним увеїтом обмежений.

Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі

Пацієнтам із порушенням функції нирок на початковому рівні спочатку слід призначити дозу 2,5 мг/кг на добу і здійснювати дуже ретельний моніторинг.

У деяких пацієнтів можуть виникнути труднощі з визначенням індукованої препаратом Сандімун Неорал ^® ниркової дисфункції через зміни функції нирок, спричинені власне нефротичним синдромом. Цим пояснюється, чому у рідкісних випадках асоційовані з препаратом Сандімун Неорал ^® структуральні зміни у нирках спостерігаються без підвищення рівня креатиніну у сироватці крові. Слід розглянути можливість проведення біопсії нирок у пацієнтів зі стероїдзалежною нефропатією з мінімальними змінами, в яких терапія препаратом Сандімун Неорал ^® тривала більше 1 року.

Час від часу надходили повідомлення про виникнення злоякісних пухлин (включаючи ходжкінську лімфому) у пацієнтів із нефротичним синдромом, які отримували лікування імуносупресантами (включаючи циклоспорин).

Додаткові запобіжні заходи при ревматоїдному артриті

Після 6 місяців терапії функцію нирок потрібно визначати кожні 4-8 тижнів залежно від стабільності захворювання, одночасного медикаментозного лікування та супутніх захворювань. Частіші дослідження необхідні при підвищенні дози препарату Сандімун Неорал ^® або після початку одночасного лікування нестероїдними протизапальними препаратами чи підвищенні їхніх доз.

Відміна препарату також може бути необхідною, якщо артеріальна гіпертензія, що виникла на тлі терапії препаратом Сандімун Неорал ^® , не піддається контролю за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії.

Як і при тривалому застосуванні інших імуносупресивних лікарських засобів, слід враховувати підвищений ризик лімфопроліферативних розладів. Особливої обережності вимагає застосування препарату Сандімун Неорал ^® у комбінації з метотрексатом через синергічну нефротоксичну дію.

Додаткові запобіжні заходи при псоріазі

Припинення терапії препаратом Сандімун Неорал ^® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Сандімун Неорал ^® , не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.

Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити винятково при наявності інвалідизуючих форм псоріазу та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок.

Існує тільки обмежений досвід застосування препарату Сандімун Неорал ^® дітям з псоріазом.

Повідомлялося про розвиток злоякісних новоутворень (зокрема шкіри) у пацієнтів з псоріазом, які приймали циклоспорин як стандартний імуносупресивний терапевтичний засіб. Нетипові для псоріазу шкірні вогнища, підозрілі на злоякісні або передракові зміни, підлягають біопсії до початку лікування препаратом Сандімун Неорал ^® . Пацієнти зі злоякісними чи передраковими змінами шкіри повинні приймати препарат Сандімун Неорал ^® тільки після відповідного лікування шкірних вогнищ і якщо інші варіанти успішної терапії відсутні.

У деяких пацієнтів з псоріазом, які приймали препарат Сандімун Неорал ^® , виникли лімфопроліферативні розлади. Вони минали після швидкої відміни препарату.

Пацієнти, які приймають препарат Сандімун Неорал ^® , не повинні одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.

Додаткові запобіжні заходи при атопічному дерматиті

Припинення терапії препаратом Сандімун Неорал ^® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Сандімун Неорал ^® , не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал ^® дітям з атопічним дерматитом обмежений.

Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити виключно при наявності інвалідизуючих форм атопічного дерматиту та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок.

Доброякісна лімфаденопатія часто асоціюється із загостреннями при атопічному дерматиті і завжди минає спонтанно або при загальному полегшенні захворювання.

Лімфаденопатія, що спостерігається на тлі лікування циклоспорином, вимагає регулярного моніторингу.

Якщо лімфаденопатія зберігається, незважаючи на зменшення активності захворювання, необхідно провести біопсію як запобіжний захід для підтвердження відсутності лімфоми.

Перед тим як розпочинати лікування препаратом Сандімун Неорал ^® , слід дати хворому одужати від спричиненої вірусом простого герпесу активної інфекції, але така інфекція не обов'язково вимагає відміни препарату, якщо виникає на тлі лікування (окрім тяжких інфекцій).

Інфекції шкіри, спричинені Staphylococcus aureus , не становлять абсолютного протипоказання до терапії препаратом Сандімун Неорал ^® , але вимагають лікування відповідними антибактеріальними засобами. Слід уникати перорального застосування еритроміцину, що, як відомо, має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину у крові, або, при відсутності альтернативи, рекомендується ретельний моніторинг рівнів циклоспорину у крові, функції нирок та побічних ефектів циклоспорину.

Пацієнтам, які приймають препарат Сандімун Неорал ^® , не слід одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.

Застосування препарату в педіатрії при не пов'язаних з трансплантацією показаннях

За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Сандімун Неорал ^® відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов'язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у щурів та кролів.

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал ^® вагітним жінкам обмежений. У вагітних жінок, які застосовують імунодепресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (< 37 тижнів).

Була проведена обмежена кількість спостережень серед дітей віком до 7 років, які піддавалися впливу циклоспорину in utero . Ці діти мали нормальну функцію нирок та артеріальний тиск.

Проте серед вагітних жінок не проводилися дослідження, контрольовані належним чином. Тому Сандімун Неорал ^® не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Під час застосування у період вагітності також слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Сандімун Неорал ^® .

Циклоспорин проникає у грудне молоко. Слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Сандімун Неорал ^® жінкам у період годування груддю. Жінки, які застосовують Сандімун Неорал ^® , не повинні годувати груддю через імовірність розвитку серйозних небажаних реакцій, спричинених препаратом, у новонароджених/немовлят на грудному вигодовуванні. Слід прийняти рішення щодо відмови від годування груддю чи прийому лікарського засобу, залежно від важливості застосування останнього для матері.

Дані щодо впливу препарату Сандімун Неорал ^® на фертильність людини обмежені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дані щодо впливу препарату Сандімун Неорал ^® на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами відсутні.

Спосіб застосування та дози.

Наведені діапазони доз для перорального застосування слід розглядати лише як рекомендовані. Добову дозу препарату Сандімун Неорал ^® завжди слід ділити на 2 прийоми з рівними проміжками часу між прийомами. Рекомендовано застосовувати Сандімун Неорал ^® за чітким графіком з урахуванням часу доби та режиму харчування.

Сандімун Неорал ^® може призначати лише лікар, який має досвід проведення імуносупресивної терапії та/або трансплантації органів, або під його контролем.

Показання при трансплантації

Трансплантація солідних органів

Початкова доза становить 10-15 мг/кг маси тіла, розподілена на 2 прийоми і застосована максимум за 12 годин до трансплантації. Протягом 1-2 тижнів після операції препарат застосовувати щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово знижувати під контролем концентрації циклоспорину у крові згідно з місцевим протоколом проведення імуносупресивної терапії до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг/добу (у 2 прийоми).

Сандімун Неорал ^® можна застосовувати у комбінації з іншими імунодепресантами – кортикостероїдами, а також у складі комбінованої трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії. На початку лікування можна застосовувати нижчі дози (наприклад дозу 3-6 мг/кг на добу внутрішньо, розподілену на 2 прийоми).

Трансплантація кісткового мозку/профілактика та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна»

На початку терапії рекомендовану дозу застосовувати за 1 добу перед трансплантацією.

Препарату Сандімун, концентрат для приготування розчину для інфузій, зазвичай віддається перевага на початку терапії. Рекомендована доза для внутрішньовенного введення становить 3-5 мг/кг на добу. Інфузійне введення у даній дозі продовжувати протягом раннього посттрансплантаційного періоду тривалістю до 2 тижнів, після чого переходити на пероральну підтримуючу терапію препарату Сандімун Неорал ^® у добовій дозі приблизно 12,5 мг/кг, розподіленій на 2 прийоми.

Підтримуючу дозу слід застосовувати протягом 3-6 (переважно 6) місяців. Дозу поступово зменшувати до нульової протягом року після трансплантації. Якщо препарат Сандімун Неорал ^® застосовувати на початку терапії, рекомендована доза становить 12,5-15 мг/кг на добу у 2 прийоми, розпочинаючи з дня перед трансплантацією.

При наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози капсул чи концентрату для внутрішньовенної інфузії (Сандімун).

У деяких пацієнтів після відміни препарату Сандімун Неорал ^® може виникнути реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ), що зазвичай минає після поновлення терапії. У таких випадках слід призначати початкову пероральну навантажувальну дозу 10-12,5 мг/кг з наступним проведенням пероральної підтримуючої терапії у дозі, ефективній під час попереднього лікування. Для лікування цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій формі слід застосовувати Сандімун Неорал ^® у низьких дозах.

Показання, не пов'язані з трансплантацією

При застосуванні препарату Сандімун Неорал ^® за будь-якими затвердженими показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, слід дотримуватися наступних загальних правил.

До початку лікування слід встановити об'єктивний початковий рівень функції нирок за результатами хоча б двох вимірювань. Розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ), визначена за формулою MDRD, може бути використана для оцінки функції нирок у дорослих. Для оцінки рШКФ у дітей слід застосовувати відповідну формулу. Виходячи з того, що Сандімун Неорал ^® може порушувати функцію нирок, необхідно часто проводити її оцінку. Якщо рШКФ знижується більш, ніж на 25 % порівняно з початковим рівнем при більш ніж одному вимірюванні, дозу препарату Сандімун Неорал ^® слід зменшити на

25-50 %. Якщо зниження рШКФ порівняно з початковим рівнем перевищує 35 %, слід розглянути подальше зменшення дози препарату Сандімун Неорал ^® . Ці рекомендації є актуальними, навіть якщо значення у пацієнта потрапляють у діапазон нормальних лабораторних значень. Якщо зменшення дози не призводить до відновлення рШКФ протягом 1 місяця, слід припинити терапію препаратом Сандімун Неорал ^® .

Необхідним є постійний моніторинг артеріального тиску.

До початку терапії слід визначати концентрацію білірубіну та інші параметри оцінки функції печінки. Протягом лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг даних показників.

Визначення концентрації ліпідів сироватки крові, калію, магнію та сечової кислоти рекомендується проводити до початку терапії та періодично під час лікування.

Періодичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові може бути доцільним при застосуванні за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, наприклад, у випадках, коли препарат Сандімун Неорал ^® призначати сумісно з лікарськими засобами, що можуть впливати на фармакокінетику циклоспорину, або у випадках незвичної клінічної відповіді (наприклад недостатня ефективність чи підвищена чутливість до лікарського засобу, виражена у порушенні функції нирок).

Нормальним шляхом введення препарату є пероральний. При застосуванні концентрату для розчину для інфузій слід провести ретельні розрахунки для підбору адекватної дози для внутрішньовенного введення, що відповідала б пероральній. Рекомендується консультація з лікарем, який має досвід застосування циклоспорину.

Загальна добова доза не має перевищувати 5 мг/кг, за винятком застосування пацієнтам з ендогенним увеїтом, що становить загрозу для зору, та дітям з нефротичним синдромом.

Для проведення підтримуючої терапії слід застосовувати індивідуально визначену найнижчу ефективну та переносиму дозу.

Терапію препаратом Сандімун Неорал ^® слід припинити пацієнтам, у яких протягом встановленого проміжку часу (для отримання детальної інформації див. нижче) не досягається адекватної відповіді на лікування, або ефективна доза не відповідає встановленим рекомендаціям безпеки.

Ендогенний увеїт

Для сприяння ремісії рекомендованою початковою дозою є 5 мг/кг на добу перорально у

2 прийоми до ремісії активного увеального запалення та покращення гостроти зору. У рефрактерних випадках дозу можна на нетривалий період збільшити до 7 мг/кг на добу.

Для досягнення початкової ремісії або протидії загостренню запалення ока, у випадку неможливості достатнього контролю ситуації при монотерапії препаратом Сандімун Неорал ^® можливе сумісне застосування з системним кортикостероїдом, наприклад преднізоном у дозі 0,2-0,6 мг/кг або еквівалентним лікарським засобом. Після 3 місяців лікування дозу кортикостероїду можна зменшити до найменшої ефективної дози.

У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно зменшувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу.

Перед застосуванням імуносупресивних лікарських засобів слід виключити інфекційну причину увеїту.

Нефротичний синдром

Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг для дітей, розподілена на 2 прийоми, за умови якщо, за винятком протеїнурії, ниркова функція є нормальною. Для пацієнтів із порушенням функції нирок початкова доза препарату не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу внутрішньо.

При незадовільній монотерапії препаратом Сандімун Неорал ^® , особливо у стероїдрезистентних пацієнтів, може бути корисною комбінація препарату Сандімун Неорал ^® та низьких доз пероральних кортикостероїдів.

Час до покращення становить від 3 до 6 місяців, залежно від типу гломерулопатії. Якщо протягом даного періоду покращення не спостерігається, терапію препаратом Сандімун Неорал ^® слід припинити.

Дози слід підбирати індивідуально, виходячи з ефективності (протеїнурія) та безпеки, вони не повинні перевищувати 5 мг/кг на добу для дорослих та 6 мг/кг на добу для дітей.

Для підтримуючої терапії дози слід поступово індивідуально зменшити до найнижчого ефективного рівня.

Ревматоїдний артрит

Протягом перших 6 тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг на добу внутрішньо, розподілена на 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але не перевищуючи 5 мг/кг на добу. Для досягнення максимальної ефективності лікування препаратом Сандімун Неорал ^® можна продовжувати до 12 тижнів.

Для підтримуючої терапії дозу слід титрувати індивідуально до досягнення найнижчої ефективної дози, залежно від переносимості.

Сандімун Неорал ^® можна призначати у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП). Сандімун Неорал ^® також можна застосовувати у комбінації з низькими дозами метотрексату щотижня у випадку неефективності монотерапії останнім. У даному випадку Сандімун Неорал ^® призначати у початковій дозі 2,5 мг/кг, розподіленій на 2 прийоми на добу, з можливістю збільшення дози у межах переносимості.

Псоріаз

Лікування препаратом Сандімун Неорал ^® повинен розпочинати лікар з досвідом діагностики та лікування псоріазу. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуалізованим. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становить

2,5 мг/кг/добу, розподілена на 2 прийоми; якщо через 1 місяць лікування не спостерігається покращення, дозу поступово збільшити максимум до 5 мг/кг/добу. Лікування необхідно відмінити, якщо протягом 6 тижнів щоденного прийому 5 мг/кг на добу не досягнуто достатньої відповіді або якщо ефективна доза не сумісна зі встановленими рекомендаціями з безпеки.

Для пацієнтів, стан яких потребує особливо швидкого поліпшення, початкова доза 5 мг/кг/добу є виправданою. Існує можливість відміни лікування препаратом Сандімун Неорал ^® після досягнення задовільної відповіді і його поновлення із застосуванням попередньої ефективної дози препарату Сандімун Неорал ^® у разі настання рецидиву. Деяким пацієнтам може бути необхідною постійна підтримуюча терапія.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно підбирати індивідуально, на мінімальному ефективному рівні, і вона не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.

Атопічний дерматит

Лікування препаратом Сандімун Неорал ^® повинен розпочинати лікар з досвідом діагностики та лікування атопічного дерматиту. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуально підібраним. Рекомендована доза становить

2,5-5 мг/кг/добу, розподілена на 2 прийоми.

Якщо через 2 тижні реакція на лікування при початковій дозі 2,5 мг/кг/добу не є задовільною, добову дозу можна швидко збільшити до максимальної дози 5 мг/кг. У дуже тяжких випадках швидкого та адекватного контролю захворювання можна досягти, застосовуючи початкову дозу 5 мг/кг/добу. Після досягнення задовільного ефекту дозу слід поступово зменшувати та, у разі можливості, відмінити Сандімун Неорал ^® . Подальші рецидиви можна лікувати повторним призначенням препарату Сандімун Неорал ^® .

Хоча 8-тижневий курс терапії може виявитися достатнім для очищення шкірних покривів, відомо, що лікування тривалістю до 1 року є ефективним та добре переноситься за умови дотримання рекомендацій з моніторингу.

Переведення пацієнтів з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал ^®

Доступні дані підтверджують, що після переведення з Сандімуну на Сандімун Неорал ^® у співвідношенні 1:1 досягаються порівняні мінімальні концентрації циклоспорину у цільній крові. У багатьох пацієнтів можуть спостерігатися вищі максимальні (пікові) концентрації (C _max ) та підвищення експозиції препарату (AUC). У невеликого відсотка пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженими і набувати клінічного значення. Крім цього, всмоктування циклоспорину з препарату Сандімун Неорал ^® має меншу варіабельність, а кореляція між найнижчими концентраціями циклоспорину та його експозицією (вираженою як AUC) сильніша, ніж у Сандімуну.

Виходячи з того, що перехід з Сандімуну на Сандімун Неорал ^® може призвести до підвищення експозиції циклоспорину, слід дотримуватися наступних правил.

У пацієнтів після трансплантації лікування препаратом Сандімун Неорал ^® слід розпочинати у такій саме добовій дозі, як і при попередньому застосовуванні Сандімуну. Початковий моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові слід здійснювати через
4-7 діб після переходу на Сандімун Неорал ^® . Крім цього, протягом перших 2 місяців після переходу слід проводити моніторинг клінічних параметрів безпеки, таких як функція нирок та артеріальний тиск. Якщо найнижчі концентрації циклоспорину у крові виходять за діапазон терапевтичних значень та/або відзначається погіршення клінічних параметрів безпеки, слід вдаватися до відповідного коригування дози.

У випадку лікування за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, Сандімун Неорал ^® слід призначати у такій само добовій дозі, як і Сандімун. Через 2, 4 та 8 тижнів після переходу слід проводити моніторинг функції нирок та вимірювання артеріального тиску. Якщо результат більше одного вимірювання артеріального тиску значно перевищує рівень до переходу, або рШКФ знижується більш ніж на 25 % порівняно зі значенням, виміряним до початку терапії Сандімуном, дозу слід зменшити. У випадку виникнення непередбачуваних токсичних ефектів чи неефективності циклоспорину слід також проводити моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові.

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу слід здійснювати з обережністю та під наглядом спеціаліста. Введення нової лікарської форми повинно супроводжуватися моніторингом рівнів циклоспорину у крові для пацієнтів після трансплантації.

Застосування

М'які желатинові капсули слід ковтати цілими, не розжовуючи. При необхідності призначення циклоспорину у дозі менше 10 мг застосовувати препарат у необхідному дозуванні або лікарській формі.

Особливі популяції

Пацієнти з порушенням функції нирок

Всі показання

Циклоспорин майже не виводиться нирками, фармакокінетика даного лікарського засобу не залежить значним чином від порушення функції нирок. Однак через нефротоксичний потенціал рекомендується проводити ретельний моніторинг функції нирок.

Показання, не пов'язані із трансплантацією

Пацієнтам із порушенням функції нирок не слід призначати циклоспорин. Виключення становлять особи, які проходять лікування нефротичного синдрому. Пацієнтам із нефротичним синдромом та порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Циклоспорин інтенсивно метаболізується у печінці. У пацієнтів із порушенням функції печінки може спостерігатися приблизно дво- або триразове зростання експозиції циклоспорину. У випадку тяжкого порушення функції печінки для підтримання концентрації лікарського засобу у крові у рекомендованому цільовому діапазоні може виникнути необхідність у зменшенні дози. У такому випадку рекомендується здійснювати моніторинг концентрації циклоспорину у крові до досягнення стабільних значень.

Застосування при лікуванні дітей

Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим.

Не рекомендується застосовувати Сандімун Неорал ^® дітям за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому (див. розділи « Особливості застосування» та «Діти» ).

Застосування при лікуванні пацієнтам літнього віку

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал ^® пацієнтам літнього віку обмежений.

При проведенні клінічних досліджень щодо застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті пацієнти, вік яких становив від 65 років, після 3-4 місяців терапії були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, що перевищує значення базової величини на 50 % або більше.

Загалом, вибір дози у пацієнтів літнього віку потрібно проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії, що підвищують чутливість до розвитку інфекцій. Лікування зазвичай слід розпочинати із застосування дози, що знаходиться на нижній межі діапазону доз.

Діти.

Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим.

За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Сандімун Неорал ^® відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов'язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

Передозування.

LD ₅₀ циклоспорину при застосуванні внутрішньо становить 2,329 мг/кг у мишей, 1,48 мг/кг у щурів та > 1000 мг/кг у кролів. LD ₅₀ циклоспорину при внутрішньовенному застосуванні становить 148 мг/кг у мишей, 104 мг/кг у щурів та 46 мг/кг у кролів.

Симптоми

Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. Пероральний прийом доз до 10 г (приблизно 150 мг/кг) призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, головний біль, тахікардія, та у деяких пацієнтів – до відносно значних оборотних порушень функції нирок. Проте випадкове парентеральне передозування препарату у недоношених немовлят призводило до тяжкої інтоксикації.

Лікування

В усіх випадках передозування слід провести симптоматичне лікування та загальні підтримуючі заходи. У перші години після передозування може бути корисним викликати блювання та провести промивання шлунка. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі і недостатньо виводиться при гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

До основних небажаних реакцій, відзначених у ході клінічних досліджень та пов'язаних із застосуванням циклоспорину, належать порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальна гіпертензія, діарея, анорексія, нудота та блювання.

Багато побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування і носять оборотний характер при зниженні дози. Діапазон побічних реакцій загалом однаковий при різних показаннях, хоча існують відмінності щодо частоти та тяжкості. У хворих, які перенесли трансплантацію, внаслідок необхідності застосування вищої початкової дози і більшої тривалості підтримуючої терапії побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями до призначення.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі циклоспорин, або яким призначено схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних інфекцій. Можливий розвиток генералізованих та локальних інфекцій, а також загострення інфекційних захворювань, що спостерігалися до початку лікування. Реактивація поліомавірусних інфекцій може призвести до розвитку нефропатії (PVAN), пов'язаної з поліомавірусом, або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов'язаної з JC-вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні та/або летальні випадки.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології (включаючи кісти та поліпи).

У пацієнтів, які застосовують імуносупресивні препарати, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Деякі злоякісні пухлини можуть бути летальними.

Резюме побічних реакцій, що спостерігалися у клінічних дослідженнях

Виявлені у ході клінічних досліджень небажані реакції згруповані за класами систем органів згідно MedDRA. У межах кожного класу систем органів небажані реакції розташовані у порядку зменшення частоти виникнення. У межах кожної групи за частотою небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Небажані ефекти наведені згідно з частотою їх виникнення (починаючи з тих, які зустрічаються найчастіше) і які визначаються як: дуже часто (³ 1/10); часто (від ³ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ³ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (частоту неможливо оцінити на основі наявних даних).

З боку крові та лімфатичної системи:

часто: лейкопенія;

нечасто: анемія, тромбоцитопенія;

рідко: мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром;

невідомо*: тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку обміну речовин та харчування:

дуже часто: гіперліпідемія;

часто: анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, гіперглікемія.

З боку нервової системи:

дуже часто: тремор, головний біль;

часто: парестезія, судоми;

нечасто: ознаки енцефалопатії, включаючи синдром оборотної задньої енцефалопатії, такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільненість реакцій, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка;

рідко: моторна полінейропатія;

дуже рідко: набряк диска зорового нерва, включаючи набряк сосочка, з можливим зниженням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії;

невідомо*: мігрень.

З боку серцево-судинної системи:

дуже часто: артеріальна гіпертензія;

часто: припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту:

часто: нудота, блювання, дискомфорт у животі, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен, пептична виразка;

рідко: панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів:

часто: порушення функції печінки;

невідомо*: гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз; жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність, інколи – з летальним наслідком.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

дуже часто: гірсутизм;

часто: гіпертрихоз, акне;

нечасто: алергічні висипання.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини:

часто: м'язові спазми, міалгія;

рідко: м'язова слабкість, міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

дуже часто: порушення функції нирок.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

рідко: порушення менструального циклу, гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці введення:

часто: підвищена втомлюваність, пірексія;

нечасто: набряки, збільшення маси тіла.

* Побічні реакції, виявлені під час постмаркетингового спостереження, для яких частота невідома через відсутність точного значення чисельності популяції.

Інші небажані побічні реакції за даними післяреєстраційного спостереження

Надходили запитані та спонтанні повідомлення про випадки гепатотоксичності та ураження печінки, у тому числі холестазу, жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали циклоспорин. У більшості повідомлень йшлося про пацієнтів, які мали суттєві супутні захворювання, основні патологічні стани та інші фактори ризику, включаючи інфекційні ускладнення та одночасне лікування препаратами з гепатотоксичним потенціалом. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.

Гостра та хронічна нефротоксичність

У пацієнтів, які застосовують інгібітори кальциневрину, включаючи циклоспорин та схеми лікування, що містять циклоспорин, підвищений ризик виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. Дані повідомлення надходили при проведенні клінічних випробувань та післяреєстацийного застосування препарату Сандімун Неорал ^® . Повідомлялося про порушення іонного гемостазу, такі як гіперкаліємія, гіпомагнезіємія, гіпоурикемія. У деяких випадках повідомлялося про виникнення хронічних морфологічних змін, таких як артеріолярний гіаліноз, тубулярна атрофія, інтерстиціальний фіброз.

Діти

Клінічні дослідження включали дітей віком від 1 року, у яких при застосуванні стандартних доз циклоспорину виявлений профіль безпеки, подібний до такого для дорослих.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ^о С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Капсули 10 мг – по 10 капсул у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Капсули 25 мг, 50 мг, 100 мг – по 5 капсул у блістері, по 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.