ВИФЕНД порошок д/р-ра д/инф. 200 мг фл. №1

Для медицинского использования лекарственного средства

Vifginhead

(Вфенд )

Место хранения:

Активный ингредиент: вориконазол;

1 флакон содержит 200 мг вориконазола;

Вспомогательное вещество : натрий β-циклодекстрин сульфобутиловый эфир.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузии.

Основные физико-химические свойства: белый лиофилизат в стеклянной прозрачной бутылке с соответствующей крышкой и крышкой.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковое средство для системного применения. Производные триазола. ATH ATH J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Вориконазол представляет собой противогриковое вещество триазола. Основной механизм действия заключается в подавлении воспроизводства 14α-ланостерола, опосредованного грибковым цитохромным P450, который является основным звеном биосинтеза эргостерола. Обвола 14α-метила стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембран клеток гриба и может быть ответственным за противогрибковую активность кариконазола. Было продемонстрировано, что кариконазол более избирательна к грибковым ферментам цитохрома P450, чем ферментные системы цитохрома P450 у разных млекопитающих.

Фармакокинетика / фармакодинамика. Во время 10 терапевтических исследований медиана для средних и максимальных концентраций плазмы каждый отдельный пациент составил 2425 нг / мл (межвивалентный объем 1193-4380 г / мл) и 3742 нг / мл (межвивалентный объем 2027-6302 нг / мл) соответственно. Положительные отношения между средней, максимальная или минимальная плазменная концентрация кариконазола и эффективность не была установлена ​​во время терапевтических исследований, и такое соединение не было продемонстрировано в профилактических исследованиях.

Фармакокинетический / фармакодинамический анализ информации о клинической исследовательской информации выявил положительную связь между концентрациями плазмы кариконазола и отклонениями в результатах образцов печени и нарушений органами зрения. Регулировка дозы не была установлена ​​в профилактических исследованиях.

Клиническая эффективность и безопасность. In vitro демонстрирует противогрибную активность против широкого спектра видов Candida (включая тип флуоназола S. Krusei и устойчивых штаммов С. Глабрата и S. albicans ) и фунгицидной активности против всех исследованных видов аспергилла . Кроме того, in vitro демонстрируется фунгицидной активностью против новых патогенных грибов, в том числе таких видов, как спеноспориум или фузарий, чувствительность которых к существующим противогрибковым агентам ограничено.

Клиническая эффективность (определенная как частичная или полная реакция) Вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая А. Флавус, А. Фумигатус, А. Терус, А. Нигер, А. Нидуланы, различные виды кандида, в том числе S. albicans С. Глабрата, С. Крусей, С. Парсилоз и С. Тропикал, ограниченное количество штаммов видов С. Дублилинсс, С. Инфансикуа и С. Гильермондии , различные типы SCEDOSPORIUM SPP . , в том числе S. apiospermum, С. Пролициан и различные виды фузария .

Другие грибковые инфекции, против которых эффективный кариконазол (часто с частичным и полным откликом) включают отдельные инфекции, вызванные различными типами альтернарии, бластомицеми дерматитидидами, бластощемизами , капитатуми , различными типами Кладоспория, кокцидиодымиидов, димита Conidiobolus, Cryptococcus Neopmans, Exsuerhilum Rostratum Спинифицированные, Фонсека Педросо, Мадурелла MyCetomatis, Пасиломы Лилацин , различные виды пенициллиума SPP., В том числе P. Marneffei, Phialophora Richardiae, Scopulariopsis BreviCaulis и различные виды трихоспорона , в том числе инфекции, вызванные T. Beigelii .

Активность in vitro против клинических штаммов наблюдалась для различных типов актриония , альтернарии, биполяриса , кладофиалофора, гистоплазмы капсулатума, в то время как ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях кариконазола 0,05-2 мкг / мл.

Деятельность in vitro продемонстрирована против различных типов кривоварвных и различных видов споротрикса , но клиническая значимость этой деятельности еще не было клинифицировано.

Контрольно-пропускные пункты. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и проводить другие правильные лабораторные исследования (серологический, гистопатологический) для изоляции и выявления патогенных микроорганизмов, которые являются причиной заражения. Терапия может быть запущена до того, как ослабленные результаты культуры и лабораторных исследований становятся; Однако, как только результаты этих исследований будут доступны, необходимо соответственно корректировать этиотропную терапию.

Частные виды, которые чаще всего вызывают инфекционные заболевания людей, включают S. albicans, S. Parapsilosis, S. Tropicalis, S. Glabrata и S. Krusei , а для всех этих типов минимальная ингибирующая концентрация (Майк) вориконазола составляет менее 1 мг. / л.

Однако активность in vitro кариконазола против разных видов кандида не то же самое. В частности, для S. Glabrata Mike из кариконазола для штаммов флуконазола пропорциональна чем выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, все возможные усилия должны быть предприняты для определения кандида до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности патогенов к противогрибковым препаратам, данные MIC могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленные Европейским комитетом по тестированию чувствительности патогенов к антимикробным агентам (EUCAST).

Таблица 1.

Ограничения чувствительности Eucast

Клинический опыт применения. В рамках этого раздела благоприятный результат применения препарата определяется как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus - эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозированием. Вориконазол обнаруживает активность фунгицидной активности in vitro против различных видов аспергилла . Эффективность Cariconazole и ее преимущества для выживания пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицина как к терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с нарушениями иммунитета в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно нагруженной дозе 6 мг / кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, а затем поддержка дозы 4 мг / кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Входной путь можно изменить на пероральное введение дозы 200 мг каждые 12 часов. Средняя продолжительность терапии кариконазолом внутривенно составила 10 дней (2-28). После терапии внутривенная средняя продолжительность использования вориконазола устно составила 76 дней (2-232 дня).

Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех связанных сопоставленных симптомов и рентгенографических / бронхоскопических изменений, которые были доступны до лечения), наблюдалось у 53% пациентов, которые использовались кариконазолом по сравнению с 31% пациентов, которые использовали препарат сравнения. Уровень выживаемости пациентов в 84-дневном периоде на фоне применения вориконазола был статистически значимым, чем на фоне применения препарата сравнения, а клинически и статистически значимые преимущества кариконазола были продемонстрированы в течение длительности период времени до фатального следствия, а по отношению к продолжительности отменить. Подготовка из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предварительного проспективного исследования, в котором положительный результат был получен пациентами с пациентами с факторами риска неблагоприятного прогноза, в том числе реакцию «трансплантат против владельца» и особенно церебральных инфекций (обычно связанных с 100% фатами). Отказ В этих исследованиях препарат изучал при лечении аспергиллеза приема пазухи носа, головного мозга, легочного и распространенного аспергиллиза у пациентов после костного мозга и паренхимальной трансплантации, у пациентов с злокачественными заболеваниями крови, злокачественные опухоли и СПИДом.

Кандидиа у пациентов без нейтропении. Эффективность кариконазола по сравнению с лечением амфотерицина B с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии кандидина была продемонстрирована во время открытого сравнительного исследования. Исследование приняло участие в 370 пациентах без нейтропении (возраст 12 лет) с документированным кандидатом, из которых 248 были получены терапией Кариконазолом. 9 Пациенты в использовании вориконазола и 5 пациентов при использовании амфотерицина с последующим введение флуконазола также имели микологически подтвержденную инфекцию глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью не были включены в исследование. Средняя продолжительность лечения в обоих изучаемых группах составила 15 дней. Согласно результатам основного анализа, благоприятный ответ на лечение в соответствии с оценкой Комитета по контролю данных был определен как исчезновение / уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с искоренением кандида из крови и зараженных районов. глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не были оценены через 12 недель после завершения терапии, считались неблагоприятными. Согласно результатам этого анализа, благоприятный результат лечения наблюдался у 41% пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором оценка Комитета по контролю исследований использовалось во время последнего момента времени, что можно оценить (завершение терапии, или после 2, 6 или 12 недель после завершения Терапия), частота благоприятного реагирования на терапию кариконазол и амфотерицина B с последующим использованием флуконазола составляла 65% и 71% соответственно. Частота благоприятного результата лечения в соответствии с оценкой исследователей в каждом из этих точек, которые могут быть оценены, показаны в таблице 2.

Таблица 2.

Сильные огнеупорные инфекции, вызванные видами Candida. Клиническое исследование приняло участие у 55 пациентов с серьезными огнеупорными системными инфекциями, вызванными видами Candida (в том числе кандидоз кандидазов и другие формы инвазивного кандидоза), в которых предварительная противогрибковая терапия, в частности флуконазол, была неэффективной. Выгодным откликом на лечение вориконазола наблюдалось у 24 пациентов (в общем отклике, в 9 - частичном ответе). У пациентов, зараженных флуконазолом с штаммами, которые не принадлежали к Candida Albicans , благоприятный результат лечения кариконазола наблюдался в 3 из 3 пациентов, инфицированных С. Крусей (во всем - полной реакции) и 6 из 8 пациентов, инфицированных с S. Glabrata (в 5 - полный ответ, в 1 - частичный ответ). Данные о клинической эффективности были подтверждены ограниченными данными для определения чувствительности патогенов к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами Сцелоспориума и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность кариконазола против таких редких патогенных грибов:

- Виды Спедоспориума : благоприятный ответ на терапию Cariconazole наблюдался в 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apioSpermum (у 6 пациентов - полным откликом, в 10 частных), а в 2 из 7 пациентов, инфицированных С. Пролициантыми. (как в частных пациентах). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, в том числе различными типами Сцедоспориума ;

- виды Fusarium : у 7 из 17 пациентов терапия Cariconazole была успешной (3 полной, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, в 1 - инфекционном заболевании носовых синусов и у 3 пациентов имели распространенное инфекционное заболевание. Еще 4 пациента с фузарией были заражены несколькими патогенами; В 2 из этих пациентов наблюдалось благоприятный результат лечения.

У большинства пациентов, которые использовались вориконазолом для лечения вышеупомянутых инфекционных инфекционных заболеваний, нетерпимость или устойчивость к противогрибковым агентам, используемым ранее.

Основная профилактика инвазивных грибковых инфекций является эффективность у реципиентов трансплантации стволовых кроветворных клеток без предварительно доказанной или вероятной инвазивной грибковой инфекции.

Вориконазол сравнивался с главным образом в качестве первичной профилактики в открытом сравненном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, которые являются получателями аллогенной трансплантации стволовых кровопоэтических клеток, без предварительной доказанной или вероятной инвазивной грибковой инфекции. Успех определяли как возможность предотвратить препарат исследования в течение 100 дней после трансплантации штриховой кроветвистых клеток (непрерывно в течение> 14 дней) и выживаемости без доказанной или вероятной инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стеблевых кроветвистых клеток. Модифицированная группа «образец пациентов, которые были назначены на лечение» (ITT Group), включали 465 получателей аллогенной трансплантации стеблевых кроветворных клеток, из которых 45% пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было присвоено 58% всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемой подготовки началась сразу после трансплантации стеблевых кроветвистых клеток: 224 пациента получают вориконазол и 241 пациенты получали железно-метал. Средняя профилактика Продолжительность препарата исследования в Группе ITT составила 96 дней для кариконазола и 68 дней для Итраконазола.

Коэффициенты эффективности и других критериев средней оценки представлены ниже в таблице:

* Основной критерий эффективности исследований

** Разница в соотношениях, значение 95% ди и P-значения, полученные после коррекции рандомизации

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции к дням 180 и основной критерии исследования, то есть «производительность в день 180», для пациентов с острой миелоидной лейкозной и кондиционером, соответственно, представлены в таблице ниже:

Острый миелоидный лейкоз .

* Основной критерий эффективности исследований

** показывает не менее эффективность с запасом 5%

*** Разница в соотношениях и 95% ди, полученная после поправки на рандоминирование

Кондиционирование.

* Основной критерий эффективности исследований

** показывает не менее эффективность с запасом 5%

*** Разница в соотношениях и 95% ди, полученная после поправки на рандоминирование

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции является эффективность у реципиентов трансплантации стеблевых кроветвистых клеток с предварительно подтвержденной или предполагаемой инвазивной грибковой инфекцией.

Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом некомвинеруемом многоцентровом исследовании получателей взрослых аллогенного трансплантации стволовых кроветворных клеток с предварительно подтвержденной или предполагаемой инвазивной грибковой инфекцией. Первинним критерієм ефективності була частота виникнення підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі 31 з аспергільозом, 5 з кандидозом і 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 95,5 днів.

Підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин , включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і однин випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0 % (32/40), а протягом 1 року склав 70,0 % (28/40).

Тривалість терапії. Під час клінічних досліджень 705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.

Діти. Вориконазол застосовував 61 пацієнт віком від 9 місяців до 15 років із підтвердженими або підозрюваними інвазивними грибковими інфекціями. Ця група пацієнтів включала 34 пацієнти віком 2-12 років та 20 пацієнтів віком 12-15 років. У більшості пацієнтів (57 із 61) попереднє застосування протигрибкових препаратів було неефективним. Терапевтичні дослідження включали 5 пацієнтів віком 12-15 років, а решта пацієнтів застосовували вориконазол у рамках благодійно-дослідницьких програм. Основні захворювання цих пацієнтів включали злоякісні захворювання крові та апластичну анемію (27 пацієнтів) і хронічний гранулематоз (14 пацієнтів). Найпоширенішим грибковим захворюванням був аспергільоз (43/61; 70 %).

Клінічні дослідження щодо визначення інтервалу QT _с . Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QT _с здорових добровольців було проведене плацебо-контрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із разовим застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QT _c порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QT _c не досягло ≥ 60 мс відносно вихідного рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у групі осіб з певними особливостями та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме – швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUC _τ ) в середньому в 2,5 раза. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його плазмові концентрації, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної плазмової концентрації відбувається на 6-ту добу.

Абсорбція. Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з C _max через 1-2 години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні C _max та AUC _τ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об'єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв'язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %. Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що можна виявити, у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю фармакокінетики.

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15-20 % пацієнтам монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 35 %. Дослідження, проведені з участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUC _τ ) в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Стать. У дослідженні багаторазового застосування вориконазолу перорально рівні C _max та AUC _τ у здорових молодих жінок були відповідно на 83 % та на 113 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років) . У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасників досліджень. Профілі безпеки та плазмові концентрації препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні C _max та AUC _τ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на 61 % та на 86 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів C _max та AUC _τ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18-45 років).

У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв'язок між плазмовими концентраціями та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. Рекомендована доза препарату для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих від 112 дітей віком 2-12 років із порушенням імунітету та 26 дітей віком 12-17 років із порушенням імунітету. Застосування багаторазових доз 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювалося під час 3 фармакокінетичних досліджень з участю дітей. Навантажувальні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день, що супроводжувалися наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки), оцінювалися під час одного фармакокінетичного дослідження за участю дітей. У даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена міжіндивідуальна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUC _τ ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була співставна з AUC _τ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUC _τ у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно була співставна AUC _τ у дорослих після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUC _τ у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була співставна AUC _τ у дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв'язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Експозиція вориконазолу у більшості дітей старшого віку була співставною такій у дорослих при режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорослих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу відбувається шляхом, подібним до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції діти віком 12-14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (рівень креатиніну у сироватці крові < 2,5 мг/дл) відбувається накопичення натрію
β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки. Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда-П'ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв'язування вориконазолу з білками крові.

У ході клінічного дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUC _τ був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю), які застосовували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю) відсутні (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол слід застосовувати дорослим і дітям для лікування:

– інвазивного аспергільозу;

– кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

– тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei ), резистентних до флуконазолу;

– тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium .

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, Віфенд слід застосовувати у якості стартової терапії.

Протипоказання.

– Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

– Одночасне застосування разом із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QT _с та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування з рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати плазмові концентрації вориконазолу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрації ефавірензу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати плазмові концентрації сиролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу, а вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450.

Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів та способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QT _с . У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид), їх одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці 3. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90 % геометричного середнього коефіцієнта.

Символи та скорочення, використані в таблиці, та їх значення: ↔ – знаходиться у межах
80-125 %; ↑ – вище 80-125 %; ↓ – нижче 80-125 %; * – двобічні взаємодії; AUC _τ – площа під кривою над дозовим інтервалом; AUC _t – площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається; AUC _{0- ∞} – площа під кривою від часу «0» до нескінченності; н/з – не застосовно.

Взаємодії в таблиці наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій, але може спричинити клінічну зацікавленість у даній терапевтичній галузі.

Таблиця 3.

Особливості застосування.

Гіперчутливість. Віфенд слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів (див. розділ «Побічні реакції»).

Тривалість застосування. Не слід застосовувати Віфенд внутрішньовенно довше ніж 6 місяців.

Серцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QT _с . При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими чинниками ризику як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QT _с разового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога в 500 мс (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Реакції, пов'язані із введенням препарату шляхом інфузії.

При введенні препарату шляхом інфузії спостерігалися реакції, що пов'язують із введенням препарату шляхом інфузії, головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливість припинення терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Гепатотоксичність. У ході клінічних досліджень при застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих чинників ризику. Порушення функції печінки були оборотними та зазвичай нормалізувалися після відміни терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують Віфенд, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема АСТ та АЛТ) на початку застосування препарату Віфенд та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик-користь лікування продовжується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), частота моніторингу може бути зменшеною до 1 разу на місяць за умови відсутності змін результатів печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату Віфенд слід припинити за винятком випадків, коли після медичної оцінки співвідношення ризик-користь доцільно продовжити застосування препарату.

Моніторинг функціонального стану печінки слід проводити як для дітей, так і для дорослих.

Побічні реакції з боку органів зору. Повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції з боку нирок. Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні препарату Віфенд пацієнтам з тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні з нефротоксичними лікарськими засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг пацієнтів, особливо дитячого віку, із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Дерматологічні побічні реакції. У пацієнтів, які застосовували Віфенд, рідко виникали ексфоліативні шкірні реакції, наприклад синдром Стівенса-Джонсона. Пацієнти, у яких під час застосування препарату Віфенд з'явилися висипання, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Застосування препарату слід припинити при прогресуванні уражень.

Також застосування препарату Віфенд пов'язане з проявами фототоксичності та псевдопорфірією. При застосуванні препарату пацієнтам, включаючи дітей, рекомендується уникати впливу прямого сонячного світла та вдаватися до таких заходів як використання захисного одягу та сонцезахисного крему з високим фактором захисту (SPF).

Тривале лікування. У разі необхідності застосування препарату (лікування чи профілактика) понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікарям слід розглянути можливість обмежити експозицію препарату Віфенд (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Про розвиток нижчезазначених тяжких побічних реакцій повідомлялося в асоціації із тривалим застосуванням препарату Віфенд.

– Плоскоклітинна карцинома шкіри спостерігалася у пацієнтів, деякі з яких раніше повідомляли про реакції фототоксичності. У разі виникнення реакцій фототоксичності необхідна консультація різних спеціалістів, і пацієнта слід направити до дерматолога. Слід розглянути можливість припинення застосування препарату Віфенд та призначити альтернативні протигрибкові засоби. Якщо застосування препарату Віфенд триває, незважаючи на виникнення уражень, пов'язаних із фототоксичністю, пацієнтам слід проходити системне та регулярне дерматологічне обстеження для раннього виявлення та лікування передракових уражень. У разі виявлення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування препарату Віфенд слід припинити.

– Випадки неінфекційного періоститу з підвищенням рівнів фторидів і лужної фосфатази спостерігалися у пацієнтів після трансплантації. У разі появи болю в кістках і рентгенографічної картини, характерної для періоститу, після консультації з відповідними фахівцями слід розглянути можливість припинення застосування препарату Віфенд.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Віфенд дітям віком до 2 років не встановлені (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2-12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв'язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

Частота розвитку реакцій фототоксичності у дітей є вищою. Оскільки повідомлялося про еволюцію до плоскоклітинної карциноми, необхідно вдатися до суворих заходів щодо забезпечення фотопротекції для цієї категорії пацієнтів. У дітей, які зазнали пошкоджень, що призводять до фотостаріння, наприклад лентигіноз та ефеліди, необхідно уникати перебування на сонці та рекомендовано дерматологічний нагляд навіть після закінчення лікування.

У разі виникнення пов'язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу), слід розглянути можливість припинення використання вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу – зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, які може спричинити рифабутин (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На даний час інформації щодо дозового режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT _с ), оскільки рівні метадону підвищуються при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а також враховуючи, що відповідно до незалежно опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC _0-∞ фентанілу.

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого підвищення С _max та AUC _τ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б зникнення даного ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вміст натрію . Кожен флакон препарату Віфенд містить 217,6 мг натрію, що слід враховувати при застосуванні препарату пацієнтам, яким необхідно контролювати споживання натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Не існує достатньо даних щодо застосування препарату Віфенд вагітним жінкам.

Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

Віфенд не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері очевидно переважає потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, під час застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю . Екскреція вориконазолу у грудне молоко не досліджувалася, тому годування груддю слід припинити на період терапії препаратом Віфенд.

Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Віфенд має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Застосування препарату може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної активності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком застосування препарату Віфенд та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та при необхідності провести їх корекцію (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендовано вводити препарат Віфенд із максимальною швидкістю 3 мг/кг/годину протягом 1-3 годин.

Лікування.

Дорослі. Для досягнення в перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, терапію препаратом Віфенд слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність препарату Віфенд при його пероральному застосуванні (96 %), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях введення препарату Віфенд з внутрішньовенного на пероральний і навпаки.

Детальні рекомендації щодо дозування наведені в таблиці 4.

Таблиця 4.

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Корекція дози для дорослих.

Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньовенне застосування препарату в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу, слід зменшити дозу препарату до 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг двічі на добу перорально (чи 100 мг двічі на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше ніж 40 кг).

У разі появи побічних реакцій, пов'язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами.

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <50 мл/хв.) відбувається накопичення натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру. Таким пацієнтам слід застосовувати вориконазол перорально, за винятком коли користь від застосування вориконазолу внутрішньовенно перевищує ризики. Таким пацієнтам необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці крові. При його підвищенні слід розглянути доцільність зміни шляху застосування вориконазолу на пероральний (див. розділ «Фармакокінетика»).

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для виникнення необхідності в корекції дози препарату.

Кліренс натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда-П'ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дослідження застосування препарату Віфенд пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю) не проводили.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланінтрансаміназа (АЛТ), лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосування препарату Віфенд асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Метод застосування.

Перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії препарат слід відновити та розвести. Віфенд не призначений для болюсного введення.

Для отримання 20 мл прозорого концентрату, що містить 10 мг/мл вориконазолу, порошок слід розчинити у 19 мл води для ін'єкцій або у 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій. Не слід використовувати флакон із препаратом Віфенд, якщо розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20 мл для забезпечення внесення точного об'єму (19 мл) води для ін'єкцій або розчину натрію хлориду для інфузій 9 мг/мл (0,9 %).

Препарат призначений лише для разового використання; використовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від механічних домішок.

Для одержання розчину, придатного для інфузії, необхідний об'єм одержаного після розчинення концентрату слід додати до сумісного із препаратом рекомендованого розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче) для одержання розчину вориконазолу із концентрацією 0,5-5 мг/мл.

Необхідні об'єми концентрату препарату Віфенд (10 мг/мл):

Відновлений розчин може бути розведений наступним чином:

– 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для ін'єкцій;

– складним розчином натрію лактату для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та розчином Рінгера лактату для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози у 20 мЕкв калію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.

Сумісність вориконазолу з іншими розчинниками невідома.

Будь-які рештки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Інформація щодо застосування препарату для профілактики наведена нижче.

Профілактика у дорослих і дітей

Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування.

Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах. Див. таблиці 4 і 5.

Тривалість профілактики.

Безпечність та ефективність використання вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуваннях.

Використання вориконазолу як профілактики протягом більш ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі і ризику.

Наступна інформація відноситься як до лікування, так і до профілактики.

Коригування дози.

Коригування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов'язаних з лікуванням побічних реакцій не рекомендується при використанні препарату з метою профілактики.

Діти.

Препарат застосовують дітям від 2 років. Безпека та ефективність застосування препарату Віфенд дітям до 2 років не встановлені.

Інформація щодо застосування препарату у якості профілактики дітям наведена вище.

Діти віком 2 - 12 років та діти віком 12-14 років із масою тіла <50 кг. Рекомендується наступна схема лікування:

Таблиця 5

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відзначити, що внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Дітям віком 12-14 років із масою тіла ≥ 50 кг та віком 15-17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози дітям віком 2 - 12 років та дітям віком 12-14 років із масою тіла < 50 кг . Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату внутрішньовенно можна збільшувати по 1 мг/кг. Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу препарату Віфенд внутрішньовенно необхідно знижувати по 1 мг/кг.

Застосування препарату пацієнтам віком 2-12 років із нирковою або печінковою недостатністю не досліджували (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).

Передозування.

У ході клінічних досліджень повідомлялося про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі 3 випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату в дозі, до 5 разів вищій за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була фотофобія тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кліренс натрію
β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв.

При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу та натрію
β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру з організму.