УЛЬТИБРО БРИЗХАЙЛЕР порошок д/инг. в капс. 110 мкг + 50 мкг с 1 ингалятором №12

Для медицинского использования лекарственного продукта

Bryzhayler's Ultipper

(Ultibro® Breezhaler®)

Хранилище:

Активное вещество: гликопиррон бромид, иннакатерол Малеат;

1 капсула содержит 110 мкг иннакатерола, соответствующего 143 мкг иннакатерола малеата, что эквивалентно 85 мкг высвобождаемой дозы мишени и 50 мкг гликопирония, что соответствует 63 мкг гликопирового бромида, который эквивалентен 43 мкг.

Эксципиенты: моногидрат лактозы, стеарат магния.

Дозировка формы. Вдыхающий порошок, твердые капсулы.

Основные физико -химические свойства и:

капсулы с прозрачной желтой крышкой с черным знаком » «И естественный прозрачный корпус с синим цветом» IPG110.50 »под двумя синими полосами, размером 3, содержащий порошок от белого до почти белого.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, используемые при обструктивных респираторных заболеваниях. Комбинация адренергических и антихолинергических агентов. ATX CODE R03AL04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Когда иннакатерол и гликопирон используются вместе, они обладают достойной эффективностью, поскольку они действуют на разные рецепторы и способы достижения расслабления мелких мышц. Из-за разницы в плотности бета-2-адренорецепторов и рецепторов M3 в центральных дыхательных путях по сравнению с меньшими дыхательными трактами, агонисты бета-2 могут быть более эффективными в расслабляющих мелких дыхательных путях, тогда как антихолинергическое соединение может быть более эффективным. в больших дыхательных путях. Таким образом, для оптимальной бронходилатации во всех областях легких человека комбинация бета-2-адреногониста и антагониста рецепторов мускарина может быть эффективным.

Иннакатерол

Иннакател является агонистом бета-2-адренергических рецепторов для использования один раз в день. Фармакологические эффекты бета-2-адренорецепторов, включая иннакатерол, по крайней мере частично объясняются стимуляцией внутриклеточного аденилатциклазы, который катализирует трансформацию аденозинетрипхосфата (АТФ) в циклический 3 ', 5'-аденосиномонофосфат. Увеличение уровней циклического усилителя вызывает расслабление гладких мышц бронхов. Исследования in vitro показали, что иннакател более чем в 24 раза более активен с рецепторами бета-2 по сравнению с рецепторами бета-1 и в 20 раз более активен с точки зрения бета-3-рецепторов. Этот профиль селективности аналогичен Formoterol. В ингаляции иннакатерол действует локально в легких в виде бронходилататора. Иннакатерол является частичным агонистом бета-2-адренергических рецепторов с наномолярной активностью. В изолированных человеческих бронхах иннакатерол имеет быстрое начало действия и длительное действие. Хотя бета-2 рецепторы являются преобладающими адренергическими рецепторами в гладких мышцах бронхов, а бета-1-рецепторы являются преобладающими рецепторами в сердце людей, бета-2-адренорецепторы также находятся в сердце человека, содержащего от 10% до 50% Общее количество адренергических рецепторов. Точные функции бета-2-адренорецепторов в сердце неизвестны, но их присутствие увеличивает вероятность того, что даже высокоселективные бета-2-адренергические агонисты могут иметь сердечные эффекты.

Гликопирон

Гликопирон является ингаляционным антагонистом мускариновых рецепторов (антихолинергический агент) длительного действия для использования один раз в день с целью поддержания бронхолитической терапии хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Парасимпатические нервы являются основными бронхоконструирующими нервными путями в дыхательных путях, а холинергический тонус является ключевым компонентом обструкции дыхательных путей при ХОБЛ. Гликопирон работает, блокируя бронхоконструирующий эффект ацетилхолина на клетки гладких мышц дыхательных путей, тем самым расширяя дыхательные пути.

Бромид гликопирония является очень связанным антагонистом мускаринового рецептора. Более чем 4 раза селективность в отношении рецепторов M3 человека по сравнению с человеческими рецепторами M2 была продемонстрирована в исследованиях радиовязки. Он имеет быстрое начало действия, о чем свидетельствуют наблюдаемые кинетические параметры ассоциации/диссоциации рецепторов и начала действия после вдыхания в клинических исследованиях.

Продолжительность действия может быть частично связана с постоянной концентрацией активного вещества препарата в легких, которая проявляется в течение длительного периода последней половины жизни гликопироны после вдыхания гликопирони, в отличие от половины жизни после внутривенного введения.

Фармакодинамические эффекты

Первичные фармакодинамические эффекты

Комбинация индакаратола и гликопиронии при приготовлении Ultipriber Bryzhayler продемонстрировала быстрое начало действия - в течение 5 минут после поступления. Эффект остается устойчивым для 24-часовой дозировки.

Средний эффект бронходилататора, полученный в результате последовательных измерений AFV ₁ в течение 24 часов, составляет 0,32 литра после 26 недель лечения. Эффект был значительно выше у ультра -бхайлера по сравнению с индакатером, гликопиронией или тиотропией отдельно (разность 0,11 литров для каждого сравнения). Не было никаких доказательств влияния тахифилактики ультра -бизайлера ультрашалера с течением времени по сравнению с плацебо или его компонентами в монотерапии.

Вторичные фармакодинамические эффекты

Системные побочные эффекты вдыхания бета-2-адреногоноров и вдыхания антагонистов мускариновых рецепторов являются результатом активации системных бета-2-адренорецепторов и блокады мускариновых рецепторов после системного поглощения активных веществ. Профиль побочных эффектов Ultipro Bryzhayler был исследован у здоровых людей и у пациентов с ХОБЛ.

Влияние на частоту сердечных сокращений

Частота воздействия на частоту сердечных сокращений у здоровых добровольцев была исследована после использования одной дозы Ultrasheler 440 MCG/200 MCG, которая вводилась в четырех этапах с интервалами в 1 час и сравнивает с плацебо, индакатером 600 мкг, гликопироном 200 мкг. Наибольшее увеличение частоты сердечных сокращений При использовании ультиброла препарата Bryzhayler по сравнению с плацебо составил +5,69 ударов/мин, наибольшее снижение составило 2,51 удара/мин. В целом, изучение влияния на частоту сердечных сокращений в течение длительного времени не обнаружило последовательное фармакодинамическое влияние ультрасферов Bizhayler. Хотя не было никаких существенных эффектов, когда Ultipper Bizhayler сравнивал с иннакатеролом и гликопиронием отдельно, частота сердечных сокращений была немного выше (наибольшая разница - около 11 ударов в минуту) после вдыхания 200 мкг сальметерола. Частота сердечных сокращений у пациентов с ХОБЛ в супратерапевтических дозах была исследована с использованием ультраз Bryzhailler в дозах 150 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг и 600 мкг/100 мкг. Не было никаких существенных последствий ультиппера Bizhayler на среднюю частоту сердечных сокращений в течение 24 часов и частоты сердечных сокращений, что было оценено через 30 минут, 4 и 24 часа.

И нервный Qt

Известно, что компоненты ультиброла препарата Bryzhayler не влияют на пролонгацию QT при использовании в клинических дозах. Исследование TQT с участием здоровых добровольцев, получающих вдыхание вдыхания до 600 мкг, не показало клинически значимого влияния на интервал QT. Аналогичным образом, исследование TQT не имело удлинения QT после вдыхания 400 мкг гликопиронии. Влияние Ultipro Bryzhayler на интервал QTC исследовал у здоровых добровольцев после вдыхания Ultimir Bizhayler 440 мкг/200 мкг в четырех шагах, разделенных на один час. Самая высокая соответствующая разница в плацебо составляла 4,64 мс (90% 0,40; 8,85 мс), наиболее подходящим во время уменьшения -2,71 мс (90% Di -6,97; 1, 1, 1, 1, 1 54 мс), который, который Указывает, что ультра -бризхайлер Ultipper не оказал существенного влияния на интервал QT, как и ожидалось от свойств его компонентов. У пациентов с дозой ХОБЛ до 600 мкг/100 мкг Ultibror Bryzhaler также не оказал очевидного влияния на интервал QTC при реоценке ЭКГ, выполненных через 15 минут - 24 часа после принятия препарата. Немного более высокая доля пациентов в группе ультома Bryzhailler из 600 мкг/100 мкг имела расширение QTC более 450 мс. Ряд заметных изменений QTCF по сравнению с начальным условием (> 30 мс) были одинаковыми во всех активных группах лечения (Bryzhayler Ultipribar 600 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг, 150 мкг/100 мкг и 300 мкг иннакатерола) , но они были меньше в группе плацебо.

Уровень калия в сыворотке и глюкозе в крови

У здоровых добровольцев, после введения ультрашалера Biailler 440 мкг/200 мкг, снижение концентрации калия было очень небольшим (максимальная разница - 0,14 ммоль/л по сравнению с плацебо). Максимальное влияние на глюкозу в крови составляло 0,67 ммоль/л. Когда Bryzhailler Ultribar 440 мкг/200 мкг сравнивали с 200 мкг салметерола, влияние на концентрацию калия (максимальная разница 0,21 ммоль/л) и глюкоза в крови было меньше (максимальная разница 0,21 и 1,19 ммоль/л соответственно).

Клиническая безопасность и эффективность

Развитие клинического развития Bryzhailler III фаза III [Ignite] включало четыре исследования:

1) [Shine], 26 недель плацебо и активно контролируемого исследования (Indacaterol 150 MCG один раз в день, гликопирон 50 мкг один раз в день, открытое потребление тиотропии 18 мкг один раз в день);

2) [осветить], 26 недельное активно контролируемое исследование (флутиказон/сальметерол 50 мкг/500 мкг два раза в день);

3) [Spark], 64-недельное активно контролируемое исследование (гликопирон 50 мкг один раз в день, открытое потребление тиотропии 18 мкг один раз в день);

4) [Enlighten], 52-недельное плацебо-контролируемое исследование, которое включало более 5000 пациентов.

Эти исследования включали пациентов с ХОБЛ от легкой до очень тяжелой степени, в возрасте 40 лет и имели анамнезис курения не менее 10 лет. Из этих четырех исследований эти два ([Shine] и [Enlighten]) были постбронами -дожиганием ₁ 80%, а ≥ 30% от прогнозируемого нормального значения и постброновое соотношение FJSC ₁ / fjelle составляло менее 70%. В 26-недельном активно контролируемом исследовании [освещение] были включены пациенты, у которых был постбронт-FVV ₁ <80% и ≥ 40% от прогнозируемого нормального значения. Для сравнения, пациенты, у которых был тяжелый и очень тяжелый ХОБЛ с постброном FVV ₁ <50% прогнозируемого нормального значения, были включены в 64-недельное исследование.

Влияние на функцию легких

Bryzhayler Ultipro, который вводил в дозе 110 мкг/50 мкг один раз в день, показало клинически значимое улучшение функции легких (при измерении объема принудительного выдоха за одну секунду, FVV ₁ ) в ряде клинических испытаний Анкет В исследованиях фазы III бронхолитические эффекты наблюдались в течение 5 минут после первой дозы и хранились для 24-часового интервала дозировки. В течение 26 недель ([Shine]) и 52-недельных ([просветите]) исследования не было никакого ослабления эффекта бронходилататора с течением времени.

Минимальный FVV ₁

В исследовании [Shine] Bryzhayler Ultipribar увеличил минимум _на 1-200 мл по сравнению с плацебо во время 26-недельной первичной конечной точки (P <0,001) и продемонстрировал значительное увеличение по сравнению с группами тиотропии как Показано в таблице ниже.

Минимальный предел FV ₁ (средний) после введения дозы в день 1 и в 26 (первичная конечная точка)

Среда Предозов FV ₁ (среднее значение установлено 45 и 15 минут до утренней дозы испытательного препарата) была клинически значимой и статистически значимым в пользу ультра-хитрого на 26-й неделе по сравнению с флуитхиказоном/сальметеролом (100 мл, р < 0,001) [0,001) Освещение], на 52-ю неделю по сравнению с плацебо (189 мл, р <0,001; [просветление]), а также во время всех посещений на 64-й неделе по сравнению с гликопиронией (70-80 мл, р-значение <0,001) и тиотропия (60-80 мл, p-значение <0,001; [Spark]).

Пик FV ₁

Ультрабар Брицхайлера вызвал статистически значимое улучшение пикового FVV ₁ по сравнению с плацебо в течение первых 4 ч после введения дозы в 1 -й день (210 мл, р <0,001) и через 26 недель (330 мл, р <0,001) и сравнивает с иннакатером (120 мл), гликопироний (130 мл), тиотропия (130 мл) через 26 недель (р <0,001 для всех сравнений; р <0,001) и через 26 недель (150 мл, р <0,001; [освещение]).

Квадрат под кривой FVC ₁

Ультрабар Брицхайлера увеличил AUC _0-12 AFV 1 после введения дозы (первичная конечная точка) на 140 мл через 26 недель (P <0,001) в активно контролируемом исследовании [освещает] по сравнению с флутиказоном/сальметеролом.

Начало действия

В [Shine] и [Olluminate] Ultipper Brizhayler показал статистически значимое быстрое начало бронходилататоров в день 1 и 26.

Начало действия по сравнению с плацебо, тиотропией и Fluithson/Salmeterol в 5 -й и 30 -й минутах в 1 -й день и в 26 недель

* P <0,001 для всех сравнений лечения.

Субпопуляция последовательной спирометрии

В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании [Shine], 12-часовой последовательной спирометрии (рис. 1) и 24-часовой последовательной спирометрии на 26-й неделе (рис. 2) в подгруппе из 294 пациентов были проведены на 1-й. день. Серийные значения AFV ₁ в течение 12 часов в день 1 и AFV ₁ в день 2 показаны на рисунке 1, а через 26 недель-рисунок 2. Улучшение функции легких хранилось в течение 24 часов после первой дозы и Постоянный в течение 26 недель лечения без признаков терпимости.

Инжир. 1. 24-часовая граница профиля среднего AFV ₁ (L) в день 1 (субпопуляция последовательной спирометрии)

Ось в - предел среднего AFV ₁ (l)

X Ось - время (первоначально, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 23 часа 15 минут, 23 часа 45 минут)

Уход

Инжир. 2. 23 часа 45 -минутный профиль среднего AFV ₁ (L) после 26 недель лечения (субпопуляция последовательной спирометрии)

Ось в - предел среднего AFV ₁ (l)

X Ось - время (45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 16 часов, 22 часа, 23 часа 45 минут)

Уход

В субпопуляции последовательной спирометрии исследования [Shine] Ultribar Bryzhayler показал статистически значимое улучшение FVV ₁ по сравнению с плацебо (400 мл, р <0,001) и тиотропией (160 мл, р <0,001) 2 часа после введения доза в 26 недель.

Ультиприбар Брицхайлера также вызвал клинически значимое и статистически значимое улучшение FVV ₁ по сравнению с флуитхиказоном/сальметеролом в любые моменты времени, начиная с 5 минут после введения дозы до 12 часов после введения обоих 12 (р <0,001) и 26 -недели (р. <0,001; [iluminate]) (см. Рис. 3).

Инжир. 3. Профиль среднего AFV ₁ (литры) с 5 минут до 12 часов после введения дозы на 12 -й неделе и 26 недель (полный набор для анализа)

12 -й неделя

Ось в - предел среднего AFV ₁ (l)

Ось X - время (5 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов)

Уход

Неделя 26 -й

Ось в - предел среднего AFV ₁ (l)

Ось X - время (5 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов)

Уход

В исследовании [осветить] Ultyry Bryzhayler Ultiprogrocher продемонстрировал значительное общее улучшение функции легких по сравнению с флутиказоном/сальметеролом во всех ключевых подгруппах, включая возраст, гендер, историю курения, тяжесть заболевания и обратное.

Влияние на симптомы

Одышка

Bryzhailler Ultribar значительно снижает одышку в соответствии с динамической одышкой (индекс переходной дискноа, TDI), он продемонстрировал клинически значимое и статистически значимое улучшение 0,51, P = 0,007; [Shine]) и флутиказ/сальметерет (0,76, P = 0,007; 0,003; [Iluminate]).

Значительно более высокий процент пациентов, получавших ультрашалер Брайцхайлера, ответил 1-точечным или более выраженным улучшением окончательного балла TDI через 26 недель по сравнению с плацебо (68,1% и 57,5%, соответственно, P = 0,004). Высокий процент пациентов продемонстрировал клинически значимый ответ на 26 -й неделе использования Ultrasheler's Ultibromeller по сравнению с тиотропией (68,1% против 59,2%, p = 0,016; 5% флутиказона/сальметерола, p = 0,88; [Iluminate]).

Качество жизни , связанное со здоровьем

Ультрабар Брицхайлера один раз в день также показал статистически значимое влияние на качество, связанное со здоровьем, которое определяется с использованием активации больницы Святого Георгия для респираторной функции (респираторная анкета Святого Георгия, SGRQ), через 26 недель. Сократив общую оценку SGRQ по сравнению с плацебо (-3,01, р = 0,02) и тиотропией (-2,13, р = 0,009; [Shine]) и через 64 ​​недели по сравнению с тиотропией (разница между средним пределом - 2,83, р <0,001; [[[[[0,001; [[[[0,001; [[[[0,001; искра]). Кроме того, улучшения в доменах SGRQ «симптомы», «активность» и «влияние на повседневную жизнь» были статистически значимыми по сравнению с тиотропией на 64 неделе («Симптомы»: 3,06, р = 0,003; «Активность»: «Активность»: 3.14, р <0,001; «Влияние на повседневную жизнь»: 2,24, р = 0,008; [Spark]).

Більш високий відсоток пацієнтів, що отримували Ультібро Бризхайлер, які відповіли клінічно значущим поліпшенням оцінки SGRQ (визначене як зниження щонайменше на 4 одиниці в порівнянні з початковим рівнем) на 26-му тижні в порівнянні з плацебо (63,7% і 56,6% відповідно, р = 0,088) і тіотропієм (63,7% проти 56,4% тіотропій, р = 0,047; [SHINE]), а на 64-му тижні в порівнянні з глікопіронієм і тіотропієм (57,3% − Ультібро Бризхайлер в порівнянні з 51,8% − глікопіроній, р = 0,055, 50,8% − тіотропій, р = 0,051; [SPARK]).

Повсякденна діяльність

Ультібро Бризхайлер продемонстрував статистично переважаюче покращання в порівнянні з тіотропієм за відсотком днів, коли пацієнти в змозі виконувати звичайну повсякденну роботу протягом 26 тижнів (8,45%, р <0,001; [SHINE]) і показав чисельне покращання в порівнянні з глікопіронієм (1,87, р = 0,195) та статистичне покращання в порівнянні з тіотропієм (4,95, р = 0,001; [SPARK]).

Загострення ХОЗЛ

На 64-му тижні у дослідженні [SPARK] Ультібро Бризхайлер один раз на день знижував частоту середньої тяжкості або тяжкого загострення ХОЗЛ на 12% в порівнянні з глікопіронієм (р = 0,038) і на 10% в порівнянні з відкритим прийомом тіотропію (р = 0,096).

Крім того, було показано, що Ультібро Бризхайлер клінічно і статистично перевершував глікопіроній і тіотропій в зниженні частоти всіх загострень ХОЗЛ (легких, середньої тяжкості і тяжких), зі зниженням частоти на 15% при застосуванні Ультібро Бризхайлеру в порівнянні з глікопіронієм (р = 0,001) і на 14% в порівнянні з тіотропієм (р = 0,002).

Для часу до першого загострення ХОЗЛ середньої тяжкості або тяжкого Ультібро Бризхайлер продемонстрував зниження ризику на 7% в порівнянні з глікопіронієм (р = 0,319).

Глікопіроній і тіотропій не показали жодної різниці в зниженні ризику.

Використання препаратів для невідкладної терапії

Прийом протягом 26 тижнів Ультібро Бризхайлеру один раз на добу значно зменшив застосування невідкладної допомоги (сальбутамол) на 0,96 впорскування/добу (р <0,001) порівняно з плацебо і 0,54 впорскування/добу (р <0,001) порівняно з тіотропієм в дослідженні [SHINE], а також на 0,39 впорскування/добу (р = 0,019) порівняно з флутиказоном/салметеролом в дослідженні [ILLUMINATE].

Протягом 64 тижнів Ультібро Бризхайлер зменшив застосування невідкладної допомоги (сальбутамол) на 0,76 впорскування/добу (р <0,001) порівняно з тіотропієм в дослідженні [SPARK].

Толерантність до фізичного навантаження

У 3-тижневому дослідженні [BRIGHT], де толерантність до фізичного навантаження була протестована за допомогою велоергометрії при субмаксимальному (75%) навантаженні (тест на толерантність до субмаксимального навантаження), Ультібро Бризхайлер, який застосовували вранці, знижував динамічну гіперінфляцію і збільшував тривалість навантаження, що зберігалося починаючи з першої дози. У перший день лікування об'єм вдиху при навантаженні значно покращувався (250 мл, р <0,001) порівняно з плацебо. Після трьох тижнів лікування покращання об'єму вдиху з Ультібро Бризхайлер було більшим (320 мл, р <0,001), а час фізичного навантаження збільшився (59,5 с, р = 0,006) порівняно з плацебо. Аналогічні результати спостерігалися в групі тіотропію.

Вимірювання за допомогою загальної плетизмографії залишкового об'єму (ЗО) і функціонального залишкового об'єму (ФЗО) дозволяє отримати уявлення про закриття дихальних шляхів і відображає наявність «пасток повітря», що вважається відмінною рисою ХОЗЛ. У перший день лікування через 60 хвилин після введення дози Ультібро Бризхайлер зменшив ЗО на 380 мл (р <0,001) порівняно з плацебо і ФЗО на 350 мл (р <0,001) порівняно з плацебо. На 21-й день через 60 хвилин після введення дози відмічали подальше скорочення ЗО на 520 мл (р <0,001) і ФЗО на 520 мл (р <0,001).

Дитяча популяція

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від вимоги надати результати досліджень Ультібро Бризхайлеру у всіх підгрупах педіатричних пацієнтів із ХОЗЛ.

Фармакокінетика .

Всмоктування

Ультібро Бризхайлер

Після інгаляції препаратом Ультібро Бризхайлер медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі крові індакатеролу і глікопіронію складала приблизно 15 хвилин і 5 хвилин відповідно.

На підставі даних досліджень in vitro очікується, що доза індакатеролу, доставлена в легені, буде однаковою для Ультібро Бризхайлеру і індакатеролу 150 мкг в монотерапії. Стаціонарна експозиція індакатеролу після інгаляції Ультібро Бризхайлеру була або такою ж, або трохи нижче, ніж системна експозиція після інгаляції індакатеролу 150 мкг у монотерапії.

Абсолютна біодоступність індакатеролу після інгаляції Ультібро Бризхайлеру була в межах від 47 до 66%, тоді як у глікопіронію – близько 40%.

Стаціонарна експозиція глікопіронію після інгаляції Ультібро Бризхайлеру була подібна до системної експозиції глікопіронію після інгаляції 50 мкг препарату в монотерапії.

Індакатерол

Медіана часу до досягнення максимальної концентрації в сироватці крові індакатеролу була приблизно 15 хвилин після одноразової або багаторазової інгаляції дози. Системна експозиція індакатеролу зростала із збільшенням дози (з 150 мкг до 600 мкг) на дозопропорційній основі. Системна експозиція складалася з легеневої і кишкової абсорбції.

Концентрації індакатеролу у сироватці збільшувалися з повторним застосуванням один раз на добу. Стаціонарний стан досягається протягом 12-15 днів. Середнє співвідношення накопичення індакатеролу, тобто AUC протягом 24-годинного інтервалу дозування на 14 день або 15 день в порівнянні з 1-й днем перебувало у діапазоні від 2,9 до 3,8 при інгаляції 1 раз на добу у дозах від 75 мкг до 600 мкг.

Глікопіроній

Після оральної інгаляції глікопіроній швидко всмоктується і досягає пікових рівнів у плазмі на 5-й хвилині після введення дози.

Абсолютна біодоступність глікопіронію, за оцінками, складає близько 45% від доставленої дози. Близько 90% системної експозиції після інгаляції досягається шляхом всмоктування в легенях, 10% пов'язано з шлунково-кишковою абсорбцією.

У пацієнтів з ХОЗЛ фармакокінетичний стаціонарний стан глікопіронію досягався протягом одного тижня після початку лікування. Стаціонарна середня максимальна і мінімальна плазмова концентрація глікопіронію при застосуванні в рекомендованій дозі 1 раз на добу складала 166 пг/мл і 8 пг/мл відповідно. Стаціонарна експозиція глікопіронію (AUC протягом 24-годинного інтервалу дозування) була приблизно у 1,4 −1,7 разу вище, ніж після першої дози.

Розподіл

Індакатерол

Після внутрішньовенного введення об'єм розподілу індакатеролу на етапі кінцевої елімінації складав 2557 літрів, що вказує на екстенсивний розподіл. Зв'язування з білками плазми і сироватки людини in vitro складало близько 95%.

Глікопіроній

Після внутрішньовенного введення стаціонарний об'єм розподілу глікопіронію становив 83 літри, а об'єм розподілу в термінальній фазі – 376 літрів. Уявний обєм розподілу в термінальній фазі після інгаляції був майже в 20 разів більше, що відображає значно повільнішу елімінацію після інгаляції. Зв'язування з білками плазми і сироватки людини in vitro складало від 38% до 41% при концентрації від 1 до 10 нг/мл.

Біотрансформація

Індакатерол

Після перорального прийому радіоактивно міченого індакатеролу в дослідженні ADME (всмоктування, розподіл, метаболізм, екскреція) у людей незмінений індакатерол був основним компонентом у сироватці крові і складав приблизно одну третину від загальної пов'язаної з препаратом AUC протягом 24 годин. Гідроксильоване похідне було найзначущішим метаболітом у сироватці крові. Фенольні о-глюкуроніди індакатеролу і гідроксильованого індакатеролу були наступними значущими метаболітами. Діастереомер гідроксильованого похідного – N-глюкуронід індакатеролу, а також С і N-деалкільовані продукти були ідентифіковані серед інших метаболітів.

Дослідження in vitro показали, що UGT1A1 є єдиною ізоформою UGT, що метаболізує індакатерол до фенольного о-глюкуроніду. Окисні метаболіти були виявлені при інкубації з рекомбінантними CYP1A1, CYP2D6 та CYP3A4. Встановлено, що CYP3A4 є переважним ізоферментом, відповідальним за гідроксилювання індакатеролу. Дослідження in vitro надалі показали, що індакатерол має низьку спорідненість до субстрату для ефлюксної помпи P-gp.

Глікопіроній

Дослідження метаболізму in vitro показали подібні метаболічні шляхи для глікопіронію броміду у тварин і людей. Гідроксилювання зумовлює утворення різних моно і біс-гідроксильованих метаболітів, а прямий гідроліз призводить до утворення похідного карбонової кислоти (М9). I n vivo М9 утворюється з проковтнутої фракції інгальованого глікопіронію броміду. Глюкуронід та/або сульфатні кон'югати глікопіронію були знайдені в сечі людей після повторних інгаляцій, що становить близько 3% від дози.

Ряд ізоферментів CYP сприяли окислювальній біотрансформації глікопіронію. Інгібування або індукування метаболізму глікопіронію навряд чи буде призводити до суттєвих змін системної експозиції активної речовини.

Дослідження інгібування in vitro показали, що глікопіронію бромід не має значущої здатності пригнічувати CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5, ефлюкс-транспортери MDR1, MRP2 або MXR і транспортери захоплення OCT1 або OCT2. Дослідження індукції ферментів in vitro не виявили клінічно значущої індукції глікопіронію бромідом будь-якого з тестованих ізоферментів цитохрому Р450 або UGT1A1 і транспортерів MDR1 і MRP2.

Елімінація

Індакатерол

У клінічних дослідженнях, які включали збір сечі, кількість індакатеролу, що виводиться в незміненому вигляді з сечею, була в цілому нижче, ніж 2% від дози. Нирковий кліренс індакатеролу складав, в середньому, від 0,46 до 1,2 л/год. У порівнянні з сироватковим кліренсом індакатеролу 23,3 л/год є очевидним, що нирковий кліренс відіграє незначну роль (від 2 до 5% від системного кліренсу) у елімінації системно доступного індакатеролу.

У дослідженні ADME індакатеролу, що застосовувався перорально, фекальний шлях екскреції домінував над сечовим шляхом. Індакатерол виводився з калом в основному у вигляді незміненої вихідної речовини (54% від дози) і, меншою мірою, у вигляді гідроксильованих метаболітів індакатеролу (23% від дози). Баланс маси був повним, ≥ 90% дози знаходили в екскрементах.

Концентрації індакатеролу у сироватці знижувалися багатофазним чином із середнім періодом напіввиведення в межах від 45,5 до 126 годин. Ефективний період напіввиведення, розрахований за накопиченням індакатеролу після багаторазового застосування, коливався від 40 до 52 годин, що узгоджується із спостережуваним часом до стаціонарного стану – приблизно 12-15 днів.

Глікопіроній

Після внутрішньовенного введення [ ³ H]-міченого глікопіронію броміду людині середня екскреція радіоактивності протягом 48 годин склала 85% від дози. Ще 5% дози було виявлено в жовчі.

Ниркова екскреція вихідного препарату становила приблизно 60-70% від загального кліренсу системно доступного глікопіронію, у той час як нениркові процеси кліренсу складали близько 30-40%. Жовчний кліренс є складовою нениркового кліренсу, але в основному ненирковий кліренс, як вважають, пов'язаний з метаболізмом.

Середній нирковий кліренс глікопіронію після інгаляції знаходився в діапазоні від 17,4 до 24,4 л/год. Активна канальцева секреція сприяє нирковій екскреції глікопіронію. До 23% від доставленої дози виявлено в сечі як вихідний препарат.

Концентрації глікопіронію в плазмі знизилися багатофазним чином. Середній термінальний період напіввиведення був набагато довше після інгаляції (від 33 до 57 годин), ніж після внутрішньовенного (6,2 години) і перорального (2,8 години) введення. Модель елімінації передбачає тривалу легеневу абсорбцію та/або перехід глікопіронію в системний кровотік протягом 24 годин після інгаляції і більше.

Лінійність/нелінійність

У хворих на ХОЗЛ як системна експозиція, так загальна екскреція з сечею глікопіронію у фармакокінетично стаціонарному стані збільшилися приблизно дозопропорційно в діапазоні доз від 50 до 200 мкг.

Особливі популяції

Ультібро Бризхайлер

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних у хворих на ХОЗЛ після інгаляції Ультібро Бризхайлеру не вказав жодного суттєвого впливу віку, статі та (безжирової) маси тіла на системний вплив індакатеролу і глікопіронію. Безжирова маса тіла (яка є функцією маси і росту) була визначена як коваріата. Спостерігалася негативна кореляція між системним впливом і безжировою масою тіла (або масою тіла), проте корекція дози не рекомендована у зв'язку з величиною зміни чи прогнозною погрішністю безжирової маси тіла.

Куріння і базовий ОФВ ₁ не мали очевидного впливу на системну експозицію індакатеролу і глікопіронію після інгаляції Ультібро Бризхайлеру.

Індакатерол

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що немає жодного клінічно значущого впливу віку (дорослі до 88 років), статі, маси тіла (32-168 кг) або раси на фармакокінетику індакатеролу. Не припускали жодної різниці між етнічними підгрупами в цій популяції.

У зв'язку з дуже низьким внеском сечового шляху до повної екскреції, дослідження у пацієнтів з порушенням функції нирок не проводили.

Глікопіроній

У популяційному фармакокінетичному аналізі даних щодо хворих на ХОЗЛ масу тіла та вік визначено як фактори індивідуальної змінюваності системної експозиції. Глікопіроній в рекомендованій дозі можна безпечно застосовувати у всіх вікових групах і групах за масою тіла.

Стать, куріння і базовий ОФВ ₁ не мали явного впливу на системну експозицію.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ультібро Бризхайлер

Виходячи з клінічних фармакокінетичних характеристик компонентів Ультібро Бризхайлеру у монотерапії, його можуть застосовувати у рекомендованій дозі пацієнти з легким та середньої тяжкості порушенням функції печінки. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

Індакатерол

У пацієнтів з легким та середньої тяжкості порушенням функції печінки не виявлено ні значущих змін Cmax або AUC індакатеролу, ні різниці у зв'язуванні білка порівняно із здоровими людьми з групи контролю. Дослідження за участю пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не проводилися.

Глікопіроній

Клінічні дослідження не були проведені у пацієнтів з печінковою недостатністю. Глікопіроній елімінується переважно з великого кола кровообігу шляхом ниркової екскреції. Вважається, що порушення печінкового метаболізму глікопіронію не призводить до клінічно значущого збільшенням системної експозиції.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Ультібро Бризхайлер

Виходячи з клінічних фармакокінетичних характеристик компонентів Ультібро Бризхайлеру у монотерапії, його можуть застосовувати у рекомендованій дозі пацієнти з легким та середньої тяжкості порушенням функції нирок.

Хворим з тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією хвороби нирок, які потребують діалізу, Ультібро Бризхайлер слід застосовувати, тільки якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Індакатерол

У звязку з дуже низьким внеском сечового шляху до повної елімінації індакатеролу малеату з організму дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції нирок не проводили.

Глікопіроній

Порушення функції нирок впливає на системну експозицію глікопіронію броміду. Помірне середнє збільшення загальної системної експозиції (AUC _{останнього} ) до 1,4 разу було відмічено у пацієнтів з легким та середньої тяжкості порушенням функції нирок і до 2,2 разу у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією хвороби нирок. Хворим на ХОЗЛ з легким та середньої тяжкості порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації, ШКФ ≥ 30 мл/хв/1,73 м ² ) глікопіронію бромід можна застосовувати у рекомендованій дозі.

Етнічна належність

Ультібро Бризхайлер

Після корекції на безжирову масу тіла не було встановлено статистично значущого впливу етнічної належності (японці в порівнянні з неяпонцями) на експозицію для обох сполук.

Індакатерол

Ніякої різниці між етнічними підгрупами виявлено не було. Досвід лікування пацієнтів негроїдної популяції обмежений.

Глікопіроній

Не було жодних істотних відмінностей в загальній системній експозиції (AUC) між японськими пацієнтами і пацієнтами європеоїдними раси. Фармакокінетичні дані щодо інших національностей або рас недостатні.

Доклінічні дані з безпеки

Ультібро Бризхайлер

Вплив препарату Ультібро Бризхайлер на частоту серцевих скорочень збільшувався за величиною і тривалістю порівняно із впливом, що спостерігається для кожного компонента окремо. Скорочення електрокардіографічних інтервалів, які відображають збільшення частоти серцевих скорочень та зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску, також виявляли після лікування Ультібро Бризхайлером. Індакатерол, який вводили собакам окремо або в комбінації як Ультібро Бризхайлер, спричиняв аналогічну частоту і тяжкість ураження міокарда. Системна експозиція (AUC) у концентрації, у якій не спостерігається несприятливого впливу (NOAEL), була у 64 і 59 разів вища, ніж у людини при прийомі дози 110 мкг/50 мкг, для кожного компонента відповідно.

У дослідженнях на щурах не помічено жодного впливу на ембріон або плід на будь-якому дозовому рівні Ультібро Бризхайлеру.

Індакатерол

Вплив на серцево-судинну систему був пов'язаний з бета-2-агоністичними властивостями індакатеролу, зокрема з тахікардією, аритмією і ураженням міокарда у собак. Легке подразнення порожнини носа і гортані спостерігалося у гризунів. Всі ці порушення були при експозиції, вище ніж та, яку очікують у людей.

Хоча індакатерол не впливав на загальні репродуктивні характеристики в дослідженні фертильності щурів, спостерігали зниження кількості вагітних у поколінні F1 при експозиції в 14 разів вище, ніж у людей, яких лікували індакатеролом. Індакатерол не мав ембріотоксичної або тератогенної дії на щурів або кроликів.

Дослідження генотоксичності не виявили мутагенного або кластогенного потенціалу. Глікопіроній

Доклінічні дані не виявили особливої небезпеки для людей на основі традиційних досліджень фармакології безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, токсичності для репродукції та розвитку.

Глікопіроній не проявляв тератогенних властивостей у щурів і кроликів після інгаляції. Фертильність та пре- і постнатальний розвиток не порушувалися в щурів. Глікопіронію бромід та його метаболіти суттєво не проникають через плацентарний бар'єр вагітних мишей, кроликів і собак. Глікопіронію бромід (у тому числі його метаболіти) проникає в молоко щурів і досягає концентрації, до 10 разів вищої, ніж у крові самиць.

Дослідження генотоксичності не виявили мутагенного або кластогенного потенціалу глікопіронію броміду. Дослідження канцерогенності у трансгенних мишей з використанням перорального введення і використанням інгаляції у щурів не виявили жодних доказів канцерогенності при системній експозиції препарату (AUC) у мишей приблизно у 53 разів вище і у щурів у 75 разів вище, ніж при максимальній рекомендованій дозі один раз на день у людини.

Клінічні характеристики.

Показання.

Підтримувальна бронхолітична терапія для полегшення симптомів і зниження частоти загострень у дорослих пацієнтів із хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини, до лактози або до будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування індакатеролу і глікопіронію в препараті Ультібро Бризхайлер, коли обидві діючі речовини перебувають у стаціонарному стані, не впливає на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Спеціальні дослідження взаємодії з Ультібро Бризхайлером не проводилися. Інформація про можливі взаємодії грунтується на властивостях кожного з компонентів.

Взаємодії, пов'язані з індакатерол ом

Не було виявлено, що індакатерол є причиною взаємодії з іншими лікарськими засобами. Дослідження in vitro показали, що потенціал індакатеролу викликати метаболічні взаємодії з лікарськими засобами у системних експозиціях, що досягаються в клінічній практиці, є незначним.

Не рекомендується одночасне застосування з

Бета-адреноблокато рами: бета-адреноблокатори можуть послаблювати або протидіяти ефекту бета-2-агоністів. Тому Ультібро Бризхайлер не слід призначати разом з бета-адреноблокаторами (включаючи очні краплі), якщо немає вагомих причин для їх застосування. При необхідності слід віддати перевагу кардіоселективним бета-адреноблокаторам, хоча їх слід застосовувати з обережністю.

Симпатоміметик ами: одночасне застосування інших симпатоміметиків (окремо або в складі комбінованої терапії) може посилювати небажані ефекти індакатеролу.

Гіпокаліємічни ми засо бами: супутнє застосування із гіпокаліємічними засобами із групи похідних метилксантину, стероїдами або некалійзберігаючими діуретиками може посилювати гіпокаліємічні ефекти бета-2-агоністів, тому їх слід застосовувати з обережністю.

Слід враховувати при одночасному застосуванні

Метаболічні і транспортні взаємодії: інгібування ключових учасників кліренсу індакатеролу – CYP3A4 і Р-глікопротеїну – підвищує системну експозицію індакатеролу до двох разів. Збільшення експозиції за рахунок взаємодії не викликає проблем з безпекою, враховуючи досвід безпеки лікування індакатеролом в клінічних дослідженнях до одного року у дозі, що в два рази вище максимальної рекомендованої дози індакатеролу.

Речовини, що подовжують інтервал QTc

Клінічно значущого впливу на подовження інтервалу QTc не спостерігали у клінічних дослідженнях застосування індакатеролу в рекомендованих терапевтичних дозах.

Взаємодії, пов'язані з глікопіронієм

Дослідження in vitro показали, що глікопіроній не пригнічує і не стимулює метаболізм інших активних речовин або процесів за участю транспортерів ліків. Метаболізм, в якому беруть участь кілька ферментів, відіграє другорядну роль у елімінації глікопіронію. Інгібування або індукція метаболізму глікопіронію навряд чи призведе до релевантних змін системної експозиції активної речовини.

Не рекомендується одночасне застосування з

Анихолінергічними засобами: сумісне застосування Ультібро Бризхайлеру з іншими антихолінергічними лікарськими засобами не вивчене і тому не рекомендується.

Враховувати при одночасному застосуванні

Циметидин і інші інгібітори транспорту органічних катіонів: у клінічних дослідженнях у здорових добровольців циметидин – інгібітор транспорту органічних катіонів, який, як вважається, сприяє нирковій екскреції глікопіронію – збільшував загальну експозицію (AUC) глікопіронію на 22% і знижував нирковий кліренс на 23%. Таким чином, клінічно значущих лікарських взаємодій не очікується, якщо глікопіроній застосовують одночасно з циметидином або іншими інгібіторами транспорту органічних катіонів.

Особливості застосування.

Не призначений для застосування при гострих станах

Ультібро Бризхайлер призначають один раз на добу для довгострокової підтримувальної терапії. Препарат не призначений для початкового лікування гострих епізодів бронхоспазму, тобто як невідкладна терапія.

Парадоксальний бронхоспазм

Як і при застосуванні іншої інгаляційної терапії, застосування препарату Ультібро Бризхайлер може призвести до розвитку парадоксального бронхоспазму, що може бути небезпечним для життя. Якщо виникає парадоксальний бронхоспазм, застосування препарату Ультібро Бризхайлер необхідно негайно припинити і розпочати альтернативну терапію.

Антихолінергічний ефект

Як і інші антихолінергічні лікарські засоби, Ультібро Бризхайлер слід застосовувати з обережністю пацієнтам із закритокутовою глаукомою або із затримкою сечі.

Пацієнти повинні бути поінформовані про симптоми гострої закритокутової глаукоми і необхідність припинення застосування препарату Ультібро Бризхайлер, а також про необхідність негайно зв'язатися зі своїм лікарем у випадку появи будь-яких з цих симптомів.

Пацієнти з порушенням функції нирок тяжкого ступеня

Пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (оцінена швидкість клубочкової фільтрації нижче 30 мл/хв/1,73 м ² ), включаючи пацієнтів із захворюванням нирок у термінальній стадії, які потребують проведення діалізу, Ультібро Бризхайлер слід застосовувати, тільки якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик. За цими пацієнтами необхідно уважно спостерігати щодо появи можливих небажаних реакцій на препарат.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування препарату Ультібро Бризхайлер вагітним жінкам відсутні. Препарат Ультібро Бризхайлер слід застосовувати під час вагітності тільки у випадках, якщо очікувана користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи індакатерол, глікопіроній та їхні метаболіти екскретуються у грудне молоко людини. Питання про застосування препарату Ультібро Бризхайлер жінкам, які годують груддю, слід розглядати тільки у тому випадку, якщо очікувана користь для жінки більша, ніж будь-який ризик для дитини.

Фертильність

Дані досліджень репродуктивної функції та інші дані, отримані в результаті дослідів на тваринах, не викликають занепокоєння стосовно фертильності як чоловіків, так і жінок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ультібро Бризхайлер може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами, тому під час застосування препарату рекомендовано утриматися від керування транспортними засобами та інших робіт, що потребують концентрації уваги.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована доза – інгаляція вмісту однієї капсули за допомогою інгалятора Ультібро Бризхайлер один раз на добу.

Ультібро Бризхайлер рекомендується застосовувати один раз на добу в один і той же час кожного дня. Якщо прийом дози пропущено, наступну дозу слід прийняти якомога швидше. Пацієнти повинні знати, що не можна приймати більше однієї дози на добу.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку (понад 75 років) можуть застосовувати Ультібро Бризхайлер у рекомендованій дозі.

Порушення функції нирок

Пацієнти з порушенням функції нирок легкого та помірного ступенів тяжкості можуть застосовувати Ультібро Бризхайлер у рекомендованій дозі. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок або із захворюванням нирок у термінальній стадії, які потребують проведення діалізу, Ультібро Бризхайлер слід застосовувати, тільки якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Порушення функції печінки

Пацієнти з порушенням функції печінки легкого та помірного ступенів тяжкості можуть застосовувати Ультібро Бризхайлер у рекомендованій дозі. Дані щодо застосування Ультібро Бризхайлер пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки відсутні.

Спосіб застосування

Тільки для інгаляційного застосування.

Капсули Ультібро Бризхайлер слід застосовувати лише за допомогою інгалятора Ультібро Бризхайлер.

Пацієнти повинні бути проінструктовані щодо правильного застосування препарату.

Діти.

Препарат не призначений для застосування дітям.

Передозування .

У дослідженнях разової дози за участю здорових добровольців 4-кратна терапевтична доза Ультібро Бризхайлеру (чотири дози по 50 мкг/110 мкг на годину) добре переносилася, суттєво не впливаючи на серцевий ритм, інтервал QTc, рівень калію в сироватці крові та рівень глюкози в крові. У пацієнтів з ХОЗЛ, які застосовували дози до 600 мкг/100 мкг препарату протягом двох тижнів, не було відмічено жодних значущих ефектів на серцевий ритм, інтервал QTc, рівень глюкози та калію в крові. Спостерігалося збільшення частоти шлуночкових ектопій після 14 днів застосування 300 мкг/100 мкг і 600 мкг мкг/100 препарату Ультібро Бризхайлер, але низька частота і невелика кількість пацієнтів (N = 49 та N = 51 при застосуванні 600 мкг/100 мкг і 300 мкг/100 мкг препаратуУльтібро Бризхайлер відповідно) виключає точний аналіз. У чотирьох пацієнтів спостерігалась нестійка шлуночкова тахікардія, зафіксований найдовший епізод – 9 скорочень (4 секунди).

Додаткова інформація, пов'язана з індакатеролом

У пацієнтів з ХОЗЛ, які застосовували разову дозу, що у 10 разів перевищувала максимальну рекомендовану терапевтичну дозу індакатеролу, спостерігалося помірне підвищення частоти пульсу, систолічного артеріального тиску і збільшення інтервалу QTc.

Додаткова інформація, пов'язана з глікопіронієм

Високі дози глікопіронію можуть викликати антихолінергічні симптоми, які можуть потребувати лікування. Гостра інтоксикація внаслідок ненавмисного проковтування капсул глікопіронію малоймовірна через його низьку біодоступність (близько 5%). Пікові плазмові рівні та загальна системна експозиція після внутрішньовенного введення 150 мкг глікопіронію броміду (еквівалент 120 мкг глікопіронію) у здорових добровольців були відповідно приблизно в 50 разів і в 6 разів вище, ніж пікова і загальна системна експозиція в стаціонарному стані, що досягається при застосуванні рекомендованих доз глікопіронію, і добре переносилися.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Досвід вивчення безпеки Ультібро Бризхайлеру складався з експозиції до 15 місяців у рекомендованій терапевтичній дозі.

Клінічна програма розробки III фази Ультібро Бризхайлеру складалася з шести ключових досліджень. Були залучені більше 6000 пацієнтів з клінічним діагнозом ХОЗЛ середнього або дуже тяжкого ступеня. Дані з безпеки п'яти досліджень з тривалістю більш ніж 12 тижнів, що об'єднували 1805 пацієнтів, грунтуються на застосуванні Ультібро Бризхайлеру один раз на добу в рекомендованій терапевтичній дозі.

Профіль безпеки характеризується типовими антихолінергічними і бета-адренергічними симптомами, пов'язаними з окремими компонентами комбінації. Інші найбільш поширені побічні реакції, пов'язані з продуктом (повідомили ≥ 3% пацієнтів, що застосовували Ультібро Бризхайлер), були кашель і біль у ротоглотці (в тому числі подразнення в горлі).

У рекомендованій дозі профіль побічних реакцій у пацієнтів з ХОЗЛ відображає клінічно незначущі системні ефекти бета-2-адренергічної стимуляції. Середні зміни частоти серцевих скорочень були менше одного удару за хвилину, тахікардія була нечастою і рідше, ніж у групі плацебо. Значуще подовження QTcF не визначалося в порівнянні з плацебо.

Частота вираженого інтервалу QTcF (тобто> 450 мс) і повідомлень про гіпокаліємію була подібною з плацебо.

Резюме небажаних реакцій

Небажані реакції пов'язували з фіксованою комбінацією, коли вони раніше не спостерігалися ні з одним з окремих компонентів, або якщо вони зустрічалися з більш високою частотою при застосуванні Ультібро Бризхайлер, ніж зареєстровано для окремих компонентів (індакатерол 150 мкг і глікопіроній 50 мкг).

Небажані реакції на препарати, про які повідомили протягом перших шести місяців двох об'єднаних базових досліджень фази III тривалістю 6 і 12 місяців, перераховані за класами систем органів за MedDRA. У кожному класі систем органів побічні реакції на препарати подані за частотою – спершу найбільш часті реакції. У кожній групі за частотою несприятливі реакції на ліки представлені в порядку зменшення серйозності. Частоту класифіковано таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000); невідома частота (не може бути оцінена на основі наявних даних).

Оскільки Ультібро Бризхайлер містить індакатерол і глікопіроній побічні реакції, пов'язані з кожним з цих компонентів, можна очікувати і для комбінації.

Побічні реакції , що спостерігалися у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях

Інфекції та інвазії : дуже часто – інфекції верхніх дихальних шляхів**; часто – інфекції сечовивідних шляхів.

З боку нервової системи : часто – запаморочення.

З боку о чей: нечасто – глаукома*.

З боку серця : нечасто – серцебиття**.

З боку органів дихання, грудної кліт к и та середостіння : часто – кашель, орофарингеальний біль, включаючи подразнення горла; нечасто – носові кровотечі.

З боку травного тракту: часто – диспепсія, карієс.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини : часто – скелетно-м'язовий біль.

З боку нирок та сечовивідної системи : нечасто – обструкція сечового міхура і затримка сечі.

Загальні розлади та стан місц я введення : часто – гіпертермія*, біль у грудях.

* Небажані реакції, що спостерігалася при застосуванні Ультібро Бризхайлер, але не окремих компонентів.

** Ці небажані реакції спостерігалися з більш високою частотою при застосуванні плацебо, але включені, оскільки вони були представлені з більш високою абсолютною частотою, ніж при застосуванні окремих компонентів (індакатерол 150 мкг і глікопіроній 50 мкг).

Додаткові побічні реакції, які можуть виникати при застосуванні окремих компонентів

Побічні реакції, про які повідомлялося раніше стосовно окремих компонентів, можуть виникати при застосуванні Ультібро Бризхайлеру, навіть якщо вони не спостерігалися в основних клінічних дослідженнях.

Індакатерол

Нижчезазначені небажані реакції містяться в об'єднаній базі даних з безпеки ліків для лікування ХОЗЛ стосовно індакатеролу (доза 150 мкг або 300 мкг). Реакції наведено в порядку зниження частоти: назофарингіт, головний біль, синусит, м'язовий спазм, ринорея, периферичні набряки, міалгія, ішемічна хвороба серця, свербіж/висип, цукровий діабет та гіперглікемія, фібриляція передсердь, гіперчутливість, парестезія, тахікардія і парадоксальний бронхоспазм.

Глікопіроній

Нижчезазначені побічні реакції містяться в об'єднаній базі даних даних з безпеки ліків для лікування ХОЗЛ стосовно глікопіронію. Реакції наведено в порядку зниження частоти: сухість у роті, гастроентерит, безсоння, біль у кінцівках, висип, втомлюваність, астенія, набряк слизової оболонки придаткових пазух носа, риніт, гіперглікемія, гіпестезія і фібриляція передсердь.

Опис окремих небажаних реакцій на препарат

Найбільш поширеним побічним ефектом антихолінергічних засобів була сухість у роті (0,6% проти 0,3% у групі плацебо), однак це несприятливе явище відмічали з нижчою частотою при застосуванні Ультібро Бризхайлеру, ніж глікопіронію, що застосовувався як монотерапія. Більшість випадків сухості у роті були легкого ступеня, жоден не був тяжким.

Кашель був частим, але зазвичай легкої інтенсивності.

Деякі серйозні побічні ефекти, в тому числі підвищена чутливість та ішемічна хвороба серця, були представлені як побічні реакції на застосування індакатеролу як монотерапії. При застосуванні Ультібро Бризхайлеру частота гіперчутливості та ішемічної хвороби серця була 0,1% проти 0,0% у групі плацебо і 0,1% проти 0,3% у групі плацебо відповідно.

Окремі популяції

У літніх пацієнтів віком від 75 років частота інфекцій сечовивідних шляхів була вище при застосуванні Ультібро Бризхайлеру, ніж у групі плацебо (3,5% проти 2,8% відповідно).

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 6 капсул у блістері; по 1, по 2 або по 5 блістерів у пачці разом із одним інгалятором. Або по 6 капсул у блістері, по 5 блістерів у пачці разом із одним інгалятором, по 3 пачки у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.