Для медицинского использования препарата

Tartseva ^®.

(Тарцева ^®)

Состав :

Активный ингредиент: Эрлотиниб;

1 таблетка содержит 100 мг эрлотиниба в виде Erlotiniba гидрохлорида 109.29 мг и эрлотиниба 150 мг в виде гидрохлорида Erlotiniba 163.93 мг;

Вспомогательные вещества : лактоза, моногидрат; микрокристаллическая целлюлоза; Грилась натрия гликолята (тип а); лаурилсульфат натрия; стеарат магния;

пленка мембрана: нагнетание белого Y-5-7068 (гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, macrool 400, диоксид титана (Е 171));

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Другие противоопущенные средства. Ингибиторы белка киназы.

PBX код L01X E03.

Клинические характеристики.

Индикация.

Немелкоклеточного рака легкого

Первой линии лечения пациентов с местной-образной или метастатическим без льняного рака легких с EGFR-активирующих мутаций.

Поддерживающее лечение в режиме монотерапии местного-образного или метастатического небелкового рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курса стандартной химиотерапии на основе платины.

Лечение местно или метастатическим немелкоклеточным раком легкого белья рака легкого после неэффективной одной или более схем химиотерапии.

Когда препарат Tartsev ^® следует принимать во внимание факторы , связанные с длительным выживанием. Преимущества выживания или других клинически значимых эффектов лечения не были продемонстрированы у больных с опухолями, которые не имеют рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы.

Лечение метастатического рака поджелудочной железы, в комбинации с гемцитабином.

Когда препарат Tartsev ^® следует принимать во внимание факторы , связанные с длительным выживанием.

Преимущества выживания не были продемонстрированы у пациентов с локальной поджелудочной железой.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к Erlotinib или к любому компоненту препарата.

Способ применения и доза.

Лечение ^Tarcev® должен проводить врач , который имеет опыт использования противоопухолевой терапии.

Метастатического немелкоклеточного рака легкого

Перед обработкой ^Tartsev®, больные с общим или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, которые ранее не получали химиотерапию, необходимо провести исследование мутаций рецепторов фактора роста эпидермиса.

Препарат принимается 150 мг 1 раз в сутки в течение 1 часа до или через 2 часа после еды.

Рак поджелудочной железы

Препарат принимают за 1 час до или через 2 часа после еды 100 мг 1 раз в день, в комбинации с гемцитабином (смотри также инструкцию для медицинского применения гемцитабина, показания - поджелудочной железы).

Если пациент в течение первых 4-8 недель лечения не появляются высыпания, в последующей терапии, Tartsev ^® должна быть продолжена.

При необходимости доза доза препарата должна быть снижена в 50 мг. При одновременном применении препарата ^Tartsev® с субстратами и CYP3A4 модуляторов, коррекция дозы может произойти.

Специальные инструкции для дозирования.

Нарушение функции печени. Эрлотиниб устраняется путем метаболизма печени и выводится из желчи. Erlotinibu экспозиция у пациентов с нарушением функции средней тяжести печени (7-9 баллов по шкале Child-Pugh) сравниваются с такими пациентами с нормальной функцией печени. Тем не менее, необходимо проявлять осторожность при подготовке пациентов ^Tartsev® с нарушением функции печени. В случае тяжелых побочных реакций дозы, Tartsev ^® следует уменьшить или прерывание лечения. Безопасность и эффективность препарата у пациентов Tartseva® с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ и АЛТ> 5 верхний предел нормы) не были изучены, поэтому не рекомендуется применять препарат Tartsev ^®.

Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность у больных с почечной функции (концентрация сывороточного креатинина> 1,5 ВМН) не были изучены. Учитывая фармакокинетические данные, коррекция дозы больных Erlotinibu с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести не рекомендуется. Применить ^Tartsev® препарат не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Курильщики. Курение уменьшает воздействие Erlotiniba на 50-60%. Передача максимум дозы Tarksev ^® у пациентов с не-льняной рака легких, который курил сигареты составляет 300 мг. Эффективность и долгосрочная доза безопасности, которая превышает дозу не был установлен рекомендуемый запуск у пациентов, которые продолжают курить. Таким образом, люди, которые продолжают курить, рекомендуется отказаться от курения, так как концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижается по сравнению с такими у пациентов, которые не курят.

Неблагоприятные реакции.

Клинические исследования

Монотерапия не-протонного рака легких

В рандомизированное двойное слепое исследование BR.21 (подготовка ^Tartsev® предназначалась в виде второй линии терапии) Наиболее частыми побочными эффектами были сыпь и диарея (любой степени, 75% и 54% соответственно), большинство из которых я и II степени тяжести и не требуют вмешательства. Сыпь и диарея III / IV степени тяжести наблюдались у 9% и 6% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, который получил Tarksev ^® препарата, каждый из которых требуется прекращение терапии у 1% больных и коррекции дозы в 6% и 1% больных соответственно. Среднее время до появления сыпи на 8 дней, до начала диареи - 12 дней.

Сыпь в целом возникла в виде эритематозных и papulopulosis высыпаний легкой или средней степени тяжести. Сыпь может произойти или ухудшаться в участках кожи, доступных для солнечного облучения. Для защиты от солнца рекомендуется носить защитную одежду и / или солнцезащитных кремов (например, содержащих минералы).

При изучении BR.21, побочные реакции произошли более часто (≥ 3%) у пациентов , получающих Tartsev ^® препарат , чем у пациентов , получавших плацебо, и по крайней мере у 10% пациентов в группе ^Tartsev®.

В каждой группе побочные реакции представлены в уменьшении серьезности.

Инфекции и инвазия: тяжелые инфекции (с нейтропенией, пневмонией, сепсисом или без, волокнистое воспаление подкожной клетчатки).

Нарушение обмена веществ, метаболизма: анорексия.

Нарушения со стороны органов зрения: конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.

Желудочно - кишечные расстройства: диарея (может привести к обезвоживанию, hypocalium, почечная недостаточность), тошноте, рвоте, стоматит, боль в животе.

Нарушения от кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, сухость кожи, стертой дерматит.

Общие нарушения: слабость.

В другом двойном слепом рандомизированном, плацебо-контролируемое исследование III фазы (ВО18192) Tartseva ^® был использован в виде поддерживающей терапии после стандартной химиотерапии первой линии на основе платины препаратов у пациентов с общим, рецидивирующим или метастатическим немелкоклеточного легкого рак. Там не было никаких новых сигналов безопасности.

профиль безопасности у пациентов, получающих поддерживающую терапию местного-образную или метастатическим немелкоклеточным раком легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после первой линии химиотерапии на основе платины препаратов сравнивали с такими пациентами с локальной форме или метастатического немелкоклеточного рак легкого после неэффективной одной или более схем химиотерапии.

Наиболее распространенные побочные реакции, в этом исследовании были высыпания и диарея (любая степень, 49% и 20% соответственно), большинство из которых я и II степени тяжести и не требую вмешательства. Сыпь и диарея III степени тяжести наблюдались в 6% и 2% больных соответственно. Сыпь и диарея IV степеней не наблюдается. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии в 1% и <1% пациентов, соответственно. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижения дозы) из-за сыпи и диареи требовалось на 8,3% и 3% пациентов соответственно.

При использовании препарата ^Tartsev® в качестве первого лечения для пациентов с раком немелкоклеточный легких с EGFR-активирующих мутаций, новые сигналы безопасности не были получены.

Наиболее частыми побочными реакциями были сыпь и диарея (любой степени, 80% и 57% соответственно), большинство из которых я и II степени тяжести и не требуют вмешательства. Сыпь и понос, степени тяжести наблюдались у 9% и 4% больных соответственно. Сыпь и диарея IV степеней не наблюдается. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1% больных. Коррекция дозы (прерывание терапии или дозы сокращения) из-за сыпи и диареи требовалось в 11% и 7% больных соответственно.

Tarkseva ^® в комбинации с гемцитабином в лечении рака поджелудочной железы

Наиболее частые побочные эффекты у пациентов с раком поджелудочной железой , получающим ^Tartsev® в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином в экспериментальном исследовании RA.3, были слабость, сыпь и диарея. Сыпь и диарея III / IV степени тяжести произошел в 5% пациентов. Среднее время появления сыпи - 10 дней, до начала диареи - 15 дней, каждый из которых требуется снижение дозы в 2% больных и прекращение терапии до 1% больных.

При изучении RA.3, побочные реакции произошли более часто (≥ 3%) у пациентов , получающих лечение с ^Tartsev® 100 мг в комбинации с гемцитабином , чем у пациентов , получавших плацебо в комбинации с гемцитабином и по крайней мере у 10% пациентов в группе использование ^Tartsev® 100 мг плюс гемцитабина.

В каждой группе побочные реакции представлены в уменьшении серьезности.

Инфекции и инвазия: тяжелые инфекции (с нейтропенией, пневмонией, сепсисом или без, волокнистое воспаление подкожной клетчатки).

Нарушение обмена веществ, метаболизма: снижение массы тела.

Умственные нарушения: депрессия.

Неврологические нарушения: головная боль, невропатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Желудочно - кишечные расстройства: диарея (может привести к обезвоживанию, hypocalium, почечная недостаточность), стоматит, диспепсия, метеоризм.

Нарушения от кожи и подкожной клетчатки: сыпь, алопеция, вытер дерматит.

Общие нарушения: лихорадка, усталость, озноб.

Другие наблюдения

Безопасность ^Tartseva® оценивали на основании данных более 1200 пациентов , получающих по меньшей мере , 1 дозу ^Tartsev® 150 мг в режиме монотерапии, а также более 300 пациентов , которые получали дозы ^Tartsev® в дозе 100 мг или 150 мг в комбинации с гемцитабином ,

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), торможение и (≥ 1/1000 и <1/100), редко распределены (≥ 1/10000 и <1/1000) очень редко распределены (<1/10000).

В каждой группе побочные реакции представлены в уменьшении серьезности.

Нарушения от органов зрения: распределенный: кератит, конъюнктивит; Участвуйте: ненормальное ресниц повышение, в том числе ресницы, чрезмерный рост и утолщение ресниц; Очень редко широко распространена: перфорация роговицы, происхождение роговицы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: общая: носовое кровотечение; Участие: серьезная интерстициальная болезнь легких (ИВЛ), в том числе IL с летальным вследствие пациентов с немелкоклеточным раком легких или других твердых опухолей , получавших препарат ^Tartsev®.

Желудочно - кишечные расстройства: очень часто: диарея ( в том числе со смертельным исходом); Распределенная: желудочно-кишечные кровотечения (некоторые из них были связаны с одновременным применением варфарина или нестероидные противовоспалительные средства), в том числе отдельных случаев с летальным следствием; Участвуйте: желудочно-кишечные перфорации, в том числе отдельных случаев с летальным следствием.

Нарушение гепатобилиарной системы: очень часто: нарушение функции печени (включая повышение АЛТ, АСТ, билирубина) произошло очень часто и в основном быстро исчезли , и там были легкие или средней степени тяжести или связанные с метастазами в печени; Редко распространены: печеночная недостаточность (в том числе смертельных случаев). Усложнение факторы заболевания печени, одновременное применение гепатотоксических препаратов.

Нарушения от кожи и подкожной клетчатки: часто: алопеция, сухость кожи, paronics, фолликулит, угри / протереть дерматит, трещины кожи; Участие: гирсутизм, изменения бровей, хрупкость и потеря ногтей, реакции со стороны кожи световой тяжести (гиперпигментация); Очень редко распределены: синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были смертельной

Передозировка.

Одноразовые дозы Erlotinibu до 1600 мг внутренне oncopats удовлетворительно. При приеме эрлотиниб в дозах, выше рекомендуется, могут наблюдаться серьезные побочные реакции: диарея, сыпь на кожу и увеличение печеночных трансаминаз. В случае подозрения передозировки лечение прекращают и проводят симптоматическую терапию.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Беременность: Лечение безопасности ^Tartsev® беременные женщины не достаточно изучены. Исследования на животных показали отсутствие тератогенного действия или патологического рождения. Тем не менее, нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, так как в ходе исследований на животных было отмечено увеличение уровня смертности эмбриона / плода. Потенциальный риск для человека неизвестен. Репродуктивный возраст женщины рекомендуются использовать надежные методы контрацепции во время лечения с ^Tartsev® и как минимум в течение 2 недель после окончания лечения. Erlotinib во время беременности может применяться только тогда, когда ожидаемая польза для матери преобладает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью: неизвестно , будет ли Проникает наркотиков грудное молоко. Женщины, которые кормят грудью, при применении препарата рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Рождаемость: исследования на животных указывают на отсутствие нарушения фертильности. Тем не менее, невозможно исключить возможность нежелательного эффекта на фертильности, так как в опытах на животных показали влияние на репродуктивных параметрах. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Дети. Безопасность и эффективность подготовки ^Tartsev® детей в возрасте до 18 лет не были изучены.

Особенности приложения.

Проведение исследований по мутации эпидермального фактора роста рецепторов

При проведении исследования по мутации рецепторов эпидермального фактора роста, важно использовать хорошо клапан и надежный метод для того, чтобы избежать ложных негативных и ложных положительных результатов.

Применение у курильщиков

Курильщики должны быть подсчитаны, чтобы бросить курить, так как концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижается по сравнению с такими у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации arlotinib в плазме крови, вероятно, будет клинически значимым (смотри «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание легких

Интерстициальные болезни легких (z |), в том числе ИВЛ с летальным следствием, были позорно наблюдались у больных с не-льняным раком легкого, раком поджелудочной железой или другими солидными опухолями , получавших препаратом ^Tartsev®. У больных с не-льняной раком легкого, получавших плацебо или препарата ^Tartsev®, частота IV была в каждой группе 0,8%. Частота случаев ИЛ-подобных явлений у пациентов с раком поджелудочной приемной ^Tartsev® и гемцитабина был на 2,5% по сравнению с 0,4% в группе , получавшей гемцитабин и плацебо. Суммарная частота случаев у пациентов , получающих препарат ^Tartsev®, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляет 0,6% по сравнению с 0,2% у пациентов , получавших плацебо. Z | подобных явлений, включаемых пневмонит, сияющей пневмонит, пневмонит в реакции гиперчувствительности, интерстициальной пневмонии, интерстициального заболевания легких, легких, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких и альвеолит, которые возникли в течение нескольких дней после начала терапии Tartseva ^®. В большинстве случаев были связаны с сопутствующим или предварительного проведения химио- лучевой терапии, паренхиматозных заболеваний легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией.

При разработке новых и / или прогрессировании невыясненных легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка), подготовка ^Tartsev® должно быть временно прекращено до выяснения причин. У пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабина должны быть тщательно следить за развитием IL-как токсичность. В случае развития ИВЛ необходимо отменить применение препарата ^Tartsev® и проводить необходимое лечение (см раздел «Побочные реакции»).

Диарея, обезвоживание, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки з летальним наслідком) спостерігалася у близько 50 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тарцева ^® . При виникненні тяжкої чи помірної діареї необхідно призначити лоперамід. У деяких випадках потрібне зниження дози ерлотинібу. В ході клінічних досліджень дозу ерлотинібу зменшували поетапно на 50 мг. Зниження дози на 25 мг поетапно не вивчалося. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні зі зневодненням препарат Тарцева ^® тимчасово відміняють і проводять регідратацію. Зафіксовані поодинокі випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (в тому числі летальні випадки). Деякі випадки ниркової недостатності були вторинними до тяжкої дегідратації у результаті діареї, блювання та/чи анорексії. Інші випадки виникали на тлі супутньої хіміотерапії. У більш тяжких або персистуючих випадках діареї або випадках, що призводять до дегідратації, особливо в групах пацієнтів з обтяжливими факторами ризику (одночасне застосування інших ліків, наявність симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, у тому числі літній вік), лікування препаратом Тарцева ^® слід перервати і проводити інтенсивну внутрішньовенну регідратацію. У пацієнтів із ризиком розвитку дегідратації також необхідно моніторувати (контролювати) функцію нирок і рівень електролітів у сироватці крові, включаючи калій.

Гепатит, печінкова недостатність

На тлі застосування препарату Тарцева ^® зареєстровані поодинокі випадки печінкової недостатності (у тому числі летальні випадки). Додатковими факторами були раніше існуюче захворювання печінки, супутнє застосування гепатотоксичних ліків. Тому у даної категорії пацієнтів необхідно проводити періодичний контроль функції печінки. При тяжкій зміні функції печінки лікування препаратом Тарцева ^® слід перервати. Лікування препаратом Тарцева ^® не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації

Випадки шлунково-кишкової перфорації на фоні застосування препарату Тарцева ^® спостерігалися нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації спостерігається у пацієнтів, які отримують супутнє лікування антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами та/чи хіміотерапією на основі таксанів, з пептичною виразкою чи дивертикульозом в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації лікування препаратом Тарцева ^® необхідно відмінити назавжди (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

На тлі застосування препарату Тарцева ^® спостерігалися бульозні, пухирчаті та ексфоліативні ураження шкіри, в тому числі дуже рідко випадки, що нагадували синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні бульозних, пухирчатих та ексфоліативних уражень шкіри лікування препаратом Тарцева ^® тимчасово відміняють або припиняють.

Порушення з боку органів зору

При виникненні гострих/прогресуючих порушень з боку органів зору, які свідчать про розвиток кератиту (запалення, сльозотеча, чутливість до світла, нечіткість зору, біль в очах та/чи почервоніння очей) пацієнтів слід негайно направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту лікування препаратом Тарцева ^® тимчасово відміняють або припиняють. При встановленні діагнозу кератит слід ретельно зважити користь та ризик продовження лікування препаратом Тарцева ^® . Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі препарат Тарцева ^® слід застосовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і звиразкування. Випадки перфорації чи звиразкування рогівки на тлі застосування препарату Тарцева ^® спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, а потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищеної токсичності ерлотинібу. Слід уникати одночасного застосування препарату Тарцева ^® з лікарськими засобами, які є потужними індукторами або інгібіторами CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Препарати, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту (інгібітори протонної помпи, блокатори Н2-гістамінових рецепторів, антацидні засоби), можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози препарату Тарцева ^® при одночасному прийомі з подібними препаратами може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому препарату Тарцева ^® і інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного застосування ерлотинібу з блокаторами Н2-гістамінових рецепторів і антацидних засобів невідомі, однак можливе зменшення біодоступності. Тому слід уникати одночасного застосування препарату Тарцева ^® з блокаторами Н2-гістамінових рецепторів і антацидними засобами. У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препарату Тарцева ^® ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози препарату Тарцева ^® .

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати хворим зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами не проводилися, проте дія ерлотинібу не передбачає порушень психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP . Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним інгібітором CYP3А4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro .

Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв'язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні препарату Тарцева ^® з ципрофлоксацином, помірним інгібітором ферментів CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) збільшується на 39 %, а максимальна концентрація (C _max ) статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином експозиція (AUC) активних метаболітів збільшується на 60 %, а C _max – на 48 %. Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлене. Тому необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева ^® з ципрофлоксацином чи потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад флувоксаміном). У цьому випадку при розвитку токсичності ерлотинібу необхідно знизити дозу препарату Тарцева ^® .

Попереднє лікування чи супутнє застосування препарату Тарцева ^® не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 – мідазоламу та еритроміцину. Однак відзначалося зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу до 24 %. В ході іншого клінічного дослідження було показано, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітаселу при одночасному застосуванні. У зв'язку з цим значимі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні.

Інгібування глюкуронізації може спричинити взаємодії з препаратами, які є субстратами UGT1A1 і для яких реакція кон'югації з глюкуроновою кислотою є основним шляхом метаболізму. Необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева ^® пацієнтам з низьким рівнем експресії UGT1A1 або з генетичними порушеннями, що викликають зменшення швидкості реакції глюкуронізації (наприклад синдромом Жильбера), оскільки можливе збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові.

Ерлотиніб метаболізується в печінці за участю печінкових цитохромів, головним чином ферментів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінковий метаболізм за допомогою CYP3A4 в кишечнику, CYP1A1 в легенях і CYP1В1 в тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можлива взаємодія при застосуванні ерлотинібу в комбінації з інгібіторами або індукторами ферментів, а також препаратами, які метаболізуються за допомогою цих ферментів.

Потужні інгібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію у плазмі крові. Інгібування метаболізму CYP3А4 під дією кетоконазолу (200 мг внутрішньо 2 рази на добу протягом 5 днів) призводить до збільшення експозиції ерлотинібу (AUC) на 86 % і максимальної концентрації (C _max ) на 69 %. Необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева ^® з потужними інгібіторами CYP3А4, зокрема протигрибковими засобами азольного ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. У разі розвитку токсичності необхідно зменшити дозу препарату Тарцева ^® .

Потужні індуктори активності CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію у плазмі крові. Індукція метаболізму за участю CYP3А4 при одночасному прийомі рифампіцину (600 мг внутрішньо 1 раз на добу протягом 7 днів) призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69 %. Одночасний прийом рифампіцину з одноразовим прийомом препарату Тарцева ^® у дозі 450 мг призводить до отримання середньої експозиції ерлотинібу (AUC), яка становить 57,5 % такої після одноразового прийому Тарцеви ^® у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування препарату Тарцева ^® та індукторів CYP3А4.

Для хворих, які потребують супутнього лікування препаратом Тарцева ^® і потужним індуктором CYP3A4 (наприклад рифампіцином), слід розглянути підвищення дози препарату Тарцева ^® до 300 мг при ретельному спостереженні безпеки (у тому числі функції нирок, печінки і електролітів сироватки крові). При добрій переносимості протягом більше 2 тижнів дозу препарату Тарцева ^® можна збільшити до 450 мг при ретельному спостереженні безпеки. Вищі дози препарату не вивчалися при застосуванні щодо даного показання. Зниження експозиції ерлотинібу може спостерігатися при одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, препарати, що містять звіробій). Необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева ^® з указаними індукторами CYP3A4. При можливості слід призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину . Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, в тому числі окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванні препарату Тарцева ^® та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. У хворих, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб та статини. При комбінованому застосуванні препарату Тарцева ^® та статинів може підвищуватися ризик виникнення міопатії, в тому числі рабдоміолізу, індукованого терапією статинами. Вказані явища спостерігалися рідко.

Ерлотиніб та курці. Результати фармакокінетичного дослідження пацієнтів, які не палять, і курців, які палять на даний момент, показали, що паління зменшує AUC _inf , C _max і концентрацію ерлотинібу в плазмі через 24 години у 2,8, 1,5 и 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно радити припинити палити якнайраніше до початку лікування препаратом Тарцева ^® у зв'язку зі зниженням концентрацій ерлотинібу у плазмі крові при продовженні паління. Клінічні ефекти зниження експозиції ерлотинібу формально не вивчалися, але вірогідно є клінічно значимими.

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну. Ерлотиніб є субстратом для білка-переносника Р-глікопротеїну. Одночасне застосування препарату Тарцева ^® та інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад циклоспорину і верапамілу) може супроводжуватися порушенням розподілу та/чи виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, зокрема для центральної нервової системи, не встановлені. Необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева ^® з інгібіторами Р-глікопротеїну.

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Препарати, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуванні препарату Тарцева ^® з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C _max ) зменшувалися на 46 % і 61 % відповідно. При цьому T _max чи період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні препарату Тарцева ^® з ранітидином (300 мг), антагоністом Н2-гістамінових рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C _max ) зменшувалися на 33 % і 54 % відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози Тарцеви ^® при одночасному прийомі з подібними препаратами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли Тарцева ^® призначалася в різні години, тобто за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і C _max ерлотинібу зменшувалися лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчався, однак всмоктування ерлотинібу може порушитись, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу в плазмі крові. У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препарату Тарцева ^® ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози препарату Тарцева ^® . При одночасному застосуванні з ранітидином препарат Тарцева ^® слід приймати щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб та гемцитабін. У ході дослідження Ib фази не був виявлений суттєвий вплив гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу і ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб та карбоплатин/паклітаксел. Ерлотиніб збільшує концентрацію платини в плазмі крові. Одночасний прийом ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призводить до статистично значимого, але клінічно не значимого підвищення експозиції загальної платини (AUC _0-48 ) на 10,6 %. Підвищення експозиції карбоплатину може бути пов'язане з іншими факторами, наприклад порушенням функції нирок. Не виявлено значного впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу.

Ерлотиніб та капецитабін. Капецитабін збільшує концентрацію ерлотинібу. Застосування ерлотинібу в комбінації з капецитабіном порівняно з монотерапією ерлотинібом призводить до статистично значимого підвищення експозиції ерлотинібу (AUC) і незначного підвищення максимальної концентрації ерлотинібу. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ерлотиніб потужно інгібує внутрішньоклітинне фосфорилювання рецепторів епідермального фактора росту HER1/EGFR (HER1 = рецептор епідермального фактора росту людини 1 типу/EGFR = рецептор епідермального фактора росту). HER1/EGFR експресується на поверхні як нормальних, так і ракових клітин. Інгібування фосфотирозину EGFR зупиняє ріст ліній пухлинних клітин та/або призводить до їх загибелі.

EGFR-активуючі мутації можуть призводити до постійної активації антиапоптозних і проліфераційних шляхів передачі сигналу. Ефективність ерлотинібу стосовно блокування EGFR-опосередкованих шляхів передачі сигналу в пухлинах з EGFR-мутаціями пов'язана з щільним зв'язуванням ерлотинібу з АТР-зв'язуючою ділянкою домену мутованої кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідної передачі сигналу проліферація клітин припиняється і індукується смерть клітини шляхом природного апоптозу. В моделі на мишах з підсиленою експресією EGFR-активуючих мутацій спостерігалася регресія пухлини.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після перорального застосування ерлотинібу максимальні концентрації у плазмі крові досягаються приблизно через 4 години. Згідно з даними дослідження у здорових добровольців біодоступність ерлотинібу становить 59 %. Вживання їжі може збільшувати біодоступність ерлотинібу.

Розподіл.

Очікуваний об'єм розподілу становить 232 л з розподілом у тканину пухлини. У зразках пухлинної тканини на 9-й день лікування середня концентрація ерлотинібу дорівнює 1,185 нг/г тканини, що становить 63 % від максимальної концентрації у плазмі крові в рівноважному стані. Концентрація основних активних метаболітов у тканині пухлини – 160 нг/г, що відповідає 113 % максимальної концентрації у плазмі крові в рівноважному стані. Після всмоктування в крові ерлотиніб на 95 % знаходиться у зв'язаному стані, в першу чергу – з білками сироватки крові (альбумін і альфа1-кислий глікопротеїн).

Метаболізм.

Ерлотиніб метаболізується в печінці ізоферментами системи цитохрому, головним чином за участю ферментів CYP3А4, меншою мірою – CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається за участю CYP3A4 в кишечнику, CYP1A1 – в легенях, CYP1B1 – у тканині пухлини, що потенційно сприяє метаболічному кліренсу ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилування одного з бічних або обох ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонової кислоти; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової частини молекули. Основні метаболіти утворюються у результаті О-диметилування одного з бічних ланцюгів і мають активність, порівнянну з активністю ерлотинібу. Вони присутні у плазмі крові в концентраціях, які становлять <10 % концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика аналогічна фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення.

Метаболіти і слідові кількості ерлотинібу виводяться переважно з калом (>90 %), нирками – невелика кількість перорально введеної дози (приблизно 9 %). Менше 2% перорально прийнятої дози виводиться у вигляді початкової речовини. При монотерапії препаратом Тарцева ^® середній кліренс становив 4,47 л/год, а середній період напіввиведення – 36,2 години. Тому очікується, що рівноважна концентрація буде досягнута на 7-8-й день.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих .

Значного зв'язку між кліренсом, віком, масою тіла, статтю і расою хворого не виявлено. Фармакокінетика ерлотинібу залежала від таких показників: концентрації загального білірубіну сироватки, альфа1-кислого глікопротеїну і куріння в даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу відзначено при підвищенні концентрації загального білірубіну і альфа-1 кислого глікопротеїну. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено в ході фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не палять, і курцям, які палять на даний момент. Середнє геометричне максимальної концентрації становило 1056 нг/мл у осіб, які не палять, і 689 нг/мл у осіб, які палять, а середнє співвідношення у осіб, які не палять/у курців, – 65,2 % (95 % ДІ: 44,3 до 95,9; р = 0,031). Середнє геометричне AUC _{0- inf} становило 18726 нг · год/мл і 6718 нг · год/мл у осіб, які не палять/у курців, відповідно, які палять, а середнє співвідношення у осіб, які не палять/у курців – 35,9% (95 % ДІ: 23,7 до 54,3; р < 0,0001). Середнє геометричне концентрації _{24 години} становило 288 нг/мл і 34,8 нг/мл у осіб, які не палять/у курців, відповідно, а середнє співвідношення у осіб, які не палять/у курців, – 12,1% (95 % ДІ: 4,82 до 30,2; р = 0,0001).

У пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які палять, мінімальна рівноважна концентрація становила 0,65 мкг/мл, що в 2 рази нижче, ніж у осіб, які не палять/у курців, які палили раніше (1,28 мкг/мл). Це супроводжувалося зниженням кліренсу ерлотинібу з плазми крові на 24 %. При збільшенні дози ерлотинібу від 150 мг до 300 мг (максимально переносима доза) спостерігається дозозалежне збільшення експозиції ерлотинібу. Мінімальна рівноважна концентрація ерлотинібу у дозі 300 мг у курців становила 1,22 мкг/мл (див. розділи «Особливі вказівки щодо дозування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Курцям потрібно радити припинити палити, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять.

На основі результатів фармакокінетичного аналізу, в присутності опіоїдних препаратів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11 %.

Супутнє застосування ерлотинібу і гемцитабіну не впливає на кліренс ерлотинібу у плазмі крові.

Спеціальні дослідження за участю дітей та пацієнтів літнього віку не проводилися.

Порушення функції печінки . Ерлотиніб в основному виводиться з жовчю. Експозиція ерлотинібу у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Child-Pugh) порівнювана з такою у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з первинним раком печінки чи метастазами в печінку. Немає даних стосовно впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу.

Порушення функції нирок . Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях – менше 9 % одноразової дози. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значимий зв'язок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну. Немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки 100 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з одного боку відбиток Т 100;

таблетки 150 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з одного боку відбиток Т 150

Термін придатності . 4 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Рош С.п.А., Італія

Місцезнаходження.

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія

Віа Мореллі 2, 20090 Сеграте (провінція Мілан), Італія