Личный кабинет
СТИВАР табл. п/плен. оболочкой 40 мг фл. №84
rx
Код товара: 258498
Производитель: Bayer (Германия)
702 100,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 05.04.2026
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Стевар
Стивар
Композиция:
Активное субстанция : gustrafenib;
1 таблетка содержит моногидрат 41,49 мг (что соответствует 40 мг области);
Экспципиенты : микрокристаллическая целлюлоза, кроссормоза натрия, стеарат магния, повидон, кремниевый коллоидный безводный, красный оксид железа (E 172), желтый оксид железа (E 172), лецитин, полиэтиленовый гликол 3350, алкоголь.
Дозировка формы. Таблетки покрыты пленкой.
Основные физико-химические свойства: светло-розовые таблетки, покрытые пленкой, овальная с надписью «Байер», с одной стороны, и «40»-на другой.
Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые агенты. Ингибиторы протеинкиназы.
ATH CODE L01X E21.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Регорафениб -ор -мощный ингибитор большого количества протеинкиназ, включая киназы, участвующие в процессах ангиогенеза (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенез опухоли (Kit, RET, RAF -1, BRAF, BRAF V600E ) и киназа в микро. В частности, Regorafenib подавляет мутированный набор Kitase, основной онкогенный фактор в развитии желудочно -кишечных стромальных опухолей и, таким образом, блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность относительно широкого спектра моделей опухолей, включая модели колоректальных опухолей и желудочно -кишечных стромальных опухолей, что вызвано его антиангиогенными и антипролиферативными свойствами. Кроме того, regorafenib имел антиметастатический эффект in vivo . Основные метаболиты, которые проявляются в организме человека (M-2 и M-5), на моделях Vitro и in vivo , показали эффективность, сходную с эффективностью графрафениба.
Клиническая эффективность и безопасность
Метастатический колоректальный рак (CRR)
Клиническая эффективность и безопасность использования Stevar® были оценены во время международного многоцентрового рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого фазы III исследования III (правильного) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые наблюдали прогрессирование заболевания после стандартной терапии.
Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ZV). Вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (WBP), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболеваний.
В общей сложности 760 пациентов в соотношении 2: 1 были нормированы на 160 мг рефорафениба (4 таблетки stivar®, каждая из которых содержит 40 мг регорафениба) перорально один раз в день (n = 505) и вспомогательная терапия (PT) или Pt) (n = 255). Среднесуточная доза региона составляла 147 мг.
Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Заранее промежуточный анализ эффективности был проведен после регистрации 432 смертельных случаев. Исследование стало открытым после того, как результаты этого запланированного промежуточного анализа CVS вышли за пределы предопределенных пределов эффективности.
У 760 рандомизированных пациентов средний возраст составлял 61 год, 61 % пациентов были мужчинами, 78 % принадлежали к европейской расе, общее состояние (AF) у всех пациентов в начале исследования оценивалось как 0 или 1 по шкале ECOG (шкала оценки общего состояния пациентов с восточной сотрудником. При повседневном обработке, а джань -средний Diret, а средний DORE -образный, а средний DOREN - средний DOSER. Поскольку частота модификации дозы и снижение дозы была такой же, как у пациентов с AFS ≥ 2, получавших плацебо (8,3 %).
Большинство пациентов (52 %) получили 3 или менее предыдущих противоопухолевых курсов по метастатическим заболеваниям. Лечение включало химиотерапию на основе флупиримидина, анти-WEGF терапии и у пациентов с терапией KRAS-Anti-EGFR дикого типа.
Adding Stevar® to the CPT led to a significant increase in patients' survival compared to placebo and PT combination, the risks ratio was 0.774 (p = 0.005178 by stratified lograne criteria), and the median was 6.42 (95 %) (95 %. The HBP was much higher in patients receiving Stevar® and PT (risks: 0.4949, p <0.000001, see Table 1). The Частота ответа (полная или частичная) была у пациентов, получавших лечение Stevar®, 1 % и 0,4 % у пациентов с группой плацебо (P = 0,188432).
Таблица 1. Результаты эффективности, полученные в правильном исследовании
Индикатор эффективности | Коэффициент риска* (95 % DI) | Значение p (Один из них) | Медиана (95 % DI) | |
Stevar® + Pt § (n = 505) | Плацебо + pt § (n = 255) | |||
Медиана общего выживания | 0,774 (0,636; 0,942) | 0,005178 | 6,4 месяца (5,9; 7,3) | 5,0 месяцев (4,4; 5,8) |
Медиана выживание без прогрессии ** | 0,494 (0,419; 0,582) | <0,000001 | 1,9 месяца (1,9; 2,1) | 1,7 месяца (1,7; 1,7) |
§ Поддерживающая терапия.
* Коэффициент риска <1 в пользу Stevar®.
** На основе оценки опухолевого ответа, сделанного исследователем.
Испытания общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в подгруппах по возрасту (<65; ≥ 65), статья, AF в соответствии с ECOG, первичным местом поражения, иногда из первого диагноза, они указывают на пользу использования графрафениба по сравнению с плацебо.
Результаты анализа в подгруппах с помощью анамнестического статуса мутаций KRAS указывают на то, что пациенты, у которых есть опухоли с мутациями дикого типа, оказывали положительное влияние на ZVO, в отличие от плацебо, в то же время у пациентов с опухолями с мутациями KRAS; Положительное влияние на VBP в группе региона было отмечено независимо от статуса мутаций KRAS. Коэффициент риска (95 % ДИ) к общей выживаемости составил 0,653 (от 0,476 до 0,895) у пациентов с опухолями KRAS дикого типа и 0,867 (от 0,670 до 1,123) у пациентов, у которых есть опухоли с мутациями KRAS, без каких -либо признаков гетерогенности.
Коэффициент риска (95 % ДИ) к показателям выживаемости без прогрессирования было
0,475 (0,362-0,623) у пациентов с опухолями KRAS дикого типа и 0,525 (0,425-0,649) у пациентов с мутациями KRAS.
Клиническая эффективность и безопасность использования Stivar® были оценены во время международного многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (Concuur) III фазы на 204 моникумоидных расовых расовых (> 90 % Восточной Азии) с метастатическими. Химиотерапия флупиримидина. Только 59,5 % пациентов, участвующих в исследовании Concur, ранее получали терапию VEGF и EGFR. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ZV). Добавление Stevar® к PT привело к значительному увеличению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и PT, соотношение рисков составило 0,550 (P = 0,000159 по стратифицированному логровому критерию), а медиана CV составила 8,8 месяца и 6,3) (95 %.
HBP был намного выше у пациентов, получавших Stevar® и PT (риски: 0,311, р <0,000001), средний VBP 3,2 месяца со Stevar® и 1,9 месяца с плацебо. Профиль безопасности Stevar® Plus PT в исследовании Concur был сопоставим с профилем безопасности, полученным в правильном исследовании.
Желудочно -кишечные стромальные опухоли
Клиническая эффективность и безопасность использования Stivar® оценивали в ходе международного многоцентрового рандомизированного, двойного слепого, контролируемого плацебо-контролируемым исследованием фазы III (GRID) у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями (госпсип) сунниниб).
Анализ основной конечной точки эффективности - выживаемость без прогрессирования (VBP) - был проведен после регистрации 144 случаев VBP (базовая оценка маскированной маскировки). Также были оценены вторичные конечные точки, включая время до прогрессирования (ХДП) и общую выживаемость (CV) (промежуточный анализ).
В общей сложности 199 пациентов с GISP в соотношении 2: 1 были соотношением, которые получали регорафениб в дозе 160 мг перорально один раз в день и Pt (n = 133) или плацебо и Pt (n = 66) в течение 3 недель со следующей неделей лечения. Среднесуточная доза региона составляла 140 мг.
Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Пациентам, получавшим плацебо и которые наблюдали, как прогрессирование заболевания было предложено открыто использование рефорафениба (кросс -кросс). Пациенты, которые взяли Регорафениб, которые отметили прогрессирование заболевания и для которых (по рекомендации врачей, которые проводили исследование) лечение рагорафениба, имели клиническую пользу, имели возможность продолжить открытое использование ргорафениба.
Из 199 рандомизированных пациентов, средний возраст которого составлял 58 лет, 64 % были мужчины, 68 % принадлежали к европейской расе. Общее состояние (AF) всех пациентов в начале исследования было оценено как 0 или 1 по шкале ECOG. Медиана времени, которое произошло от последнего прогрессирования или рецидива к рандомизации, составила 6 недель.
В результате использования графрафениба вместе с PT значительно увеличили индикатор VBP; По сравнению с данными плацебо и PT, отношение рисков составило 0,268 (95 % ДИ 0,185; 0,388), а медиана WBP составляла 4,8 месяца и 0,9 месяца соответственно (P <0,000001). Относительный риск прогрессирования заболевания или смерти снизился примерно на 73,2 % у пациентов, получающих лечение с регионом, в отличие от пациентов с группой плацебо (см. Таблицу 2).
Увеличение HBP было стабильным, независимо от возраста, географического региона, предыдущих курсов лечения и ECOG.
ХПР был намного дольше у пациентов, получавших рефорафениб и PT, чем у пациентов, получавших плацебо и PT, соотношение рисков составило 0,248 (95 % от CI 0,170; 0,364), а медиана MDP составляла 5,4 месяца и 0,9 месяца (P <000001).
Соотношение RSS составило 0,772 (95 % ДИ, 0,423; 1,408; р = 0,199; медиана не достигается ни в одной группе); 85 % пациентов, которые были первоначально рандомизированы в группу плацебо, были получены после прогрессирования лечения заболевания с помощью recorafenibus (см. Таблицу 2).
Таблица 2. Результаты эффективности, полученные в исследовании сетки
Индикатор эффективности | Коэффициент риска* (95 % DI) | Значение p (Один из них) | Медиана (95 % DI) | |
Stevar® + пт § (n = 133) | Плацебо + pt § (n = 66) | |||
Средняя выживание без прогрессирования | 0,268 (0,185; 0,388) | <0,000001 | 4,8 месяца (4,0; 5,7) | 0,9 месяца (0,9; 1,1) |
Среднее время до прогресса | 0,248 (0,170; 0,364) | <0,000001 | 5,4 месяца (4,1; 5,7) | 0,9 месяца (0,9; 1,1) |
Медиана общего выживания | 0,772 (0,423; 1408) | 0,199 | Не достигнут | Не достигнут |
§ Поддерживающая терапия.
* Коэффициент риска <1 в пользу Stevar®.
Кроме того, 56 пациентов из группы, получавших плацебо и PT, использовали лекарство Stevar® после перекрестного разрешения в открытой части исследования из -за прогрессирования заболевания, и 41 пациент из группы, которые получали лечение со Stevar®, и PTS продолжили терапию со Stevar® после прогрессирования. Медиана вторичного WBP (в соответствии с оценкой врачей, которые провели исследование), составила 5,0 и 4,5 месяца соответственно.
Использовать для детей
Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать обязательства представить результаты исследований использования Stevar® для лечения аденокарциномы толстой кишки и прямой кишки во всех подгруппах педиатрических пациентов (см. Раздел «Метод использования и доза»).
Европейское медицинское агентство отложило обязательство представить результаты исследований использования Stevar® в одной или нескольких подгруппах педиатрических пациентов для лечения твердых злокачественных опухолей (см. Раздел «Метод использования и доза»).
Фармакокинетика.
Поглощение. Средние пиковые концентрации региональной плазмы примерно в 2,5 мг/л достигаются примерно через 3-4 часа после использования одной пероральной дозы 160 мг в виде 4 таблеток по 40 мг каждая. После однократных доз 60 мг или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток и перорального раствора составила 69 % и 83 % соответственно.
Концентрации региона и ее основные фармакологически активные метаболиты (M-2 и M-5) были выше с использованием препарата после завтрака с низким содержанием жиров (легкого), чем после завтрака с высоким содержанием жиров или в случае поста. По сравнению с пустым желудком, воздействие региональфениба увеличилось на 48 % при использовании препарата вместе с жирным завтраком и на 36 % при введении с небольшим завтраком. M-2 метаболиты воздействие (N-оксид) и
M-5 (N-оксид и N-деметил) увеличивается с завтраком с низким содержанием жира, в отличие от пустого желудка и снижается при использовании с жирными продуктами, в отличие от пустого желудка.
Распределение. Профили времени времени концентрации для реграфениба и для основных циркулирующих метаболитов показали множественные пики в течение 24-часовых интервалов дозировки, вызванных энтерогепатической циркуляцией. Связывание белков плазмы региона in vitro является высоким (99,5 %). M-2 и M-5 имеют более высокую скорость связывания с белками плазмы in vitro
(99,8 % и 99,95 % соответственно), чем regorafenib. Метаболиты M-2 и M-5 являются слабыми субстратами
P-гликопротеин.
Метаболит M-5 является слабым субстратом BCRP.
Метаболизм. Регорафениб в основном метаболизируется в печени во время окислительного метаболизма косвенного CYP3A4 и глюкуронического, косвенного UGT1A99. В плазме крови человека 2 основные и 6 вторичных циркулирующих метаболитов региона.
Основными циркулирующими метаболитами области плазмы крови человека являются M-2 (N-оксид) и M-5 (N-оксид и N-деметил), которые являются фармакологически активными и в равновесном состоянии находятся в тех же концентрациях в организме, что и область. M-2 подвергается дальнейшей биотрансформации во время процесса окислительного метаболизма CYP3A4 и глюкуронией с использованием UGT1A9.
Количество метаболитов может быть уменьшено, или они могут подвергаться гидролизу в желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры, что обеспечивает реабсорбцию неконъюнкционального активного вещества и метаболитов (энтеропепатическая циркуляция).
Снятие . С пероральным введением средний период полураспада от плазмы Bloodrafenib и его метаболита M-2 в соответствии с различными исследованиями составляет от 20 до 30 часов. Средний период полураспада метаболита М-5 составляет приблизительно 60 часов (от 40 до 100 часов).
Около 90 % изотопов дозы были обнаружены в течение 12 дней после использования, причем почти 71 % дозы отозваны с фекалиями (47 % в качестве исходного соединения и 24 % в качестве метаболитов), а около 19 % дозы выводили в моче в форме глюкуронидов. При равновесии экскреция глюкуронидов из мочи уменьшилась до менее чем 10%. Выходное соединение, обнаруженное в стуле, может быть продуктом распада глюкуронида в кишечнике или результатом трансформации метаболита
M-2 (N-оксид) или не привлеченная область.
В желудочно-кишечном тракте под действием метаболита микрофлоры M-5 может быть преобразован в
M-4, обеспечивая реабсорбцию M-4 (энтерогепатическая циркуляция). M-5, наконец, выделяется из организма с фекалиями через M-4 в виде M-6 (карбоновая кислота).
Линейность/нелинейность. Системное воздействие на рефениб в состоянии равновесия увеличивается пропорционально дозам до 60 мг и меньше, чем пропорционально в дозах более 60 мг.
Сомения состояния региона в состоянии равновесия приводит к увеличению концентрации препарата в плазме крови почти в два раза, что соответствует половине жизни и частоте использования препарата. В состоянии равновесия средняя пиковая концентрация области достигает около 3,9 мг/л (8,1 микромола) после перорального введения 160 мг области, а отношение пиковой средней концентрации в плазме крови до минимума составляет менее 2.
Оба метаболита, M-2 и M-5, показывают нелинейную природу кумуляции, которая может быть вызвана энтерогепатической рециркуляцией или насыщением пути UGT1A9. Несмотря на то, что концентрации M-2 и M-5 в плазме после одной дозы области намного ниже, чем концентрации выходного соединения, концентрации M-2 и M-5 в плазме аналогичны концентрациям области.
Печеночная недостаточность. Воздействие метаболитов региона M-2 и M-5 аналогично у пациентов с незначительной нарушением функции печени (класс A от Child-Pu-Pu) и у пациентов с сохранившейся печеночной функцией. Обозначайте Степень, как это, то Зastosawannannyraerapenibuebue upцhhantiw i- ВИВАЛИ. Весели, что -то вроде
Почечная недостаточность. DOSTUPNIAKLININIO -DANITHOPANIPARMAKOKINOTIчNOGOGOMODERHANNNA Степень Ведостаттни -легко -иузд.
Фармакокінетику регорафенібу не досліджували у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю або термінальною стадією захворювання нирок. Однак дані фармакокінетичного моделювання, що базуються на фізіологічних показниках, не передбачають релевантних змін експозиції у таких пацієнтів.
Пожилые пациенты . Я не могу по-прежнему rongafenibu.
Пол . Степень, а на плесви -фармакокёхнетике.
Міжетнічні відмінності. Експозиція регорафенібу у представників монголоїдної раси (китайці, японці, корейці) та представників європеоїдної раси не відрізняється.
Кардіоелектрофізіологія/подовження інтервалу QT. У спеціальному дослідженні інтервалу QT за участі чоловіків та жінок, хворих на рак, не виявлено жодних ознак подовження QTc після застосування 160 мг регорафенібу у рівноважному стані.
Клинические характеристики.
Индикация.
Стівар® показаний для лікування дорослих пацієнтів з:
метастатичним колоректальним раком (КРР), які попередньо отримували лікування або які не підходять для такого лікування, що включає фторпіримідин, анти-VEGF та анти-EGFR терапію;
неоперабельними або метастатичними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСП), що прогресують на терапії іматинібом та сунітинібом або у разі непереносимості такої терапії.
Противопоказание.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
Специальные меры безопасности.
Даний лікарський засіб може представляти небезпеку для навколишнього середовища.
Будь-який невикористаний лікарський засіб або залишки слід утилізувати відповідно до локальних вимог.
Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами эмодий.
Інгібітори CYP3А4 та UGT1 A9/ індуктори CYP3А4
За даними in vitro, регорафеніб метаболізується цитохромом CYP3А4 та уридиндифосфат-глюкуронілтрансферазою UGT 1A9.
При застосуванні кетоконазолу (400 мг протягом 18 днів) – потужного інгібітора CYP3A4 – разом із одноразовою дозою регорафенібу (160 мг на 5-ту добу) відмічалося підвищення середньої експозиції (AUC) регорафенібу приблизно на 33 % та зниження середньої експозиції активних метаболітів, М-2 (N-оксид) та М-5 (N-оксид і N-десметил), майже на 90 %. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних інгібіторів активності CYP3A4 (кларитроміцин, грейпфрутовий сік, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, телітроміцин та вориконазол), оскільки їх вплив на рівноважну концентрацію регорафенібу та його метаболітів не вивчено.
Під час лікування регорафенібом слід уникати супутнього застосування сильнодіючих інгібіторів UGT1A9 (мефенамінова кислота, дифлюнізал та нифлумова кислота), оскільки їх вплив на рівноважну концентрацію регорафенібу та його метаболітів не досліджено.
Застосування рифампіцину (600 мг протягом 9 днів), потужного індуктора CYP3A4, з одноразовою дозою регорафенібу (160 мг на 7-му добу) призводило до зменшення AUC регорафенібу приблизно на 50 %, підвищення середньої експозиції активного метаболіту М-5 у 3-4 рази, без змін експозиції активного метаболіту М-2. Інші потужні індуктори CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал та препарати звіробою) також можуть посилювати метаболізм регорафенібу. Необхідно уникати одночасного застосування потужних індукторів CYP3A4 або розглянути можливість призначення альтернативних супутніх лікарських засобів із мінімальним потенціалом до індукування CYP3A4 чи без такого потенціалу.
Субстрати UGT1 A1 та UGT1 A9
Дані in vitro свідчать, що регорафеніб і його активний метаболіт М-2 пригнічують глюкуронування, що здійснюється за допомогою UGT1A1 та UGT1A9, тоді як М-9 пригнічує тільки UGT1A1 у концентраціях, що отримують в умовах in vivo у рівноважному стані. При застосуванні регорафенібу з 5-денним інтервалом до призначення іринотекану відмічалося підвищення показника AUC майже на 44 % для SN-38 – субстрату UGT1A1 та активного метаболіту іринотекану. Також спостерігали підвищення AUC іринотекану приблизно на 28 %. Це означає, що супутнє застосування регорафенібу може збільшувати системну експозицію субстратів UGT1A1 та UGT1A9.
Субстрати білка резистентності раку молочної залози ( BCRP ) та Р-глікопротеїну
Дані in vitro свідчать, що регорафеніб, М-2 та М-5 є інгібіторами BCRP (значення половинної інгібуючої концентрації (ІК 50 ) від 40 до 70 наномоль (регорафеніб), 390 наномоль (метаболіт М-2) та 150 наномоль (метаболіт М-5)) та регорафеніб і М-2 є інгібіторами і Р-глікопротеїну (значення ІК 50 близько 2 мікромоль (регорафеніб) та 1,5 мікромоль (метаболіт М-2)) при концентраціях, що досягаються in vivo за стаціонарного стану. При одночасному застосуванні регорафенібу можливе підвищення концентрації у плазмі крові супутніх субстратів BCRР, таких як метотрексат, або субстратів Р-глікопротеїну, таких як дигоксин.
Інгібітори Р-глікопротеїну та BCRP/ індуктори Р-глікопротеїну та BCRP
Дослідження in vitro свідчать, що активні метаболіти М-2 та М-5 є субстратами Р-глікопротеїну і BCRP. Інгібітори та індуктори BCRP і Р-глікопротеїну можуть порушувати експозицію М-2 і М-5. Клінічна значимість цих даних невідома.
Ізоформ-селективні субстрати цитохрому
Дані in vitro вказують на те, що регорафеніб є конкурентним інгібітором цитохромів CYP2C8 (значення константи сповільнення швидкості виділення ензимів (К і) 0,6 мікромоль ), CYP2C9 (значення К і 4,7 мікромоль ), CYP2B6 (значення К і 5,2 мікромоль) в концентраціях, що досягаються в умовах in vivo у рівноважному стані (максимальна концентрація в плазмі крові –
8,1 мікромоль).
Інгібіторна активність in vitro відносно CYP3A4 (значення К і – 11,1 мікромоль) та CYP2C19 (значення К і – 16,4 мікромоль) була менш вираженою.
Було проведено клінічне дослідження маркерного субстрату з метою оцінки впливу застосування регорафенібу в дозі 160 мг протягом 14 днів на фармакокінетику маркерних субстратів CYP2C8 (розиглітазон), CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2C19 (омепразол) та CYP3A4 (мідазолам).
Фармакокінетичні дані вказують на те, що регорафеніб може застосовуватися одночасно з субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 та CYP2C19 без клінічно значимих медикаментозних взаємодій (див. також розділ «Особливості застосування»).
Антибіотики
Профіль «концентрація-час» показує, що регорафеніб та його метаболіти можуть брати участь у ентерогепатичній циркуляції (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Супутнє застосування антибіотиків, що негативно впливають на мікрофлору шлунково-кишкового тракту, може порушувати ентерогепатичну циркуляцію регорафенібу та призводити до зниження експозиції регорафенібу. Клінічна значимість таких потенційних взаємодій невідома, але їх результатом може стати ослаблення ефективності регорафенібу.
Секвестранти жовчних кислот
Регорафеніб, М-2 та М-5 вірогідно беруть участь у ентерогепатичній циркуляції (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Секвестранти жовчних кислот, такі як холестирамін та холестагель, можуть взаємодіяти з регорафенібом з утворенням нерозчинних комплексів, здатних впливати на абсорбцію (або реабсорбцію), що в результаті може призвести до зниження експозиції. Клінічна значимість таких потенційних взаємодій невідома, але їх результатом може стати ослаблення ефективності регорафенібу.
Особенности приложения.
Вплив на гепатобіліарну систему
У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, часто відмічалися відхилення від норми показників печінкових проб (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатаміно-трансферази (АСТ) та білірубіну). У деяких хворих спостерігалися про серйозні зміни показників функціональних проб печінки (3-4-го ступеня) та порушення функції печінки з клінічними проявами (в тому числі з летальними наслідками) (див. розділ «Побічні реакції»).
У ході клінічних досліджень спостерігалася вища частота тяжких відхилень від норми лабораторних показників функції печінки та печінкової дисфункції у пацієнтів монголоїдної раси (особливо у японців), які отримували терапію препаратом Стівар®, порівняно з пацієнтами європеоїдної раси (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
До початку лікування препаратом Стівар® необхідний контроль показників роботи печінки (АЛТ, АСТ та білірубін) і моніторинг їх як мінімум раз на два тижні протягом двох перших місяців лікування. Надалі необхідно контролювати вказані показники щонайменше 1 раз на місяць і у разі наявності для цього клінічних показань.
Регорафеніб – інгібітор уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (UGT) 1A1 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів із синдромом Жильбера може розвиватись слабка, непряма (некон'югована) гіпербілірубінемія.
Якщо у пацієнтів відмічено погіршення показників функціональних проб печінки (наприклад, постгепатитний холестаз або прогресування захворювання), що вважається пов'язаним із лікуванням препаратом Стівар® (тобто коли інші причини такого погіршення не очевидні), необхідно дотримуватися рекомендацій щодо модифікації доз та контролю, викладених в таблиці 4 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Регорафеніб виводиться з організму переважно печінкою.
У пацієнтів із печінковою недостатністю слабкого або помірного ступеня тяжкості рекомендується здійснювати ретельний моніторинг загальних показників безпеки (див. також розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості»). Не рекомендується застосовувати препарат Стівар® пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда - П'ю), оскільки в цій категорії пацієнтів застосування препарату Стівар® не вивчалося і можливе підвищення експозиції у цих пацієнтів.
Пацієнти, які мають пухлини з мутаціями KRAS
У пацієнтів, які мають пухлини з мутаціями KRAS, відмічали суттєве поліпшення показників виживаності без прогресії (ВБП), однак був зафіксований нижчий у числовому еквіваленті вплив на загальну виживаність (ЗВ) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Кровотечі
Препарат Стівар® призводив до підвищення частоти кровотеч, деякі з яких виявилися летальними (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів зі схильністю до кровотеч і у пацієнтів, які отримують антикоагулянти (наприклад, варфарин та фенпрокумон) або інші супутні лікарські засоби, що підвищують ризик розвитку кровотеч, слід контролювати показники формули крові та параметри коагуляції. При виникненні тяжкої кровотечі, що вимагає негайного медичного втручання, доцільно тимчасово призупинити терапію препаратом Стівар®.
Ішемія та інфаркт міокарда
Препарат Стівар® асоціювався зі збільшенням частоти розвитку ішемії та інфаркту міокарда (див. розділ «Побічні реакції»). З клінічних досліджень були виключені пацієнти з нестабільною стенокардією, стенокардією, що виникла вперше (впродовж 3 місяців після початку терапії препаратом Стівар®), нещодавно перенесеним інфарктом міокарда (протягом 6 місяців після початку лікування препаратом Стівар®) та хворі з серцевою недостатністю ІІ функціонального класу або вище за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA).
У пацієнтів з ішемічною хворобою серця в анамнезі необхідно відстежувати клінічні ознаки ішемії міокарда. При розвитку ішемії та/або інфаркту міокарда рекомендується призупинити терапію препаратом Стівар® до нормалізації стану пацієнта. Рішення про відновлення прийому препарату Стівар® необхідно приймати, ретельно зваживши потенційну користь та ризики для кожного пацієнта. У разі відсутності позитивної динаміки стану пацієнта препарат Стівар® слід відмінити остаточно.
Синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ)
Повідомляли про випадки СОЗЕ у зв'язку із лікуванням препаратом Стівар® (див. розділ «Побічні реакції»). Симптоми СОЗЕ включають судоми, головний біль, зміни психічного стану, розлади зору або коркову сліпоту, що супроводжуються/ не супроводжуються артеріальною гіпертензією. Діагноз СОЗЕ має бути підтверджений результатами томографії головного мозку. У пацієнтів із СОЗЕ рекомендується припинити лікування препаратом Стівар® та забезпечити контроль артеріальної гіпертензії і підтримувальну терапію з приводу інших симптомів.
Перфорації шлунково-кишкового тракту або фістули
У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, спостерігалися перфорації шлунково-кишкового тракту (включаючи летальні наслідки) та фістули (див. розділ «Побічні реакції»). Також відомо, що ці явища є частими ускладненнями інтраабдомінальних злоякісних пухлин. Рекомендується остаточно припинити застосування препарату Стівар® пацієнтам із перфорацією шлунково-кишкового тракту або фістулами.
Артериальная гипертония
Застосування препарату Стівар® асоціювалося із підвищенням частоти розвитку артеріальної гіпертензії (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком терапії препаратом Стівар® необхідно забезпечити контроль артеріального тиску. Рекомендується здійснювати моніторинг артеріального тиску та проводити лікування гіпертензії відповідно до стандартів ведення пацієнтів із відповідною патологією. У випадку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії, що зберігається незважаючи на вжиті належні медичні заходи, лікарю необхідно прийняти рішення про припинення лікування або зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі гіпертонічного кризу терапію препаратом Стівар® припиняють.
Ускладнення при загоєнні ран
Оскільки лікарські засоби з антиангіогенними властивостями можуть пригнічувати або порушувати процес загоєння ран, у пацієнтів, яким заплановано проведення великих хірургічних втручань, рекомендується тимчасово припинити терапію препаратом Стівар®. Рішення про відновлення лікування препаратом Стівар® після проведення великих хірургічних втручань необхідно приймати, виходячи з клінічної оцінки процесу загоєння рани.
Шкірна токсичність
До найчастіших побічних реакцій з боку шкіри, відмічених при застосуванні препарату Стівар®, належать долонно-підошовний синдром (ДПС), або синдром долонно-підошовної еритродизестезії (ДПЕ), та висипання (див. розділ «Побічні реакції»). У ході клінічних досліджень спостерігалася вища частота ДПС / ДПЕ у пацієнтів монголоїдної раси (особливо у японців), які отримували терапію препаратом Стівар®, порівняно з пацієнтами європеоїдної раси (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Запобіжні заходи щодо ДПС включають контроль пухирців та використання прокладок у взутті і рукавичок для зменшення тиску на підошви та долоні. Лікування ДПС може включати застосування кератолітичних кремів (наприклад, нанесення невеликої кількості крему на основі сечовини, саліцилової кислоти або альфа-гідроксикислоти тільки на уражені ділянки) та зволожуючих кремів (густе нанесення) з метою полегшення симптомів. Може бути доцільним зменшення дози та/або тимчасове припинення лікування препаратом Стівар®, а у випадках тяжкої чи стійкої токсичності – повна відміна препарату Стівар® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Відхилення від норми лабораторних біохімічних показників та параметрів метаболізму
Застосування препарату Стівар® асоціювалося зі збільшенням частоти випадків порушень електролітного балансу крові (в тому числі гіпофосфатемією, гіпокальціємією, гіпонатріємією та гіпокаліємією) і метаболічними розладами (в тому числі із підвищенням рівня тиреотропного гормону (ТТГ), ліпази та амілази). Зазвичай відхилення від норми є незначними або помірними, не асоціюються з клінічними проявами та не вимагають припинення терапії чи зниження дози. Під час лікування препаратом Стівар® рекомендується контролювати біохімічні та метаболічні параметри і, за потреби, проводити належну замісну терапію відповідно до стандартів ведення пацієнтів із відповідною патологією. У випадку стійких або рецидивних відхилень від норми слід розглянути необхідність тимчасового припинення терапії, зниження дози або повної відміни препарату Стівар® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Важливі дані щодо деяких компонентів препарату
Кожна добова доза, що становить 160 мг, містить 2,427 ммоль (або 55,8 мг) натрію. Це повинні враховувати пацієнти, які перебувають на дієті з контрольованим споживанням натрію.
Кожна добова доза, що становить 160 мг, містить 1,68 мг лецитину (отриманого з сої).
Используйте во время беременности или грудного вскармливания.
Жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані, що регорафеніб може справляти шкідливий вплив на плід. Жінки репродуктивного віку та чоловіки повинні використовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування та 8 тижнів після завершення курсу лікування.
Беременность. Ведь, как и, то, что нужно, то В -rahtoswovanhanny vaghitnoю жihnkoю rerorafebebmoж шkidlivowplivaTy napli. В.Е. Пррата, который можно было о том, как яйский, корист, дл.
Лакция. NevydoMOMO, чIpOTraplAplє ruegorafebebebo oego ometaboliry ymoloco -lюydini. Весановон, щOrafeNibyBta йogo oMeTabolytipraplAplaюTTH Намно -то, что якр, яйский Весели, что -то вроде Пефейджанп.
Плодородие. ДАНИГОВОЙ ПЕРЕПАРЕТУ Rerзwytati -odosligenhenh nanarinaх- Тайнк (де.
Способность влиять на скорость реакции при вождении или других механизмах.
Не було проведено досліджень щодо здатності препарату Стівар® впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Якщо під час лікування препаратом Стівар® у пацієнтів відмічаються симптоми, що порушують їх здатність концентрувати увагу та негативно впливають на швидкість реакції, до зникнення симптомів рекомендується уникати керування автотранспортом або механізмами.
Метод администрирования и доз.
Лікування повинні проводити лікарі, які мають досвід проведення протипухлинної терапії.
Дозировка
Рекомендована доза складає 160 мг регорафенібу (4 таблетки по 40 мг), які застосовують 1 раз на день протягом 3 тижнів з наступною перервою у лікуванні тривалістю 1 тиждень. Вказаний
4-тижневий період вважається курсом лікування.
У разі пропуску прийому дози, її слід прийняти одразу, як тільки пацієнт згадає про це. Пацієнтові не слід приймати подвійну дозу протягом одного дня, щоб компенсувати пропущену дозу. У випадку блювання після застосування регорафенібу пацієнт не повинен приймати додаткові таблетки.
Рекомендовано продовжувати лікування, доки зберігається клінічна користь від застосування препарату або доки не виникнуть явища клінічно неприйнятної токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).
Корекція дози
Залежно від індивідуальної переносимості, може потребуватися тимчасове переривання терапії та/або зменшення дози. Зміну дози потрібно здійснювати поступово, на 40 мг (1 таблетка).
Найнижча рекомендована добова доза становить 80 мг. Максимальна добова доза – 160 мг.
Рекомендовані модифікації доз та заходи в разі розвитку ДПС/ДПЕ викладені в Таблиці 3.
Таблиця 3. Рекомендовані зміни дози та заходи при ДПС
Ступінь шкірної токсичності | Эпизод | Рекомендовані зміни дози та заходи |
1-й ступінь | Будь-який | Продовжити застосування обраної дози та негайно розпочати підтримувальну терапію для зменшення симптомів. |
2-й ступінь | Впервые | Зменшити дозу на 40 мг (1 таблетка) та негайно розпочати підтримувальну терапію. При відсутності покращення після зниження дози призупинити лікування принаймні на 7 днів, доки токсичність не знизиться до 0-1-го ступеня. |
Відсутність поліпшення впродовж 7 днів або 2-й епізод | Припинити лікування, доки токсичність не знизиться до 0-1-го ступеня. При відновленні терапії зменшити дозу на 40 мг (1 таблетка). Допускається подальше підвищення дози за рішенням лікаря. | |
3-й епізод | Припинити лікування, доки токсичність не знизиться до 0-1-го ступеня. При відновленні терапії зменшити дозу на 40 мг (1 таблетка). Допускається подальше підвищення дози за рішенням лікаря. | |
4-й епізод | Повністю відмінити терапію препаратом Стівар®. | |
3-й ступінь | Впервые | Негайно розпочати підтримувальнуу терапію. Призупинити лікування принаймні на 7 днів до зниження токсичності до 0-1-го ступеня. При відновленні терапії зменшити дозу на 40 мг (1 таблетка). Допускається подальше підвищення дози за рішенням лікаря. |
2-й епізод | Негайно розпочати підтримувальнуу терапію. Призупинити лікування принаймні на 7 днів до зниження токсичності до 0-1-го ступеня. При відновленні терапії зменшити дозу на 40 мг (1 таблетка). | |
3-й епізод | Повністю відмінити терапію препаратом Стівар®. |
Рекомендовані заходи та порядок зміни дози при погіршенні показників функціональних проб печінки, що вважається пов'язаним з терапією препаратом Стівар®, наведені в таблиці 4 (див. також розділ «Особливості застосування»).
Таблиця 4. Рекомендовані заходи та зміни дози у разі відхилення від норми показників функціональних проб печінки, що пов'язано з лікуванням
Відмічене збільшення АЛТ та/або АСТ | Эпизод | Рекомендовані заходи та зміни дозии |
Перевищення верхньої межі норми в ≤ 5 разів (максимум 2-й ступінь) | Будь-який | Продовжити лікування препаратом Стівар®. Контролювати показники функції печінки щотижнево, доки рівень трансаміназ не буде перевищувати верхню межу норми в < 3 рази (1-й ступінь) або повернеться до вихідних значень. |
Перевищення верхньої межі норми в >5 разів, але ≤20 разів (3-й ступінь) | 1 -й | Призупинити лікування препаратом Стівар®. Контролювати показники функції печінки щотижнево, доки рівень трансаміназ не буде перевищувати верхню межу норми в < 3 рази або повернеться до вихідних значень. Відновлення лікування: якщо потенційна користь переважає ризик гепатотоксичності, відновити терапію препаратом Стівар®, зменшити дозу на 40 мг (1 таблетка) та контролювати показники печінкової функції щотижнево принаймні протягом 4 тижнів. |
Второй | Повністю відмінити терапію препаратом Стівар®. | |
Перевищення верхньої межі норми в > 20 разів (4-й ступінь) | Будь-який | Повністю відмінити терапію препаратом Стівар®. |
Перевищення верхньої межі норми в > 3 рази (2-й ступінь або вище) з одночасним перевищенням верхньої межі норми для білірубіну в >2 рази | Будь-який | Повністю відмінити терапію препаратом Стівар®. Контролювати показники печінкової функції щотижнево до їх покращення або повернення до вихідних значень. Виняток: для пацієнтів з синдромом Жильбера, у яких підвищується рівень трансаміназ, застосовуються вищезазначені рекомендації стосовно відповідного відміченого збільшення АЛТ та/або АСТ. |
Пациенты с печеночной недостаточностью
Регорафеніб виводиться з організму переважно через печінку.
У ході клінічних досліджень не відмічено суттєвих відмінностей щодо експозиції, безпеки або ефективності застосування препарату між пацієнтами з незначними порушеннями функції печінки (клас А за класифікацією Чайлда - П'ю) та хворими з нормальною функцією печінки. Пацієнти з незначними порушеннями функції печінки не потребують корекції доз. Через обмеженість даних щодо пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за класифікацією Чайлда - П'ю) не можна надати рекомендацій стосовно корекції доз. Рекомендується забезпечити ретельний контроль показників загальної безпеки для таких пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).
Препарат Стівар® не рекомендується пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда – П'ю), оскільки він не досліджувався у цій категорії пацієнтів.
Пацієнти з нирковою недостатністю
У ході клінічних досліджень не відмічено суттєвих відмінностей щодо експозиції, безпеки або ефективності застосування препарату між пацієнтами з нирковою недостатністю легкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ): 60-89 мл/хв/1,73м 2 ) та пацієнтами з нормальною функцією нирок.
Обмежені дані фармакокінетичних досліджень свідчать про відсутність різниці в експозиції у пацієнтів із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (розрахункова ШКФ
30-59 мл/хв/1,73м 2 ). Пацієнти з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості не потребують корекції дози (див. також розділ «Фармакологічні властивості»). Відсутні клінічні дані стосовно пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (розрахункова ШКФ < 30 мл/хв/1,73м 2 ).
Пожилые пациенты
У ході клінічних досліджень не відмічено суттєвих відмінностей щодо експозиції, безпеки або ефективності застосування препарату між пацієнтами літнього віку (від 65 років) та молодшими пацієнтами (див. також розділ «Фармакологічні властивості»).
Секс
У ході клінічних досліджень не відмічено суттєвих відмінностей щодо експозиції, безпеки або ефективності застосування препарату між пацієнтами чоловічої та жіночої статі. Корекція дози залежно від статевої приналежності не потрібна (див. також розділ «Фармакологічні властивості»).
Міжетнічні відмінності
У клінічних дослідженнях не відмічено суттєвих відмінностей щодо експозиції, безпеки або ефективності застосування препарату між пацієнтами, які належать до різних етнічних груп.
У пацієнтів монголоїдної раси, які отримували терапію препаратом Стівар®, спостерігалася вища частота ДПС / ДПЕ, тяжких відхилень від норми лабораторних показників функції печінки та печінкової дисфункції (особливо у японців) порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Пацієнти монголоїдної раси, які отримували терапію препаратом Стівар® у ході клінічних досліджень були переважно зі східної Азії (≈ 90 %). Дані щодо застосування регорафенібу пацієнтам негроїдної раси обмежені.
Корекція дози залежно від етнічної приналежності не потрібна (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Метод применения
Препарат Стівар® призначений для перорального застосування.
Препарат застосовують в один і той же час кожного дня. Таблетки проковтують цілими, запиваючи водою, після прийому легкої їжі, що містить менше 30 % жирів. Прикладом легкої (нежирної) їжі є одна порція пластівців (близько 30 г), 1 склянка знежиреного молока, 1 тост з джемом, 1 склянка яблучного соку, 1 чашка кави або чаю.
Дети.
Препарат Стівар® не застосовувався в педіатрії за показанням метастатичний колоректальний рак.
Безпека та ефективність регорафенібу для пацієнтів віком до 18 років при застосуванні за показанням гастроінтестинальні стромальні пухлини (ГІСП) не встановлені. Відповідні дані відсутні.
Передозировка.
Найвища доза препарату Стівар®, яку вивчали у клінічних умовах, становила 220 мг на день. На тлі цієї дози частіше відмічали такі побічні реакції, як шкірні реакції, дисфонія, діарея, запалення слизових оболонок, сухість у роті, зниження апетиту, артеріальна гіпертензія та втомлюваність.
Специфічний антидот препарату Стівар® відсутній. При підозрі на передозування необхідно негайно припинити застосування препарату Стівар®, розпочати симптоматичне лікування та ретельно контролювати стан пацієнта до його стабілізації.
Неблагоприятные реакции.
Загальний профіль безпеки препарату Стівар® базується на даних стосовно понад 1200 пацієнтів, які отримали лікування у ході клінічних досліджень, включаючи дані плацебо-контрольованих досліджень фази ІІІ за участі 500 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком (КРР) та 132 пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСП).
Найбільш тяжкими побічними реакціями у пацієнтів, які застосовували препарат Стівар®, є тяжкі ураження печінки, кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту.
Pobyчnimi rerakцiahmi, щo na na na na na nausthae (≥30 %) sposterigaliesaiphane Дпс; диарея; зongenhannane apetiotu/ kiklosty їж, щ vжivaє paцiєnt; гипертония; diesfonia dyta infekцц.
Побічні реакції, відмічені в ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, наведені в Таблиці 5. Вони розподілені за системами органів. Для опису певної реакції і пов'язаних станів використано найбільш відповідний термін MedDRA.
Побічні реакції на препарат згруповані за частотою їх виникнення. Виділяють такі категорії: дуже часті (≥1/10); часті (≥1/100 до <1/10); нечасті (≥1/1000 до <1/100) та поодинокі (≥1/10000 до <1/1000).
У межах кожної групи небажані явища наведено в порядку зниження тяжкості.
Таблиця 5. Побічні реакції, відмічені у ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®
Органная система (MedDRA) | Дуже часті | Частый | Нечасто | Одинокий |
|---|---|---|---|---|
Инфекции и вторжения | инфекции | |||
Доброякісні, злоякісні та новоутворення з неуточненою морфологією (включаючи кісти та поліпи) | кератоакантома/ плоскоклітинний рак шкіри | |||
З боку кровоносної та лімфатичної систем | тромбоцито-пенія, анемія | лейкопенія | ||
Из иммунной системы | Гиперчувствительность реакций | |||
З боку органів ендокринної системи | Гипотиреоз | |||
Порушення обміну речовин та харчування | зниження апетиту та зменшення споживання їжі | гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіперурікемія | ||
Из нервной системы | головная боль | тремор | синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ) | |
З боку серця | інфаркт міокарда, ішемія міокарда | |||
З боку судин | кровотечі*, артеріальна гіпертензія | гіпертонічний криз | ||
Респіраторні розлади, патологія середостіння та грудної клітки | дисфонія | |||
От желудочно -кишечного тракта | діарея, стоматит, блювання, нудота, | розлади смакових відчуттів, сухість у роті, гастроезофагальний рефлекс, гастро-ентерит | шлунково-кишкові перфорації*, шлунково-кишкові фістули | |
З боку печінки та жовчовивідних шляхів | гіпербіліру-бінемія | підвищення рівня трансаміназ | тяжке ураження печінки* # | |
Кожа и подкожная ткань | долонно-підошовний синдром**, висипання, алопеція | сухість шкіри, ексфоліативні висипання | ушкодження нігтів, поліморфна еритема | синдром Стівенса- Джонсона, токсичний епідермальний некроліз |
З боку скелетно- м'язової системи та сполучної тканини | ригидність скелетно-м'язової системи | |||
З боку нирок та сечовивідної системи | протеїнурія | |||
Общие расстройства | астенія/втом-люваність, біль, лихоманка, запалення слизових оболонок | |||
Лабораторні показники | зменшення маси тіла | підвищення рівня амілази, підвищення рівня ліпази, відхилення від норми показників міжнародного нормалізова-ного відношення (МНВ) |
*Повідомлялося про летальні випадки.
** За визначенням MedDRA - синдром долонно-підошовної еритродизестезії.
# Згідно з критеріями медикаментозного ураження печінки міжнародної експертної робочої групи.
Описание отдельных побочных реакций
Тяжкі медикаментозні ураження печінки з летальним наслідком спостерігалися у 3 пацієнтів з понад 1200 хворих, які отримували лікування препаратом Стівар® у ході усіх клінічних досліджень (0,25 %). Двоє пацієнтів мали метастази в печінку. Порушення функції печінки у таких пацієнтів почалося впродовж перших 2 місяців лікування і характеризувалося гепатоцелюлярними ураженнями та підвищенням рівня трансаміназ, що був більше як у 20 разів вищим за верхню межу норми, з наступним зростанням рівня білірубіну. Результати біопсії печінки у 2 пацієнтів показали гепатоцелюлярний некроз із запальною інфільтрацією.
У ході двох плацебо-контрольованих досліджень фази ІІІ загальна частота крововиливів/епізодів кровотеч становила 19,3 % у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®. Більшість випадків кровотеч, відмічених у пацієнтів які отримували, препарат Стівар®, були слабкого або помірного ступеня тяжкості (1-й і 2-й ступінь: 16,9 %), до найбільш виражених кровотеч належали носові кровотечі (7,6 %). Летальні випадки серед пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, траплялися нечасто (0,6 %) та були пов'язані з розладами шлунково-кишкового тракту, респіраторної та сечостатевої систем.
У ході двох плацебо-контрольованих досліджень фази ІІІ інфекції частіше спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (всі ступені: 31,0 % проти 14,4 %). У переважній більшості інфекції у пацієнтів, які приймали препарат Стівар®, були слабкого або помірного ступеня тяжкості (1-й і 2-й ступені: 22,9 %) і включали інфекції сечовивідних шляхів (6,8 %), назофарингіт (4,2 %), а також грибкові інфекції з ураженням слизових оболонок і шкірних покровів та грибкові інфекції системного характеру (2,4 %). Жодних відмінностей між групами лікування щодо летальних наслідків, пов'язаних з інфекціями, не відмічено (0,6 % для групи лікування препаратом Стівар® і 0,6 % для плацебо-групи).
У ході плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ за участі пацієнтів із метастатичним КРР загальна частота розвитку долонно-підошовного синдрому становила 45,2 % у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, та 7,1 % у пацієнтів з плацебо-групи. У ході плацебо-контрольованого дослідження ГІСП фази ІІІ загальна частота долонно-підошовного синдрому склала 66,7 % у пацієнтів, які отримували препарат Стівар®, і 15,2 % у пацієнтів, які отримували плацебо. В обох дослідженнях більшість випадків долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, відмічалися протягом першого курсу лікування і були слабкого або помірного ступеня тяжкості (1-й і 2-й ступінь: 28,6 % для КРР і 44,7 % для ГІСП) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Долонно-підошовний синдром 3-го ступеня тяжкості зустрічався з частотою 16,6 % (КРР) та 22,0 % (ГІСП). В обох дослідженнях загальна частота розвитку долонно-підошовного синдрому (78,4 % для КРР і 88,2 % для ГІСП) на тлі застосування препарату Стівар® була вищою у пацієнтів монголоїдної раси, ніж у пацієнтів інших рас. Частота долонно-підошовного синдрому 3-го ступеня тяжкості серед пацієнтів монголоїдної раси становила 28,4 % (КРР) і 23,5 % (ГІСП).
У ході плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ за участі пацієнтів з КРР загальна частота артеріальної гіпертензії склала 30,4 % у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, та 7,9 % у пацієнтів, які отримували плацебо. У ході плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ за участі пацієнтів з ГІСП загальна частота артеріальної гіпертензії становила у пацієнтів, які застосовували препарат Стівар®, 59,1 % і у пацієнтів з плацебо-групи 27,3 %. В обох дослідженнях більшість випадків артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, відмічалися протягом першого курсу терапії і були слабкого або помірного ступеня тяжкості (1-й і 2-й ступінь: 22,8 % для КРР і 31,1 % для ГІСП). Артеріальна гіпертензія 3-го ступеня тяжкості зустрічалась з частотою 7,6 % (КРР) і 27,3 % (ГІСП). У ході дослідження за участі пацієнтів з ГІСП повідомлялося про 1 випадок розвитку артеріальної гіпертензії 4-го ступеня тяжкості.
У ході плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ у пацієнтів з метастатичним КРР загальна частота протеїнурії, спричиненої лікуванням склала 7,4 % серед пацієнтів, які отримували препарат Стівар®, і 2,4 % у пацієнтів з плацебо-групи. З-поміж усіх відмічених випадків протеїнурії у 40,5 % пацієнтів групи прийому препарату Стівар®, і 66,7 % пацієнтів у плацебо-групі показники не відновилися до нормальних значень. У ході плацебо-контрольованого дослідження ГІСП фази ІІІ загальна частота протеїнурії склала 6,8 % у пацієнтів, які отримували препарат Стівар®, і 1,5 % у пацієнтів, які отримували плацебо.
За даними всіх клінічних досліджень, розлади з боку серця (будь-якого ступеня тяжкості) на тлі застосування препарату Стівар® зустрічались частіше (20,5 % і 10,4 %) у пацієнтів віком від 75 років (N=78), ніж у хворих до 75 років (N=995).
Відхилення від норми лабораторних показників
Відхилення від норми лабораторних показників, які спостерігалися на тлі лікування в ході плацебо-контрольованих досліджень фази ІІІ, представлено в Таблицях 6, 6а та 7 (див. також розділ «Особливості застосування»).
Таблиця 6. Відхилення від норми лабораторних показників, що спостерігалися на тлі лікування в ході плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ у пацієнтів з метастатичним КРР (CORRECT)
Лабораторний показник (у % від досліджених проб) | Стівар® + ПТ § (N=500) | Плацебо + ПТ § (N=253) | ||||
Всі ступені* | 3-й ступінь* | 4-й ступінь* | Всі ступені* | 3-й ступінь* | 4-й ступінь* | |
З боку кровоносної та лімфатичної систем Зниження рівня гемоглобіну Зниження кількості тромбоцитів Зниження кількості нейтрофілів Зниження кількості лімфоцитів | 78,5 40,5 2,8 54,1 | 4.7 2,4 0,6 9,3 | 0,6 0,4 0 0 | 66,3 16,8 0 34,4 | 2,8 0,4 0 3,2 | 0 0 0 0 |
Порушення обміну речовин та розлади харчування Зниження рівня кальцію Зниження рівня калію Зниження рівня фосфатів | 59,3 25,7 57,4 | 1.0 4.3 30,5 | 0,2 0 0,6 | 18.3 8,3 11,1 | 1.2 0,4 3,6 | 0 0 0 |
З боку печінки та жовчовивідних шляхів Підвищення рівня білірубіну Підвищення рівня АСТ Підвищення рівня АЛТ | 44,6 65,0 45,2 | 9,6 5,3 4,9 | 2,6 0,6 0,6 | 17,1 45,6 29,8 | 5,2 4,4 2,8 | 3,2 0,8 0,4 |
З боку нирок та сечовивідної системи Протеїнурія | 59,7 | 0,4 | 0 | 34,1 | 0,4 | 0 |
Экзамен Підвищення МНВ** Підвищення ліпази Підвищення амілази | 23,7 46,0 25,5 | 4.2 9,4 2,2 | - # 2,0 0,4 | 16,6 18,7 16,7 | 1,6 2,8 2,0 | - # 1,6 0,4 |
§ Підтримувальна терапія.
* Загальні термінологічні критерії побічних реакцій (CTCAE), версія 3.0.
** Міжнародне нормалізоване відношення.
# Реакції 4-го ступеня за CTCAE, версія 3.0, не відмічені.
У пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стівар® у дослідженні фази ІІІ КРР (CORRECT) переважно (≈ 80 %) з пацієнтами європеоїдної раси, включених до досліджень, вища частота підвищення рівнів ензимів спостерігалася у пацієнтів монголоїдної раси у фазі ІІІ дослідження КРР (CONCUR) переважно (> 90 %) з пацієнтами монголоїдної раси, включених до досліджень.
Таблиця 6а. Відхилення від норми лабораторних показників, що спостерігалися на тлі лікування в ході плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ у пацієнтів монголоїдної раси з метастатичним КРР (CORRECT)
Лабораторний показник (у % від досліджених проб) | Стівар® + ПТ § (N=136) | Плацебо + ПТ § (N=68) | ||||
Всі ступені* | 3-й ступінь* | 4-й ступінь* | Всі ступені* | 3-й ступінь* | 4-й ступінь* | |
Підвищення рівня білірубіну Підвищення рівня АСТ Підвищення рівня АЛТ | 66,7 69,6 54,1 | 7.4 10,4 8,9 | 4,4 0,7 0,0 | 32,8 47,8 29,9 | 4,5 3.0 1.5 | 0,0 0,0 0,0 |
§ Підтримувальна терапія.
* Загальні термінологічні критерії побічних реакцій (CTCAE), версія 4.0.
Таблиця 7. Відхилення від норми лабораторних показників, що спостерігалися на тлі лікування у ході плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ (подвійна сліпа фаза) у пацієнтів з ГІСП (GRID)
Лабораторний показник (у % від досліджених проб) | Стівар® + ПТ § (N=132) | Плацебо + ПТ § (N=66) | ||||
Всі ступені* | 3-й ступінь* | 4-й ступінь* | Всі ступені* | 3-й ступінь* | 4-й ступінь* | |
З боку кровоносної та лімфатичної систем Зниження рівня гемоглобіну Зниження кількості тромбоцитів Зниження кількості нейтрофілів Зниження кількості лімфоцитів | 75,0 12,9 15,9 29,5 | 3.0 0,8 2,3 7,6 | 0 0 0 0 | 72,7 1.5 12,1 24,2 | 1.5 0 3.0 3.0 | 0 1.5 0 0 |
Порушення обміну речовин та розлади харчування Зниження рівня кальцію Зниження рівня калію Зниження рівня фосфатів | 16,7 20,5 54,5 | 1.5 3.0 19,7 | 0 0 1.5 | 4,5 3.0 3,1 | 0 0 1.5 | 0 0 0 |
З боку печінки та жовчовивідних шляхів Підвищення рівня білірубіну Підвищення рівня АСТ Підвищення рівня АЛТ | 33,3 58,3 39,4 | 3.0 3.0 3,8 | 0,8 0,8 0,8 | 12,1 47,0 39,4 | 1.5 3.0 1.5 | 0 0 0 |
З боку нирок та сечовивідної системи Протеїнурія | 38,5 | 1.5 | - | 39,0 | 1.7 | - |
Экзамен Підвищення МНВ** Підвищення ліпази | 9,3 14,4 | 1,6 0 | - 0,8 | 12,5 4,6 | 4.7 0 | - 0 |
§ Підтримувальна терапія.
* Загальні термінологічні критерії побічних реакцій (CTCAE), версія 4.0.
** Міжнародне нормалізоване відношення.
- Реакції 4-го ступеня за CTCAE, версія 4.0, не відмічені.
У ході двох плацебо-контрольованих досліджень фази ІІІ визначення рівня тиреотропного гормону (ТТГ) показало перевищення верхньої межі норми вказаного показника у 26,1 % пацієнтів, які приймали препарат Стівар®, та 15,1 % пацієнтів, які отримували плацебо. У 6,9 % пацієнтів, які отримували препарат Стівар®, та у 0,7 % пацієнтів плацебо-групи показник ТТГ перевищував верхню межу норми більш як у 4 рази. Концентрації вільного трийодотироніну (T 3 вільний ) менше нижньої межі норми відмічалися у 25,6 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, та у 20,9 % пацієнтів з плацебо-групи. У 8,0 % пацієнтів з групи, яка отримувала препарат Стівар®, і у 6,6 % пацієнтів з плацебо-групи концентрації вільного тироксину (T 4 вільний ) були менше нижньої межі норми. Загалом, майже у 7 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стівар®, розвився гіпотиреоз, що вимагав застосування гормонозамісної терапії.
Повідомлення про побічні реакції
Отчет о подозрении на побочные реакции после регистрации лекарственного продукта важен. Voynivolyюstath provodioti -of -wererurvniй moaniTorIngengenge -ypiwwvi -o Медицинские работники должны сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях.
Дата окончания срока. 3 года.
Застосувати таблетки протягом 7 тижнів після першого відкриття флакона.
Условия хранения.
Зберігати при температурі не вище 30 °С, в оригінальній упаковці.
Після першого відкриття зберігати флакон щільно закритим.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.
Упаковка.
По 28 таблеток у флаконі, по 3 флакони у картонній упаковці.
Категория отпуска. По рецепту.
Продюсер.
Байєр Фарма АГ, Німеччина/
Bayer Pharma AG, Германия.
Расположение производителя и его адрес места деятельности.
Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина/
Kaiser-Wilhelm-Alee, 51368, Leverkusen Germany.
РЕГОРАФЕНИБ
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа
