СТИВАР табл. п/плен. оболочкой 40 мг фл. №84

Для медицинского использования лекарственного средства

Stivar®.

(Stivar ®)

Место хранения:

Активное вещество: Regorafenib;

1 таблетка содержит Rehorafenibu моногидрат 41,49 мг (соответствует 40 мг Rehorafenibu);

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоз натрий, стеарат магния, повидон, коллоидный безводный кремнезем, красный (E 172), желтый оксид железа (E 172), лецитин, полиэтиленгликоль 3350, поливиниловый спирт, тальк, диоксид титана (E 171) Отказ

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физические и химические свойства: светло-розовые таблетки, кинопокрытая оболочка овала со словами «Байер» на одной стороне и «40» - на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Ингибиторы белковых киназов.

Код ATC L01H E21.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Rehrafenib - пероральный мощный ингибитор большого количества белковых киназов, включая киназы, участвующие в процессе ангиогенеза (VEGFR1, -2, -3, TIE2), опухоли онкогенеза (набор, RET, RET, RET, REF-1, BRAF, BRAF ^V600E) Kinase и Опухоль микроэконации (PDGFR, FGFR). В частности, Rehrafenib мутировал киназу ингибирует комплект, первичный онкогенный фактор в развитии желудочно-кишечных слороловных опухолей и, таким образом, блокирует пролиферацию опухолевых клеток. Во время доклинических исследований Rehrafenib продемонстрировали мощную противоопухолевую активность против широкого спектра моделей раковых моделей, в том числе модели колоректальных опухолей и желудочно-кишечных слороловных опухолей Zuumovleno его антиангиогенные и антипролиферативные свойства. Кроме того, Rehrafenib показал антиметастичное действие в условиях in vivo. Основные метаболиты, найденные у людей (М-2 и М-5), в моделях in vitro и in vivo исследований показали эффективность, аналогичную эффективности Rehorafenibu.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак (CRC)

Клиническая эффективность и безопасность препарата Stivar®, оцененную во время международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепых, плацебо-контролируемого фазы III исследования III (правильное) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые испытывали опытную прогрессирование заболевания после стандартной терапии.

Основная конечная точка эффективности была общая выживание (ОС). Вторичные конечные точки были без прогрессирования выживаемости (PFS), объективная скорость отклика опухоли и заболевания контроля частоты.

Всего 760 пациентов были рандомизированы в соотношении 2: 1, что получило 160 мг Rehorafenibu (4 таблетки препарата Stivar®, каждый из которых содержит 40 мг Rehrafenibu) перорально один раз в день (n = 505) и технической терапии (RT) или плацебо ( N = 255) и PT в течение 3 недель, а затем перерыв в лечении в течение 1 недели. Среднесуточная доза была 147 мг Rehorafenibu.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или неприемлемым появлением клинических признаков токсичности. Продовольственный промежуточный анализ эффективности, проведенный после 432 смертных случаях. Исследование было открыто после того, как результаты этого запланированного промежуточного анализа загрязняющих веществ вышли за рамки предварительно определенных ограничений.

В 760 рандомизированных пациентов среднего возраста составило 61 год, 61% пациентов были мужчинами, 78% принадлежали к кавказу общего состояния (AP) всех пациентов на базовом уровне, оценивали как 0 или 1 в экологической экологической основе (оценка масштаба общего Состояние у пациентов "Восточная кооперативная онкология Группы). Во время лечения STIVAR® у 11,4% пациентов AF было ≥ 2. Средняя продолжительность лечения и суточная дозировка и частота модификаций дозы и снижения дозы были такими же, как у пациентов с AF ≥ 2, принимающей плацебо (8 3%). Большинство пациентов с AF ≥ 2 прекращены лечением из-за прогрессирования заболевания. Основной пункт назначения стал появление опухолей двоеговки (65%), толстой кишки (29%) или жира и толстой кишки (6%). На момент включения в исследование обычные мутации были зафиксированы у 57% пациентов.

Большинство пациентов (52%) получали 3 или меньше предыдущих курсов противоопухолевой терапии для метастатического заболевания. Лечение включена химиотерапия на основе FTORPIRYMIDYYNU, анти-VEGF-терапии, а также у пациентов с экологическим типом - анти-EGFR.

Добавление CBT для препаратов Stivar® привело к значительному увеличению выживания по сравнению с пациентами с сочетанием коэффициента риска плацебо и PAS составляло 0,774 (P = 0,005178, стратифицируемую тестом на уголь), а срединные загрязнители составляли 6,4 месяца и 5,0 месяца (95% CI 0,636, 0,942) (см. Таблицу 1). Индикатор PFS был значительно выше у пациентов, которые получали препарат Stivar® и PT (связанные риски: 0,4949, P <0,000001, см. Таблицу 1). Частотная характеристика (полная или частичная) Сделана у пациентов, получающих лечение с помощью Stivar®, 1% и 0,4% - у пациентов с группой плацебо (P = 0,188432). Частота контроля заболеваний (полный или частичный ответ или стабилизация заболевания) была значительно выше у пациентов, получающих лечение Stivar® (41% против 14,9%, р <0,000001).

Таблица 1. Результаты производительности, полученные в исследовании.

^§ терапия.

* Коэффициент риска <1 в пользу препарата Stivar®.

** На основании оценки отклика опухоли, подготовленной исследователем.

Анализ общего выживания и выживаемости без прогрессирования в подгруппа по возрасту (<65; ≥ 65), гендерные, вооруженные силы в соответствии с ЭКОГ, первичной конелией назначения, время от первого диагноза метастатического процесса, полученного до противоопухолевой терапии, предыдущий курс антиканкера Метастатического процесса и мутаций KRAS показали, что данные эффективности поддерживают использование Rehrafenibu по сравнению с плацебо.

Анализ в подгруппе о состоянии состояния состояния медицинских наук Крас показал, что пациенты, которые имеют опухоли с мутациями в Rehorafenib Rehorafenib, обнаружили положительные эффекты на показатели загрязняющих веществ в отличие от плацебо, в то время как пациенты, которые имеют опухоли с мутированным красом, было ниже численный эквивалентный эффект; Положительное влияние на группу PFS было отмечено Rehorafenibu независимо от статуса мутации Крас. Соотношение риска (95% Ci) для показателей общей выживания составило 0,653 (от 0,476 до 0,895) у пациентов с опухолью крупным типом и 0,867 (от 0,670 до 1,123) у пациентов, у которых опухоли с мутированным Красом, без каких-либо доказательств гетерогенности терапевтического эффекта (тест на взаимодействие незначительно).

Коэффициент рисков (95% CI) к прогрессирующему прогрессируют выживание без прогрессирования

.475 (0,362-0,623) у пациентов с опухолями с красным диким типом и .525 (0,425-0649) у пациентов с красной опухолью мутации.

Клиническая эффективность и безопасность препарата Stivar®, оцененные во время международных, многоцентровых, рандомизированных, двойных слепого, плацебо-контролируемого исследования (согласно которому) фаза III у 204 пациента монголоидная гонка (> 90% ASIA) с метастатическим колоректальным раком, ранее леченным, кто испытывал Прогрессирование заболеваний после химиотерапии на основе Ftorpiryyyynyynu. Только 59,5% пациентов, включенных в исследование согласие, ранее обработанные терапией VEGF и EGFR. Основная конечная точка эффективности была общая выживание (ОС). Добавление препарата Stivar® PAS привело к значительному увеличению выживания по сравнению с пациентами с сочетанием коэффициента риска плацебо и PAS составляло 0,550 (P = 0,000159, расслоенного тестом на уголь), а срединные загрязнители составляли 8,8 месяца и 6,3 месяца (95% CI 0,395, 0,765).

Индикатор PFS был значительно выше у пациентов, которые получали препарат Stivar® и Pt (соотношение риска: 0,311, р <0,000001), медианы PFS 3,2 месяца приготовления Stivar® и 1,9 месяца с плацебо. Профиль безопасности препарата Плюс Stivar® PT Concur в исследовании соответствовал профилю безопасности в исследовании, полученном правильным.

Желудочно-кишечные стромальные опухоли

Клиническая эффективность и безопасность препарата Stivar®, оцениваемые во время международных, многоцентровых, рандомизированных, двойных слепого, плацебо-контролируемого фазы III исследования III (GRID) у пациентов с желудочно-кишечными слоромальными опухолью (HISP), ранее обработанные двумя ингибиторами тирозинкиназы (Imatinib и Sunitiinib ).

Анализ первичной эффективности эффективности - без прогрессирования выживаемости (PFS) - проводится после оформления 144 случаев PFS (оценка первичной маскировки). Также оценивали вторичные конечные точки, включающие в себя время для прогрессирования (ЧДП) и общей выживаемости (ОС) (промежуточный анализ).

В целом рандомизированные 199 пациентов соотношение HISP 2: 1, получая Rehrafenib в дозе 160 мг перорально один раз в день и Pt (n = 133) или плацебо и Pt (n = 66) в течение 3 недель, а затем неделя. Реорафенибу Среднесуточная доза составила 140 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или неприемлемым появлением клинических признаков токсичности. Пациенты, которые получили плацебо и следовали за прогрессирование заболевания, были предложены открытое заявление Rehrafenibu (Cross-Version). Пациенты, получающие Rehorafenib, который отметил прогрессирование заболевания и для которого (по рекомендации врачей, проводивших исследование), лечение Реорафенибума мало клинической выгоды, смогли продолжать использование открытого реорафенибу.

С 199 рандомизированными пациентами, средний возраст которого составил 58 лет, 64% были мужчинами, 68% принадлежали кавказу. Общее условие (AP) всех пациентов на базовом уровне оценивали как 0 или 1 в экологической экологической основе. Среднее время, прошедшее от последней прогрессии или рецидива к рандомизации составляло 6 недель.

В результате применения Rehorafenibu с PT значительно улучшена скорость PFS; По сравнению с группой плацебо и соотношением PT было 0,268 (95% Ci 0,185, 0,388), а срединные PFS составляли 4,8 месяца и 0,9 месяца соответственно (P <0,000001). Относительный риск развития заболевания или смерти снизился примерно на 73,2% у пациентов, получавших реорафенибу, в отличие от пациентов с группой плацебо (см. Таблицу 2).

Увеличение ставки PFS было стабильным, независимо от возраста, пола, географического региона, предыдущих методов лечения, вооруженных сил ECOG.

ЧДП было значительно дольше у пациентов, получавших Rehorafenib, а Pt, чем у пациентов, получающих отношение плацебо и PAS, было 0,248 (95% Ci 0,170, 0,364), а срединный ЧДП составлял 5,4 месяца и 0,9 месяца соответственно (P <0,000001) (см. Таблицу 2).

Соотношение рисков загрязняющих веществ составляло 0,772 (95% Ci, 0,423, 1.408, p = 0,199; средняя ОС не достигнута в любой группе); 85% пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу плацебо, получили лечение после прогрессирования заболевания Rehorafenibom (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Результаты производительности, полученные в исследовательской сетке

^§ терапия.

* Коэффициент риска <1 в пользу препарата Stivar®.

Кроме того, 56 пациентов в группе, которые получили Placebo и PT, использовали препарат после стадии Cross Stivar® под открытой частью исследования из-за прогрессирования заболевания и 41 пациентами в группе, получавших лечение с помощью STIVAR® и PT, продолжается Стиварная лекарственная терапия после прогрессирования заболевания. Средний PFS вторичный (как оценивается врачами, которые проводили исследование), составляли 5,0 и 4,5 месяца соответственно.

Применение к детям

Европейское медицинское агентство отказалось от права соблюдения обязательства по представлению результатов исследований лечения препарата Stivar® аденокарцинома толстой кишки и прямой кишки во всех подгруппами педиатрических пациентов (см. Раздел «Дозировка и администрирование»).

Европейское медицинское агентство отложило приверженность представить результаты исследований препарата Stivar® в одной или нескольких подгруппах педиатрических пациентов для лечения твердых опухолей (см. Раздел «Дозировка и администрирование»).

Фармакокинетика.

Поглощение. Средние пиковые концентрации в плазме Rehrafenibu примерно на 2,5 мг / л достигаются примерно через 3-4 часа после применения одной оральной дозы 160 мг в 4 таблетках 40 мг каждый. После отдельных доз 60 мг или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток и устного раствора соответственно на 69% и 83%.

Концентрации Rehrafenibu и его крупным фармакологически активным метаболитом (М-2 и М-5) были выше при использовании препарата после с низким содержанием жира (легкого) завтрака, чем после завтрака с высоким содержанием жира или в случае получения пустого желудка. По сравнению с использованием поста, воздействие Rehrafenibu увеличилось на 48% при использовании препарата с жирным завтраком и на 36%, когда он принимается с легким завтраком. Экспозиция метаболит M-2 (N-оксид) и

М-5 (N-оксид и н-десмитил) увеличивается при использовании Rehorafenibu с низким содержанием жира с завтраком с низким содержанием жира, в отличие от приема на пустой желудок и уменьшается при введении с жирной пищей, в отличие от приема на пустой желудок.

Распределение. Структуры, связанные с Rehorafenibu в области концентрации, и для основного циркуляционного метаболита, показали несколько пиков в течение 24-часового интервала дозирования, вызванные энтерогепатическими циркуляцией. Реорафенибу Привязка к плазму белков in vitro Кровь человека высока (99,5%). М-2 и М-5 имеют более высокий плазменный белковый связывающий in vitro

(99,8% и 99,95% соответственно), чем Реорафениб. Метаболиты M-2 и M-5 являются слабыми субстратами

П-гликопротеин.

Metabolite M-5 действует как слабый субстрат BCRP.

Метаболизм. Rehorafenib в первую очередь метаболизируется в печени при окислительном метаболизме, опосредованном CYP3A4, и глюкуронизациями, опосредованными UGT1A9. В человеческом плазме крови в плазме 2 майора и 6 несовершеннолетних метаболитов циркулируют Rehorafenibu.

Основные циркулирующие метаболиты Rehrafenibu в плазме крови человека представляют собой M-2 (N-оксид) и M-5 (N-оксид и N-десмитил), который фармакологически активное и устойчивое состояние находятся в одних и тех же концентрациях в организме, что и Реорафениб. М-2 является дополнительно бионтрансформацией в процессе окислительного метаболизма через CYP3A4 и Hlyukuronizatiii через UGT1A9.

Количество метаболитов может быть уменьшено, или они могут быть подвергнуты гидролизу в желудочно-кишечном тракте под действием микроорганизмов, что обеспечивает реабсорбцию неконъюгированного активного вещества и метаболитов (энтерогепичная циркуляция).

Снятие. В оральном среднем полувароте из плазмы Rehrafenibu и его метаболита М-2 в соответствии с различными исследованиями варьировались от 20 до 30 часов. Средний период полурохозяйства M-5 составляет приблизительно 60 часов (от 40 до 100 часов).

Около 90% пропученных изотопов дозы, обнаруженных в течение 12 дней после приложения, причем почти 71% дозы выводится в фекалиях (47% в качестве материнского соединения и 24% в качестве метаболитов), а около 19% дозы выводится в организме моча как глюкурониды. В условиях равновесия уровень глюкуронидов в выходе мочи снизился до менее 10%. Начальное соединение обнаружено в стуле может представлять собой продукт распада глюкуронидов в кишечнике или результате метаболита преобразования

М-2 (N-оксид) или неабсорбованым Rehorafenibom.

В желудочно-кишечном тракте микрофлору при метаболите M-5 можно преобразовать в

M-4, M - обеспечение реабсорбции 4 (энтерогепическая циркуляция). M-5, наконец, выводится через фекалии M-4, как М-6 (карбоновая кислота).

Линейность / нелинейность. Системное воздействие Rehorafenibu при устойчивом состоянии увеличилась доза пропорциональна в дозах до 60 мг и меньше, чем пропорциональна при дозах выше 60 мг.

Кумулирование Rehrafenibu в устойчивом состоянии приводит к повышению концентрации препарата в плазме почти в два раза, что соответствует полурасходу и частоте использования препарата. При устойчивом состоянии средняя пиковая концентрация Rehrafenibu достигает около 3,9 мг / дл (8,1 микромолов) после перорального введения 160 мг Реорафенибу и соотношение средней пиковой концентрации плазмы до минимума менее 2.

И метаболиты M-2 и M-5 проявляют нелинейное накопление, которое может быть вызвано насыщению пути рециркуляции энтерогепатирования или UGT1A9. Несмотря на то, что плазменные концентрации M-2 и M-5 Rehorafenibu после одной дозы намного ниже, чем концентрация родительского соединения при устойчивых концентрациях плазмы М-2 и М-5 - аналогичные концентрации Rehrafenibu.

Отказ печени. Експозиція регорафенібу та його метаболітів M-2 та M-5 є схожою у пацієнтів із незначним порушенням функції печінки (клас A за класифікацією Чайлда – П'ю) та у пацієнтів зі збереженою печінковою функцією. Обмежені дані щодо пацієнтів із помірним порушенням функцій печінки (клас B за класифікацією Чайлда – П'ю) показали схожу експозицію порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки, які приймали одну дозу регорафенібу 100 мг. Застосування регорафенібу у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П'ю) не вивчали. Регорафеніб виводиться переважно печінкою, експозиція може підвищуватися у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність. Доступні клінічні дані та дані фармакокінетичного моделювання, що базуються на фізіологічних показниках, показали схожу експозицію у стабільному стані для регорафенібу і його метаболітів M-2 та M-5 у пацієнтів із нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості порівняно із пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Фармакокінетику регорафенібу не досліджували у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю або термінальною стадією захворювання нирок. Однак дані фармакокінетичного моделювання, що базуються на фізіологічних показниках, не передбачають релевантних змін експозиції у таких пацієнтів.

Пацієнти літнього віку . У межах досліджуваного вікового діапазону (29-85 років) не виявлено жодного впливу віку на фармакокінетику регорафенібу.

Стать . Стать не впливає на фармакокінетику регорафенібу.

Міжетнічні відмінності. Експозиція регорафенібу у представників монголоїдної раси (китайці, японці, корейці) та представників європеоїдної раси не відрізняється.

Кардіоелектрофізіологія/подовження інтервалу QT. У спеціальному дослідженні інтервалу QT за участі чоловіків та жінок, хворих на рак, не виявлено жодних ознак подовження QTc після застосування 160 мг регорафенібу у рівноважному стані.

Клінічні характеристики.

Показання.

Стівар® показаний для лікування дорослих пацієнтів з:

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Особливі заходи безпеки.

Даний лікарський засіб може представляти небезпеку для навколишнього середовища.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або залишки слід утилізувати відповідно до локальних вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.

Інгібітори CYP3А4 та UGT1 A9/ індуктори CYP3А4

За даними in vitro, регорафеніб метаболізується цитохромом CYP3А4 та уридиндифосфат-глюкуронілтрансферазою UGT 1A9.

При застосуванні кетоконазолу (400 мг протягом 18 днів) – потужного інгібітора CYP3A4 – разом із одноразовою дозою регорафенібу (160 мг на 5-ту добу) відмічалося підвищення середньої експозиції (AUC) регорафенібу приблизно на 33 % та зниження середньої експозиції активних метаболітів, М-2 (N-оксид) та М-5 (N-оксид і N-десметил), майже на 90 %. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних інгібіторів активності CYP3A4 (кларитроміцин, грейпфрутовий сік, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, телітроміцин та вориконазол), оскільки їх вплив на рівноважну концентрацію регорафенібу та його метаболітів не вивчено.

Під час лікування регорафенібом слід уникати супутнього застосування сильнодіючих інгібіторів UGT1A9 (мефенамінова кислота, дифлюнізал та нифлумова кислота), оскільки їх вплив на рівноважну концентрацію регорафенібу та його метаболітів не досліджено.

Застосування рифампіцину (600 мг протягом 9 днів), потужного індуктора CYP3A4, з одноразовою дозою регорафенібу (160 мг на 7-му добу) призводило до зменшення AUC регорафенібу приблизно на 50 %, підвищення середньої експозиції активного метаболіту М-5 у 3-4 рази, без змін експозиції активного метаболіту М-2. Інші потужні індуктори CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал та препарати звіробою) також можуть посилювати метаболізм регорафенібу. Необхідно уникати одночасного застосування потужних індукторів CYP3A4 або розглянути можливість призначення альтернативних супутніх лікарських засобів із мінімальним потенціалом до індукування CYP3A4 чи без такого потенціалу.

Субстрати UGT1 A1 та UGT1 A9

Дані in vitro свідчать, що регорафеніб і його активний метаболіт М-2 пригнічують глюкуронування, що здійснюється за допомогою UGT1A1 та UGT1A9, тоді як М-9 пригнічує тільки UGT1A1 у концентраціях, що отримують в умовах in vivo у рівноважному стані. При застосуванні регорафенібу з 5-денним інтервалом до призначення іринотекану відмічалося підвищення показника AUC майже на 44 % для SN-38 – субстрату UGT1A1 та активного метаболіту іринотекану. Також спостерігали підвищення AUC іринотекану приблизно на 28 %. Це означає, що супутнє застосування регорафенібу може збільшувати системну експозицію субстратів UGT1A1 та UGT1A9.

Субстрати білка резистентності раку молочної залози ( BCRP ) та Р-глікопротеїну

Дані in vitro свідчать, що регорафеніб, М-2 та М-5 є інгібіторами BCRP (значення половинної інгібуючої концентрації (ІК ₅₀ ) від 40 до 70 наномоль (регорафеніб), 390 наномоль (метаболіт М-2) та 150 наномоль (метаболіт М-5)) та регорафеніб і М-2 є інгібіторами і Р-глікопротеїну (значення ІК ₅₀ близько 2 мікромоль (регорафеніб) та 1,5 мікромоль (метаболіт М-2)) при концентраціях, що досягаються in vivo за стаціонарного стану. При одночасному застосуванні регорафенібу можливе підвищення концентрації у плазмі крові супутніх субстратів BCRР, таких як метотрексат, або субстратів Р-глікопротеїну, таких як дигоксин.

Інгібітори Р-глікопротеїну та BCRP/ індуктори Р-глікопротеїну та BCRP

Дослідження in vitro свідчать, що активні метаболіти М-2 та М-5 є субстратами Р-глікопротеїну і BCRP. Інгібітори та індуктори BCRP і Р-глікопротеїну можуть порушувати експозицію М-2 і М-5. Клінічна значимість цих даних невідома.

Ізоформ-селективні субстрати цитохрому

Дані in vitro вказують на те, що регорафеніб є конкурентним інгібітором цитохромів CYP2C8 (значення константи сповільнення швидкості виділення ензимів (К _і) 0,6 мікромоль ), CYP2C9 (значення К _і 4,7 мікромоль ), CYP2B6 (значення К _і 5,2 мікромоль) в концентраціях, що досягаються в умовах in vivo у рівноважному стані (максимальна концентрація в плазмі крові –

8,1 мікромоль).

Інгібіторна активність in vitro відносно CYP3A4 (значення К _і – 11,1 мікромоль) та CYP2C19 (значення К _і – 16,4 мікромоль) була менш вираженою.

Було проведено клінічне дослідження маркерного субстрату з метою оцінки впливу застосування регорафенібу в дозі 160 мг протягом 14 днів на фармакокінетику маркерних субстратів CYP2C8 (розиглітазон), CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2C19 (омепразол) та CYP3A4 (мідазолам).

Фармакокінетичні дані вказують на те, що регорафеніб може застосовуватися одночасно з субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 та CYP2C19 без клінічно значимих медикаментозних взаємодій (див. також розділ «Особливості застосування»).

Антибіотики

Профіль «концентрація-час» показує, що регорафеніб та його метаболіти можуть брати участь у ентерогепатичній циркуляції (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Супутнє застосування антибіотиків, що негативно впливають на мікрофлору шлунково-кишкового тракту, може порушувати ентерогепатичну циркуляцію регорафенібу та призводити до зниження експозиції регорафенібу. Клінічна значимість таких потенційних взаємодій невідома, але їх результатом може стати ослаблення ефективності регорафенібу.

Секвестранти жовчних кислот

Регорафеніб, М-2 та М-5 вірогідно беруть участь у ентерогепатичній циркуляції (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Секвестранти жовчних кислот, такі як холестирамін та холестагель, можуть взаємодіяти з регорафенібом з утворенням нерозчинних комплексів, здатних впливати на абсорбцію (або реабсорбцію), що в результаті може призвести до зниження експозиції. Клінічна значимість таких потенційних взаємодій невідома, але їх результатом може стати ослаблення ефективності регорафенібу.

Особливості застосування.

Вплив на гепатобіліарну систему

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, часто відмічалися відхилення від норми показників печінкових проб (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатаміно-трансферази (АСТ) та білірубіну). У деяких хворих спостерігалися про серйозні зміни показників функціональних проб печінки (3-4-го ступеня) та порушення функції печінки з клінічними проявами (в тому числі з летальними наслідками) (див. розділ «Побічні реакції»).

У ході клінічних досліджень спостерігалася вища частота тяжких відхилень від норми лабораторних показників функції печінки та печінкової дисфункції у пацієнтів монголоїдної раси (особливо у японців), які отримували терапію препаратом Стівар®, порівняно з пацієнтами європеоїдної раси (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

До початку лікування препаратом Стівар® необхідний контроль показників роботи печінки (АЛТ, АСТ та білірубін) і моніторинг їх як мінімум раз на два тижні протягом двох перших місяців лікування. Надалі необхідно контролювати вказані показники щонайменше 1 раз на місяць і у разі наявності для цього клінічних показань.

Регорафеніб – інгібітор уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (UGT) 1A1 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів із синдромом Жильбера може розвиватись слабка, непряма (некон'югована) гіпербілірубінемія.

Якщо у пацієнтів відмічено погіршення показників функціональних проб печінки (наприклад, постгепатитний холестаз або прогресування захворювання), що вважається пов'язаним із лікуванням препаратом Стівар® (тобто коли інші причини такого погіршення не очевидні), необхідно дотримуватися рекомендацій щодо модифікації доз та контролю, викладених в таблиці 4 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Регорафеніб виводиться з організму переважно печінкою.

У пацієнтів із печінковою недостатністю слабкого або помірного ступеня тяжкості рекомендується здійснювати ретельний моніторинг загальних показників безпеки (див. також розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості»). Не рекомендується застосовувати препарат Стівар® пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда - П'ю), оскільки в цій категорії пацієнтів застосування препарату Стівар® не вивчалося і можливе підвищення експозиції у цих пацієнтів.

Пацієнти, які мають пухлини з мутаціями KRAS

У пацієнтів, які мають пухлини з мутаціями KRAS, відмічали суттєве поліпшення показників виживаності без прогресії (ВБП), однак був зафіксований нижчий у числовому еквіваленті вплив на загальну виживаність (ЗВ) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Кровотечі

Препарат Стівар® призводив до підвищення частоти кровотеч, деякі з яких виявилися летальними (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів зі схильністю до кровотеч і у пацієнтів, які отримують антикоагулянти (наприклад, варфарин та фенпрокумон) або інші супутні лікарські засоби, що підвищують ризик розвитку кровотеч, слід контролювати показники формули крові та параметри коагуляції. При виникненні тяжкої кровотечі, що вимагає негайного медичного втручання, доцільно тимчасово призупинити терапію препаратом Стівар®.

Ішемія та інфаркт міокарда

Препарат Стівар® асоціювався зі збільшенням частоти розвитку ішемії та інфаркту міокарда (див. розділ «Побічні реакції»). З клінічних досліджень були виключені пацієнти з нестабільною стенокардією, стенокардією, що виникла вперше (впродовж 3 місяців після початку терапії препаратом Стівар®), нещодавно перенесеним інфарктом міокарда (протягом 6 місяців після початку лікування препаратом Стівар®) та хворі з серцевою недостатністю ІІ функціонального класу або вище за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA).

У пацієнтів з ішемічною хворобою серця в анамнезі необхідно відстежувати клінічні ознаки ішемії міокарда. При розвитку ішемії та/або інфаркту міокарда рекомендується призупинити терапію препаратом Стівар® до нормалізації стану пацієнта. Рішення про відновлення прийому препарату Стівар® необхідно приймати, ретельно зваживши потенційну користь та ризики для кожного пацієнта. У разі відсутності позитивної динаміки стану пацієнта препарат Стівар® слід відмінити остаточно.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ)

Повідомляли про випадки СОЗЕ у зв'язку із лікуванням препаратом Стівар® (див. розділ «Побічні реакції»). Симптоми СОЗЕ включають судоми, головний біль, зміни психічного стану, розлади зору або коркову сліпоту, що супроводжуються/ не супроводжуються артеріальною гіпертензією. Діагноз СОЗЕ має бути підтверджений результатами томографії головного мозку. У пацієнтів із СОЗЕ рекомендується припинити лікування препаратом Стівар® та забезпечити контроль артеріальної гіпертензії і підтримувальну терапію з приводу інших симптомів.

Перфорації шлунково-кишкового тракту або фістули

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, спостерігалися перфорації шлунково-кишкового тракту (включаючи летальні наслідки) та фістули (див. розділ «Побічні реакції»). Також відомо, що ці явища є частими ускладненнями інтраабдомінальних злоякісних пухлин. Рекомендується остаточно припинити застосування препарату Стівар® пацієнтам із перфорацією шлунково-кишкового тракту або фістулами.

Артеріальна гіпертензія

Застосування препарату Стівар® асоціювалося із підвищенням частоти розвитку артеріальної гіпертензії (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком терапії препаратом Стівар® необхідно забезпечити контроль артеріального тиску. Рекомендується здійснювати моніторинг артеріального тиску та проводити лікування гіпертензії відповідно до стандартів ведення пацієнтів із відповідною патологією. У випадку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії, що зберігається незважаючи на вжиті належні медичні заходи, лікарю необхідно прийняти рішення про припинення лікування або зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі гіпертонічного кризу терапію препаратом Стівар® припиняють.

Ускладнення при загоєнні ран

Оскільки лікарські засоби з антиангіогенними властивостями можуть пригнічувати або порушувати процес загоєння ран, у пацієнтів, яким заплановано проведення великих хірургічних втручань, рекомендується тимчасово припинити терапію препаратом Стівар®. Рішення про відновлення лікування препаратом Стівар® після проведення великих хірургічних втручань необхідно приймати, виходячи з клінічної оцінки процесу загоєння рани.

Шкірна токсичність

До найчастіших побічних реакцій з боку шкіри, відмічених при застосуванні препарату Стівар®, належать долонно-підошовний синдром (ДПС), або синдром долонно-підошовної еритродизестезії (ДПЕ), та висипання (див. розділ «Побічні реакції»). У ході клінічних досліджень спостерігалася вища частота ДПС / ДПЕ у пацієнтів монголоїдної раси (особливо у японців), які отримували терапію препаратом Стівар®, порівняно з пацієнтами європеоїдної раси (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Запобіжні заходи щодо ДПС включають контроль пухирців та використання прокладок у взутті і рукавичок для зменшення тиску на підошви та долоні. Лікування ДПС може включати застосування кератолітичних кремів (наприклад, нанесення невеликої кількості крему на основі сечовини, саліцилової кислоти або альфа-гідроксикислоти тільки на уражені ділянки) та зволожуючих кремів (густе нанесення) з метою полегшення симптомів. Може бути доцільним зменшення дози та/або тимчасове припинення лікування препаратом Стівар®, а у випадках тяжкої чи стійкої токсичності – повна відміна препарату Стівар® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Відхилення від норми лабораторних біохімічних показників та параметрів метаболізму

Застосування препарату Стівар® асоціювалося зі збільшенням частоти випадків порушень електролітного балансу крові (в тому числі гіпофосфатемією, гіпокальціємією, гіпонатріємією та гіпокаліємією) і метаболічними розладами (в тому числі із підвищенням рівня тиреотропного гормону (ТТГ), ліпази та амілази). Зазвичай відхилення від норми є незначними або помірними, не асоціюються з клінічними проявами та не вимагають припинення терапії чи зниження дози. Під час лікування препаратом Стівар® рекомендується контролювати біохімічні та метаболічні параметри і, за потреби, проводити належну замісну терапію відповідно до стандартів ведення пацієнтів із відповідною патологією. У випадку стійких або рецидивних відхилень від норми слід розглянути необхідність тимчасового припинення терапії, зниження дози або повної відміни препарату Стівар® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Важливі дані щодо деяких компонентів препарату

Кожна добова доза, що становить 160 мг, містить 2,427 ммоль (або 55,8 мг) натрію. Це повинні враховувати пацієнти, які перебувають на дієті з контрольованим споживанням натрію.

Кожна добова доза, що становить 160 мг, містить 1,68 мг лецитину (отриманого з сої).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані, що регорафеніб може справляти шкідливий вплив на плід. Жінки репродуктивного віку та чоловіки повинні використовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування та 8 тижнів після завершення курсу лікування.

Вагітність. Немає даних щодо застосування препарату Стівар® вагітним жінкам. У разі застосування вагітною жінкою регорафеніб може шкідливо впливати на плід. У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Препарат Стівар® не слід застосовувати протягом вагітності, окрім випадків нагальної необхідності після ретельної оцінки співвідношення користь для матері/ризики для плода.

Лактація. Невідомо, чи потрапляє регорафеніб або його метаболіти у молоко людини. Встановлено, що регорафеніб та його метаболіти потрапляють у молоко тварин. Не можна виключати ризик для немовляти, яке перебуває на грудному вигодовуванні. Регорафеніб може порушувати ріст та розвиток немовляти (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Під час лікування препаратом Стівар® необхідно припинити грудне вигодовування.

Фертильність. Даних щодо впливу препарату Стівар® на фертильність людини немає. Результати досліджень на тваринах вказують на те, що регорафеніб може негативно вплинути на фертильність у чоловіків та жінок (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не було проведено досліджень щодо здатності препарату Стівар® впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Якщо під час лікування препаратом Стівар® у пацієнтів відмічаються симптоми, що порушують їх здатність концентрувати увагу та негативно впливають на швидкість реакції, до зникнення симптомів рекомендується уникати керування автотранспортом або механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинні проводити лікарі, які мають досвід проведення протипухлинної терапії.

Дозування

Рекомендована доза складає 160 мг регорафенібу (4 таблетки по 40 мг), які застосовують 1 раз на день протягом 3 тижнів з наступною перервою у лікуванні тривалістю 1 тиждень. Вказаний

4-тижневий період вважається курсом лікування.

У разі пропуску прийому дози, її слід прийняти одразу, як тільки пацієнт згадає про це. Пацієнтові не слід приймати подвійну дозу протягом одного дня, щоб компенсувати пропущену дозу. У випадку блювання після застосування регорафенібу пацієнт не повинен приймати додаткові таблетки.

Рекомендовано продовжувати лікування, доки зберігається клінічна користь від застосування препарату або доки не виникнуть явища клінічно неприйнятної токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).

Корекція дози

Залежно від індивідуальної переносимості, може потребуватися тимчасове переривання терапії та/або зменшення дози. Зміну дози потрібно здійснювати поступово, на 40 мг (1 таблетка).

Найнижча рекомендована добова доза становить 80 мг. Максимальна добова доза – 160 мг.

Рекомендовані модифікації доз та заходи в разі розвитку ДПС/ДПЕ викладені в Таблиці 3.

Таблиця 3. Рекомендовані зміни дози та заходи при ДПС

Рекомендовані заходи та порядок зміни дози при погіршенні показників функціональних проб печінки, що вважається пов'язаним з терапією препаратом Стівар®, наведені в таблиці 4 (див. також розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 4. Рекомендовані заходи та зміни дози у разі відхилення від норми показників функціональних проб печінки, що пов'язано з лікуванням

Пацієнти з печінковою недостатністю

Регорафеніб виводиться з організму переважно через печінку.

У ході клінічних досліджень не відмічено суттєвих відмінностей щодо експозиції, безпеки або ефективності застосування препарату між пацієнтами з незначними порушеннями функції печінки (клас А за класифікацією Чайлда - П'ю) та хворими з нормальною функцією печінки. Пацієнти з незначними порушеннями функції печінки не потребують корекції доз. Через обмеженість даних щодо пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за класифікацією Чайлда - П'ю) не можна надати рекомендацій стосовно корекції доз. Рекомендується забезпечити ретельний контроль показників загальної безпеки для таких пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Препарат Стівар® не рекомендується пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда – П'ю), оскільки він не досліджувався у цій категорії пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У ході клінічних досліджень не відмічено суттєвих відмінностей щодо експозиції, безпеки або ефективності застосування препарату між пацієнтами з нирковою недостатністю легкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ): 60-89 мл/хв/1,73м ² ) та пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Обмежені дані фармакокінетичних досліджень свідчать про відсутність різниці в експозиції у пацієнтів із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (розрахункова ШКФ

30-59 мл/хв/1,73м ² ). Пацієнти з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості не потребують корекції дози (див. також розділ «Фармакологічні властивості»). Відсутні клінічні дані стосовно пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (розрахункова ШКФ < 30 мл/хв/1,73м ² ).

Пацієнти похилого віку

У ході клінічних досліджень не відмічено суттєвих відмінностей щодо експозиції, безпеки або ефективності застосування препарату між пацієнтами літнього віку (від 65 років) та молодшими пацієнтами (див. також розділ «Фармакологічні властивості»).

Стать

У ході клінічних досліджень не відмічено суттєвих відмінностей щодо експозиції, безпеки або ефективності застосування препарату між пацієнтами чоловічої та жіночої статі. Корекція дози залежно від статевої приналежності не потрібна (див. також розділ «Фармакологічні властивості»).

Міжетнічні відмінності

У клінічних дослідженнях не відмічено суттєвих відмінностей щодо експозиції, безпеки або ефективності застосування препарату між пацієнтами, які належать до різних етнічних груп.

У пацієнтів монголоїдної раси, які отримували терапію препаратом Стівар®, спостерігалася вища частота ДПС / ДПЕ, тяжких відхилень від норми лабораторних показників функції печінки та печінкової дисфункції (особливо у японців) порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Пацієнти монголоїдної раси, які отримували терапію препаратом Стівар® у ході клінічних досліджень були переважно зі східної Азії (≈ 90 %). Дані щодо застосування регорафенібу пацієнтам негроїдної раси обмежені.

Корекція дози залежно від етнічної приналежності не потрібна (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Препарат Стівар® призначений для перорального застосування.

Препарат застосовують в один і той же час кожного дня. Таблетки проковтують цілими, запиваючи водою, після прийому легкої їжі, що містить менше 30 % жирів. Прикладом легкої (нежирної) їжі є одна порція пластівців (близько 30 г), 1 склянка знежиреного молока, 1 тост з джемом, 1 склянка яблучного соку, 1 чашка кави або чаю.

Діти.

Препарат Стівар® не застосовувався в педіатрії за показанням метастатичний колоректальний рак.

Безпека та ефективність регорафенібу для пацієнтів віком до 18 років при застосуванні за показанням гастроінтестинальні стромальні пухлини (ГІСП) не встановлені. Відповідні дані відсутні.

Передозування.

Найвища доза препарату Стівар®, яку вивчали у клінічних умовах, становила 220 мг на день. На тлі цієї дози частіше відмічали такі побічні реакції, як шкірні реакції, дисфонія, діарея, запалення слизових оболонок, сухість у роті, зниження апетиту, артеріальна гіпертензія та втомлюваність.

Специфічний антидот препарату Стівар® відсутній. При підозрі на передозування необхідно негайно припинити застосування препарату Стівар®, розпочати симптоматичне лікування та ретельно контролювати стан пацієнта до його стабілізації.

Побічні реакції.

Загальний профіль безпеки препарату Стівар® базується на даних стосовно понад 1200 пацієнтів, які отримали лікування у ході клінічних досліджень, включаючи дані плацебо-контрольованих досліджень фази ІІІ за участі 500 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком (КРР) та 132 пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСП).

Найбільш тяжкими побічними реакціями у пацієнтів, які застосовували препарат Стівар®, є тяжкі ураження печінки, кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту.

Побічними реакціями, що найчастіше (≥30 %) спостерігалися у пацієнтів, які приймали препарат Стівар®, є астенія/втома; ДПС; діарея; зниження апетиту/ кількості їжі, що вживає пацієнт; артеріальна гіпертензія; дисфонія та інфекції.

Побічні реакції, відмічені в ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, наведені в Таблиці 5. Вони розподілені за системами органів. Для опису певної реакції і пов'язаних станів використано найбільш відповідний термін MedDRA.

Побічні реакції на препарат згруповані за частотою їх виникнення. Виділяють такі категорії: дуже часті (≥1/10); часті (≥1/100 до <1/10); нечасті (≥1/1000 до <1/100) та поодинокі (≥1/10000 до <1/1000).

У межах кожної групи небажані явища наведено в порядку зниження тяжкості.

Таблиця 5. Побічні реакції, відмічені у ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®

*Повідомлялося про летальні випадки.

** За визначенням MedDRA - синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

^# Згідно з критеріями медикаментозного ураження печінки міжнародної експертної робочої групи.

Опис окремих побічних реакцій

Тяжкі медикаментозні ураження печінки з летальним наслідком спостерігалися у 3 пацієнтів з понад 1200 хворих, які отримували лікування препаратом Стівар® у ході усіх клінічних досліджень (0,25 %). Двоє пацієнтів мали метастази в печінку. Порушення функції печінки у таких пацієнтів почалося впродовж перших 2 місяців лікування і характеризувалося гепатоцелюлярними ураженнями та підвищенням рівня трансаміназ, що був більше як у 20 разів вищим за верхню межу норми, з наступним зростанням рівня білірубіну. Результати біопсії печінки у 2 пацієнтів показали гепатоцелюлярний некроз із запальною інфільтрацією.

У ході двох плацебо-контрольованих досліджень фази ІІІ загальна частота крововиливів/епізодів кровотеч становила 19,3 % у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®. Більшість випадків кровотеч, відмічених у пацієнтів які отримували, препарат Стівар®, були слабкого або помірного ступеня тяжкості (1-й і 2-й ступінь: 16,9 %), до найбільш виражених кровотеч належали носові кровотечі (7,6 %). Летальні випадки серед пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, траплялися нечасто (0,6 %) та були пов'язані з розладами шлунково-кишкового тракту, респіраторної та сечостатевої систем.

У ході двох плацебо-контрольованих досліджень фази ІІІ інфекції частіше спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (всі ступені: 31,0 % проти 14,4 %). У переважній більшості інфекції у пацієнтів, які приймали препарат Стівар®, були слабкого або помірного ступеня тяжкості (1-й і 2-й ступені: 22,9 %) і включали інфекції сечовивідних шляхів (6,8 %), назофарингіт (4,2 %), а також грибкові інфекції з ураженням слизових оболонок і шкірних покровів та грибкові інфекції системного характеру (2,4 %). Жодних відмінностей між групами лікування щодо летальних наслідків, пов'язаних з інфекціями, не відмічено (0,6 % для групи лікування препаратом Стівар® і 0,6 % для плацебо-групи).

У ході плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ за участі пацієнтів із метастатичним КРР загальна частота розвитку долонно-підошовного синдрому становила 45,2 % у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, та 7,1 % у пацієнтів з плацебо-групи. У ході плацебо-контрольованого дослідження ГІСП фази ІІІ загальна частота долонно-підошовного синдрому склала 66,7 % у пацієнтів, які отримували препарат Стівар®, і 15,2 % у пацієнтів, які отримували плацебо. В обох дослідженнях більшість випадків долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, відмічалися протягом першого курсу лікування і були слабкого або помірного ступеня тяжкості (1-й і 2-й ступінь: 28,6 % для КРР і 44,7 % для ГІСП) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Долонно-підошовний синдром 3-го ступеня тяжкості зустрічався з частотою 16,6 % (КРР) та 22,0 % (ГІСП). В обох дослідженнях загальна частота розвитку долонно-підошовного синдрому (78,4 % для КРР і 88,2 % для ГІСП) на тлі застосування препарату Стівар® була вищою у пацієнтів монголоїдної раси, ніж у пацієнтів інших рас. Частота долонно-підошовного синдрому 3-го ступеня тяжкості серед пацієнтів монголоїдної раси становила 28,4 % (КРР) і 23,5 % (ГІСП).

У ході плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ за участі пацієнтів з КРР загальна частота артеріальної гіпертензії склала 30,4 % у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, та 7,9 % у пацієнтів, які отримували плацебо. У ході плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ за участі пацієнтів з ГІСП загальна частота артеріальної гіпертензії становила у пацієнтів, які застосовували препарат Стівар®, 59,1 % і у пацієнтів з плацебо-групи 27,3 %. В обох дослідженнях більшість випадків артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, відмічалися протягом першого курсу терапії і були слабкого або помірного ступеня тяжкості (1-й і 2-й ступінь: 22,8 % для КРР і 31,1 % для ГІСП). Артеріальна гіпертензія 3-го ступеня тяжкості зустрічалась з частотою 7,6 % (КРР) і 27,3 % (ГІСП). У ході дослідження за участі пацієнтів з ГІСП повідомлялося про 1 випадок розвитку артеріальної гіпертензії 4-го ступеня тяжкості.

У ході плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ у пацієнтів з метастатичним КРР загальна частота протеїнурії, спричиненої лікуванням склала 7,4 % серед пацієнтів, які отримували препарат Стівар®, і 2,4 % у пацієнтів з плацебо-групи. З-поміж усіх відмічених випадків протеїнурії у 40,5 % пацієнтів групи прийому препарату Стівар®, і 66,7 % пацієнтів у плацебо-групі показники не відновилися до нормальних значень. У ході плацебо-контрольованого дослідження ГІСП фази ІІІ загальна частота протеїнурії склала 6,8 % у пацієнтів, які отримували препарат Стівар®, і 1,5 % у пацієнтів, які отримували плацебо.

За даними всіх клінічних досліджень, розлади з боку серця (будь-якого ступеня тяжкості) на тлі застосування препарату Стівар® зустрічались частіше (20,5 % і 10,4 %) у пацієнтів віком від 75 років (N=78), ніж у хворих до 75 років (N=995).

Відхилення від норми лабораторних показників

Відхилення від норми лабораторних показників, які спостерігалися на тлі лікування в ході плацебо-контрольованих досліджень фази ІІІ, представлено в Таблицях 6, 6а та 7 (див. також розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 6. Відхилення від норми лабораторних показників, що спостерігалися на тлі лікування в ході плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ у пацієнтів з метастатичним КРР (CORRECT)

^§ Підтримувальна терапія.

* Загальні термінологічні критерії побічних реакцій (CTCAE), версія 3.0.

** Міжнародне нормалізоване відношення.

^# Реакції 4-го ступеня за CTCAE, версія 3.0, не відмічені.

У пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стівар® у дослідженні фази ІІІ КРР (CORRECT) переважно (≈ 80 %) з пацієнтами європеоїдної раси, включених до досліджень, вища частота підвищення рівнів ензимів спостерігалася у пацієнтів монголоїдної раси у фазі ІІІ дослідження КРР (CONCUR) переважно (> 90 %) з пацієнтами монголоїдної раси, включених до досліджень.

Таблиця 6а. Відхилення від норми лабораторних показників, що спостерігалися на тлі лікування в ході плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ у пацієнтів монголоїдної раси з метастатичним КРР (CORRECT)

^§ Підтримувальна терапія.

* Загальні термінологічні критерії побічних реакцій (CTCAE), версія 4.0.

Таблиця 7. Відхилення від норми лабораторних показників, що спостерігалися на тлі лікування у ході плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ (подвійна сліпа фаза) у пацієнтів з ГІСП (GRID)

^§ Підтримувальна терапія.

* Загальні термінологічні критерії побічних реакцій (CTCAE), версія 4.0.

** Міжнародне нормалізоване відношення.

- Реакції 4-го ступеня за CTCAE, версія 4.0, не відмічені.

У ході двох плацебо-контрольованих досліджень фази ІІІ визначення рівня тиреотропного гормону (ТТГ) показало перевищення верхньої межі норми вказаного показника у 26,1 % пацієнтів, які приймали препарат Стівар®, та 15,1 % пацієнтів, які отримували плацебо. У 6,9 % пацієнтів, які отримували препарат Стівар®, та у 0,7 % пацієнтів плацебо-групи показник ТТГ перевищував верхню межу норми більш як у 4 рази. Концентрації вільного трийодотироніну (T _{3 вільний} ) менше нижньої межі норми відмічалися у 25,6 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, та у 20,9 % пацієнтів з плацебо-групи. У 8,0 % пацієнтів з групи, яка отримувала препарат Стівар®, і у 6,6 % пацієнтів з плацебо-групи концентрації вільного тироксину (T _{4 вільний} ) були менше нижньої межі норми. Загалом, майже у 7 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, розвився гіпотиреоз, що вимагав застосування гормонозамісної терапії.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 3 роки.

Застосувати таблетки протягом 7 тижнів після першого відкриття флакона.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С, в оригінальній упаковці.

Після першого відкриття зберігати флакон щільно закритим.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Упаковка.

По 28 таблеток у флаконі, по 3 флакони у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Байєр Фарма АГ, Німеччина/

Bayer Pharma AG, Germany.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина/

Kaiser-Wilhelm-Alee, 51368, Leverkusen Germany.