Для медицинского использования препарата

Urotol ^® .

(URO TOL ^® )

Место хранения:

Активное вещество: толкин;

1 таблетка содержит тарелку водорода Tolterone 1 мг или 2 мг эквивалента до 0,68 мг или 1,37 мг толетерина соответственно;

Вспомогательные вещества:

UROTOL ^® (1 мг) : микрокристаллическая целлюлоза, гликолят натрия гликолята (тип а), силиконовый диоксид коллоидный, натрий стеарил фумарат, гипромелоза, макропроводные 6000, диоксид титана (E 171), желтый оксид железа (E 172), тальк;

UROTOL ^® (2 мг) : микрокристаллическая целлюлоза, гликолят натрия гликолята (тип a), силиконовый диоксид коллоидный, стеарилфумарат натрия, гипромелоза, Macroool 6000, диоксид титана (E 171), тальк.

Клинические характеристики.

Индикация.

Гиперактивность мочевого пузыря сопровождается частыми императивными призывами для мочеиспускания и / или недержания мочи.

Противопоказание.

Способ применения и доза.

Рекомендуемая доза для взрослых и пожилых пациентов составляет 4 мг / день (2 мг 2 раза в день), за исключением пациентов с нарушением функции печени или почек (ставка гломерелярной фильтрации GFR ≤ 30 мл / мин), что Рекомендуется для дозы 2 мг / день (1 мг 2 раза в день). В случае побочных эффектов доза также должна быть уменьшена до 2 мг / день (1 мг 2 раза в день).

Курс лечения составляет 6 месяцев. Через 6 месяцев необходимо оценить потребность в дальнейшем лечении.

Применение Одновременно с ингибиторами CYP 3 A 4: рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг (1 мг 2 раза в день) для пациентов, принимающих кетоконазол или другие мощные ингибиторы SUR3A4.

Неблагоприятные реакции.

Фармакологический эффект толетерина может привести к свету или умеренному антимускариновым эффектам, таким как сухой рот, диспепсия и сухость.

В приведенной ниже таблице показаны данные, полученные при использовании TOLPORDINE в клинических испытаниях, а в период Postmarketing. Сообщалось, что наиболее распространенная нежелательная реакция, была сухость во рту, встречающейся у 35% пациентов, которые обрабатывали препаратом Laotol ^® в таблетках, а у 10% пациентов принимают плацебо. Головные боли также сообщают очень часто, нашли у 10,1% пациентов, которые обрабатывали препаратом ^® в таблетках, а 7,4% пациентов принимают плацебо. Нежелательные эффекты представлены в соответствии с системами организма: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко ( Из ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена с помощью доступных данных).

Случаи усугубирования симптомов деменции (например, путаница сознания, дезориентации, галлюцинаций) были зарегистрированы после терапии Толподином, который был инициирован у пациентов, принимающих ингибиторы холинестеразы для лечения деменции.

Дети

В двух рандомизированных рандомированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований фаз III, которые проводились с детьми (в целом, были напечатаны у 710 пациентов) и длились в течение 12 недель, доля пациентов с инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, диарея и Поведенческие расстройства в приемной группе Толподина были выше, нож в группе приема плацебо (инфекция мочевыводящих путей: в группе приема толкина - 6,8%, в группе приема плацебо - 3,6%; диарея: в группе приема толкина - 3,3%, в группе приема плацебо - 0,9%; поведенческие расстройства: в группе приема Толподина - 1,6%, в группе приема плацебо - 0,4%).

Передозировка.

Крупнейшая доза, полученная добровольцами, составила 12,8 мг тартрата водорода Tolterone один раз. Самые сильные неблагоприятные реакции, отмеченные им - нарушения проживания и болезненные заимствования для мочеиспускания.

При передозировке Толтереон следует промыть желудком и активированным углем.

Отдельные симптомы следует рассматривать следующим образом:

Увеличение интервала QT наблюдалось при использовании толкина в дозированной форме немедленного высвобождения в общей суточной дозе 8 мг (двойная рекомендуемая суточная доза лекарственной формы немедленного высвобождения, эквивалентна тройной максимальной экспозиции препарата в капсулах медленного высвобождения) в течение 4 дней. В случае передозировки Tolterodin должны быть назначены стандартными вспомогательными мерами для контроля удлинения интервала QT.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Беременность

В настоящее время надлежащие данные об использовании толертероидов отсутствуют беременных женщин. Исследования животных показали токсичность препарата в отношении репродуктивной функции. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В связи с этим вы не должны применить Толподину во время беременности.

Период кормления груди

В настоящее время данные о выделении толвертора в грудном молоке отсутствуют. В период грудного вскармливания необходимо избегать захвата толкина.

Дети.

Препарат не предназначен для использования для детей, поскольку безопасность и эффективность подготовки этой категории пациентов не установлены.

Особенности приложения.

Следует быть осторожным при нанесении Толтодина, если пациент:

Было показано, что многократное устное введение Толподина в дозированной форме немедленного высвобождения в общей суточной дозе 4 мг (терапевтическая доза) и 8 мг (превосходноптическая доза) расширяет интервал QTC. Клиническая значимость этих результатов в настоящее время неизвестна и будет зависеть от факторов риска конкретного пациента и восприимчивости пациента в настоящее время. Толтеры должны использоваться с осторожностью пациентам с факторами риска расширения интервала QT, в том числе:

Это особенно верно при приеме мощных ингибиторов CYP3A4. Одновременное использование препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 следует избегать.

Что касается всех лекарств, используемых для лечения симптомов неотложных приводов для мочеиспускания и необходимости недержания мочеиспускания, необходимо взвесить органическую этиологию неотложной и частой мочеиспускания до начала лечения препаратом.

Возможность влиять на скорость реакций при движении автомобильным транспортом или работать с другими механизмами.

Препарат может вызвать расстройство проживания и изменение скорости реакции, поэтому использование препарата может отрицательно повлиять на способность управлять автомобильными транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Сопутствующее средство с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые препараты азота (кетоконазол, андтраконазол и микроназол), а также антипротеазные агенты не рекомендуются, поскольку эти агенты могут увеличить концентрацию толетерина в плазме крови и Риск передозировки.

Сопутствующее обращение с другими препаратами, имеющими антихолинергические свойства, может вызвать повышенное терапевтическое действие и нежелательные эффекты. Напротив, при одновременном применении агонистов мускариновых холинергических рецепторов терапевтический эффект толера может уменьшаться.

Действие прокинетики, похожее на метоклопрамид и цисапраприд, может ослабить толкин.

Возможные фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами, метаболизированными через цитохромы P450-2D6 (CYP2D6) или CYP3A4. Однако сопутствующее обращение с флуксетином (сильная ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до NFluoxetin, который представляет собой ингибитор CYP3A4), приводит только к небольшому увеличению общего воздействия несвязной толетерина и эквивалентной ему при активности 5- гидроксиметил метаболит. Это не вызывает клинически заметного взаимодействия.

Клинические испытания не проявили взаимодействия с варфарином и смешанными устными контрацептами (этинилэстрадиол / левоноргестрел).

Клиническое исследование не нашли никаких данных, которые Tolero может ингибировать активность CYP2D6, 2S19, 2S9, 3À4 или 1À2. Следовательно, увеличение концентрации препаратов, метаболизируемых этими искусами, в плазме крови, одновременно ожидается одновременное применение с толнеродином.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Толтеродин представляет собой конкурентный специфический антагонист изысканности мускариновой активности (действие мочевого пузыря более выражено, чем слюнные железы) в условиях в условиях   in vivo . Одним из метаболитов толетридин (5-гидроксиметилпроизводного производного) имеет фармакологический профиль, аналогичный такому родительскому соединению. У людей с быстрым метаболизмом этот метаболит вводит значительный вклад в терапевтический эффект препарата.

Терапевтический эффект препарата можно ожидать в течение 4 недель.

Терапевтический эффект препарата в дозе 2 мг 2 раза в день после 4 и 12 недель применения препарата соответственно по сравнению с эффектом после применения плацебо (комбинированные данные). Изменение абсолютного числа и изменение процентного соотношения индикаторов по сравнению с начальным уровнем.

* = p £ 0,05; ** = р £ 0,01; *** = р £ 0,001

Влияние Толпудин было оценено у больных, в которых оценка уродинамики проводилась в начале исследования, и, в зависимости от полученных результатов были разделены на две группы: группа пациентов с положительной мочевиной (мочеиспускание) или группу пациентов с отрицательной уродинамикой (сенсорные ухудшения указывает на мочеиспускание). В каждой группе пациенты были рандомизированы для получения или толки, или плацебо. Данные не могли убедительно подтвердить, что Tolterodine имеет некоторые преимущества над плацебо для пациентов с сенсорным воздействием на мочеиспускание.

Клиническое влияние Толподина на интервале QT изучали с использованием ЭКГ, полученных более чем 600 пациентами, которые приняли препарат, в том числе пожилых пациентов и пациентов с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Изменения в интервале Qt в группе приема плацебо и приемной группе исследованного лекарственного средства были без статистически значимых различий.

Влияние пролонгации интервала QT в использовании Толтерена было дополнительно изучено у 48 здоровых добровольцев (мужчин и женщин) в возрасте 18-55 лет. Участники исследования взяли Толтеродину в дозированной форме немедленного высвобождения в дозе 2 мг 2 раза в день и 4 мг 2 раза в день. Результаты (скорректированные по формуле Freiderichia) при максимальной концентрации толера (1 час) показали увеличение среднего значения интервала QTC на 5,0 и 11,8 мс на фоне администрации Толтерина в дозах 2 мг 2 раза в день и 4 мг 2 раза в день соответственно и к 19,3 мс для моксифлоксацина при дозе 400 мг, который использовался в качестве активного внутреннего контроля. Фармакокинетическая / фармакодинамическая модель показала, что в медленных метаболизаторах (лишенных CYP2D6) получала толкин в дозе 2 мг 2 раза в день, интервал QTC был больше, чем быстрые метаболизаторы, получающие толкин в дозе 4 мг два раза в день. На фоне приема обеих доз толетерина в любом из участников исследования, независимо от их метаболического профиля, не было увеличения абсолютного значения интервала QTCF более 500 мс, ни увеличение этого интервала 60 MS или более от начального уровня - индикаторы, которые считались пороговыми уровнями особого значения. Доза препарата 4 мг 2 раза в день вызывает максимальную концентрацию (Cmax), в три раза больше, чем это, достигается после самой высокой терапевтической дозы утола ^® в таблетках.

Дети.

Эффективность препарата для детей не было продемонстрировано. В двух рандомизированных рандомированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях фаз III, которые были проведены с участием детей и длились в течение 12 недель, использовались капсулы замедления Tolterudine. Исследование приняло участие в общей сложности 710 пациентов (486 пациентов в группе приема Толподина и 224 пациента - в группе PlaceBo) в возрасте 5-10 лет с частым мочеиспусканием и императивным недержанием мочи. Изменяясь от первоначального уровня общего количества случаев недержания, недельные статистически значимые различия между двумя группами не наблюдались ни в одном из исследований.

Фармакокинетика.

Толтеродин быстро поглощается. Максимальные концентрации и толкания сыворотки и толкание, а его 5-гидроксиметил метаболиты достигаются через 1-3 часа после получения препарата. Часовой жизнь для Толтерона, используемого в таблетках, составляет 2-3 часа в быстрой метаболизаторах и около 10 часов в медленных метаболизаторах (лишен CYP2D6). Концентрации равновесия достигаются в течение 2 дней после начала таблеток.

Еда не влияет на концентрацию свободной толедера и на концентрацию его активного 5-гидроксиметилматического метаболита в быстрой метаболизаторах, хотя уровни толетерина увеличиваются, если препарат принимается с пищей. Клинически значимые изменения не ожидаются в медленных метаболизаторах.

Поглощение. После устного введения толетеры подвергаются презистмему метаболизму в печени, который катализируется ферментом CYP2D6, который приводит к образованию 5-гидроксиметилпроизводного - основного фармакологически эквипотентного метаболита.

Абсолютная биодоступность толетерина составляет 17% в быстрой метаболизаторах (которые являются большинством пациентов) и 65% - в медленных метаболизаторах (лишенных CYP2D6).

Распределение. Толтеродин и его 5-гидроксиметилматический метаболит являются преимущественно с оросомакоидом. Неконтролируемые фракции составляют 3,7% и 36% соответственно. Объем распределения толетерина составляет 113 литров.

Разведение. После перорального введения Толтеродин интенсивно метаболизируется в печени. Основной путь метаболической трансформации опосредуется полиморфным ферментом CYP2D6 и приводит к образованию 5-гидроксиметилтаборального метаболита. Дальнейшая метаболическая трансформация приводит к образованию метаболитов, обнаруженных в моче. В отдельной подгруппе населения (приблизительно 7%) нет фермента CYP2D6. Для цих осіб (повільні метаболізатори) ідентифікованим шляхом метаболізму є дезалкілування за участю CYP3A4 до N-дезалкільованого толтеродину, який не бере участі у реалізації клінічного ефекту препарату. Інша частина населення – це швидкі метаболізатори. Системний кліренс толтеродину у швидких метаболізаторів становить приблизно 30 л/год. У повільних метаболізаторів зниження кліренсу призводить до значно більших концентрацій толтеродину в сироватці крові (приблизно у 7 разів) та незначних концентрацій 5-гідроксиметильного метаболіту.

5-гідроксиметильний метаболіт є фармакологічно активним та еквіпотентним до толтеродину. Через відмінності особливостей зв'язування з білками плазми крові толтеродину та 5-гідроксиметильного метаболіту експозиція (AUC) незв'язаного толтеродину у повільних метаболізаторів є подібною до сукупної експозиції незв'язаного толтеродину та 5-гідроксиметильного метаболіту у пацієнтів з активним CYP2D6 при застосуванні тієї ж дози препарату. Безпека, переносимість та клінічна відповідь на застосування препарату є подібними незалежно від фенотипу пацієнта.

Після введення [ ¹⁴ C]-толтеродину з сечею виводиться приблизно 77 % введеної дози міченого препарату та з калом – 17 %. Менш ніж 1 % дози виводиться у незміненому вигляді та приблизно 4 % – у вигляді 5-гідроксиметильного метаболіту. Карбоксильований метаболіт та відповідний деалкільований метаболіт становлять відповідно приблизно 51 % та 29 % від загальної кількості похідних сполуки, що виводиться з сечею.

Фармакокінетика препарату є лінійною у діапазоні терапевтичних доз.

Особливі групи пацієнтів.

Печінкова дисфункція: у пацієнтів з цирозом печінки виявляється двократне підвищення експозиції незв'язаного толтеродину та 5-гідроксиметильного метаболіту.

Ниркова дисфункція: середня експозиція незв'язаного толтеродину та його 5-гідроксиметильного метаболіту у пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією (кліренс інуліну ШКФ £ 30 мл/хв) збільшувалася удвічі. У цих пацієнтів рівні інших метаболітів у плазмі крові значно (до 12 разів) збільшувалися. Клінічна значущість підвищеної експозиції цих метаболітів невідома. На теперішній час дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів з легкою або помірною нирковою дисфункцією відсутні.

Діти.

Експозиція активної сполуки у перерахуванні на дозу у мг у дорослих та дітей подібна. Середня експозиція активної сполуки у перерахуванні на дозу у мг у дітей віком 5-10 років приблизно в 2 рази вища порівняно з дорослими.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Уротол ^® (1 мг) : круглі двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, жовтого кольору;

Уротол ^® (2 мг) : круглі двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, білого кольору.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

№ 28 (14х2), № 56 (14х4): по 14 таблеток у блістері; по 2 або по 4 блістери в картонній коробці.

Місцезнаходження.

У кабеловни 130, 102 37 Прага 10, Долні Мєхолупи, Чеська Республіка/U Kabelovny 130, 102 37 Prague 10, Dolni Mecholupy, Czech Republic.