Личный кабинет
ВОРИКАЗ табл. п/о 200мг №10
Код товара: 443203
Производитель: Glenmark (Индия)
1 500,00 RUB
нет в наличии
Сообщить когда товар появиться в наличии
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного продукта
ВОРИКАЗ
VORICAZ
Хранилище:
діюча речовина: вориконазол;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг або 200 мг вориконазолу;
допоміжні речовини : крохмаль прежелатинізований, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, повідон К-30, тальк, магнію стеарат, Opadry II white (лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин).
Дозировка формы. Таблетки покрыты пленкой.
Основные физико -химические свойства:
таблетки по 50 мг: білі або майже білі круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «73» з одного боку та «G» з іншого;
таблетки по 200 мг: білі або майже білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «573» з одного боку та «G» з іншого.
Фармакотерапевтическая группа.
Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.
Код АТХ J02A C03.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механізм дії.
Вориконазол in vitro демонструє протигрибкову активність широкого спектра проти видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albicans ) та виявляє фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus . Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як Scedosporium або Fusarium, що характеризуються обмеженою чутливістю до існуючих протигрибкових засобів. Механізм дії препарату полягає в пригніченні реакції деметилювання 14α-стеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу.
Мікробіологічна активність.
Клінічна ефективність (з частковою або повною відповіддю, див. нижче підрозділ «Клінічний досвід застосування») вориконазолу була продемонстрована щодо різних видів Aspergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii , різних видів Scedosporium spp. , включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium .
Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (з частою частковою або повною відповіддю, див. нижче підрозділ «Клінічний досвід застосування»), включають окремі випадки інфекцій, спричинених різними видами Alternaria , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus , різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus , різними видами Penicillium spp., включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii .
In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася щодо різних видів Acremonium , різних видів Alternaria , різних видів Bipolaris, різних видів Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу в діапазоні від 0,05 до 2 мкг/мл.
Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix , але клінічна значущість цієї активності ще не з'ясована.
Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.
Види, що найчастіше спричинюють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei , причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.
Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)].
Межі чутливості EUCAST Таблиця 1
Види Candida та Aspergillus | Межові значення MIК (мг/л) | |||
≤ S (чутливий) | > R (резистентний) | |||
Candida albicans 1 | 0,06 | 0,25 | ||
Candida dubliniensis 1 | 0,06 | 0,25 | ||
Candida glabrata | Доказові дані недостатні | Доказові дані недостатні | ||
Candida krusei | Доказові дані недостатні | Доказові дані недостатні | ||
Candida parapsilosis 1 | 0,125 | 0,25 | ||
Candida tropicalis 1 | 0,125 | 0,25 | ||
Candida guilliermondii 2 | Доказові дані недостатні | Доказові дані недостатні | ||
Межові значення для Candida, не пов'язані з видом 3 | Доказові дані недостатні | Доказові дані недостатні | ||
Aspergillus fumigatus 4 | 1 | 1 | ||
Aspergillus nidulans 4 | 1 | 1 | ||
Aspergillus flavus | Доказові дані недостатні 5 | Доказові дані недостатні 5 | ||
Aspergillus niger | Доказові дані недостатні 5 | Доказові дані недостатні 5 | ||
Aspergillus terreus | Доказові дані недостатні 5 | Доказові дані недостатні 5 | ||
Межові значення, не пов'язані з видом 6 | Доказові дані недостатні | Доказові дані недостатні | ||
1 Штами з величинами МІК, що перевищують межові значення «чутливий/проміжний», є рідкісними, або про них ще не повідомлялося. Ідентифікацію будь-якого з таких штамів та тестування його чутливості до протигрибкових засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердження отриманого результату штам потрібно направити до референтної лабораторії. Штам слід вважати резистентним, доки не буде отримано доказів клінічної відповіді підтверджених ізолятів з показником МІК, вищим поточного межового значення резистентності. У разі інфекцій, спричинених переліченими нижче видами, вдавалося досягти клінічної відповіді на рівні 76 %, якщо показники МІК були нижчими або дорівнювали епідеміологічним граничним значенням. Отже, популяції C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. tropicalis дикого типу вважаються чутливими. 2 Епідеміологічні граничні значення (epidemiological cut-off values (ECOFF)) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albicans. 3 Межові значення, не пов'язані з видом, були встановлені головним чином на основі ФК/ФД даних і не залежать від розподілу МІК конкретного виду Candida . Їх використовують лише для мікроорганізмів, для яких не існує власних межових значень. 4 Зона технічної невизначеності становить 2. Реєструвати як «R» з такою приміткою: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекції) вориконазол можна застосовувати за умови забезпечення достатньої експозиції». 5 ECOFF для цих видів загалом вищі, ніж для A. fumigatus , на одне двократне розведення. 6 Межові значення, не пов'язані з видом, не встановлені. | ||||
Клінічний досвід застосування. У рамках цього розділу сприятливий результат застосування препарату визначено як повну або часткову відповідь.
Інфекції, спричинені Aspergillus: ефективність у разі аспергильозу у пацієнтів із несприятливим прогнозом. Вориконазол проявляє in vitro фунгіцидну активність проти різних видів Aspergillus . Ефективність вориконазолу та його переваги щодо виживання пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом амфотерицин В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстровані у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні з участю пацієнтів з порушенням імунітету, які отримували лікування протягом 12 тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенно із навантажувальною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 24 годин, після чого застосовували підтримуючу дозу 4 мг/кг кожні 12 годин протягом 7 днів. Шлях введення міг бути змінений на пероральне застосування дози 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості терапії вориконазолом внутрішньовенно становила 10 днів (2–85 днів). Після терапії внутрішньовенно медіана тривалості застосування вориконазолу перорально становила 76 днів (2–232 дні). Задовільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомів та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігалася у 53 % пацієнтів, які застосовували вориконазол, порівняно з 31 % пацієнтів, які застосовували препарат порівняння. Виживаність пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу була статистично значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, та було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як щодо тривалості періоду часу до настання летального наслідку, так і щодо тривалості періоду часу до відміни препарату через його токсичність. Це дослідження підтвердило результати попереднього проспективного дослідження, в рамках якого було одержано позитивний результат застосування препарату пацієнтам із чинниками ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна» та особливо церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100 % летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали при лікуванні аспергільозу придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку та паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними пухлинами та СНІДом.
Кандидемія у пацієнтів без нейтропенії. Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином B із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у ході відкритого порівняльного дослідження. Досліджувалися пацієнти без нейтропенії (віком від 12 років) з документально підтвердженою кандидемією. Пацієнтів із нирковою недостатністю не включали у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15 діб. За результатами первинного аналізу сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних симптомів інфекції разом з ерадикацією Candida з крові та інфікованих ділянок глибоких тканин через 12 тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оцінювалися через 12 тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього аналізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41 % пацієнтів в обох групах терапії.
У рамках вторинного аналізу, в якому були використані оцінки Комітету з контролю даних дослідження на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на терапію вориконазолом та амфотерицином В із подальшим застосуванням флуконазолу становила 65 % та 71 % відповідно. Частота сприятливого результату лікування за оцінкою дослідників у кожній із цих точок часу, що можуть бути оцінені, наведена в таблиці 2.
Таблица 2
Точка часу | Вориконазол (N = 248) | Амфотерицин B → флуконазол (N = 122) |
Завершення терапії | 178 (72 %) | 88 (72 %) |
2 тижні після завершення терапії | 125 (50 %) | 62 (51 %) |
6 тижнів після завершення терапії | 104 (42 %) | 55 (45 %) |
12 тижнів після завершення терапії | 104 (42 %) | 51 (42 %) |
Тяжкі рефрактерні інфекції, спричинені видами Candida. Досліджували пацієнтів із тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими видами Candida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у яких попередня протигрибкова терапія, зокрема флуконазолом, була неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалася у 24 пацієнтів (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконазолу штамами, що не належали до виду Candida albicans , сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3 пацієнтів, інфікованих С. krusei (у всіх – повна відповідь), та у 6 з 8 пацієнтів, інфікованих С. glabrata (у 5 – повна відповідь, у 1 – часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збудників до препарату.
Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. Була продемонстрована ефективність вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибів, як види Scedosporium та види Fusarium .
У більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказаних вище рідкісних інфекційних захворювань, спостерігалася непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше.
Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Вориконазол порівнювали з ітраконазолом як засіб первинної профілактики у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні за участю дорослих і підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактику досліджуваним препаратом протягом 100 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (безперервно протягом > 14 днів) і виживання без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом 180 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, з яких 45 % пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз. Кондиціонування було призначено 58 % усіх пацієнтів. Профілактика з використанням досліджуваного препарату розпочиналась одразу після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин: 224 пацієнти отримували вориконазол і 241 пацієнт отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в
ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазолу і 68 днів для ітраконазолу.
Коефіцієнти ефективності та інші вторинні критерії оцінки ефективності представлено в таблиці 3.
Таблиця 3
Критерії ефективності | Вориконазол N = 224 | Ітраконазол N = 241 | Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ) | P-значення |
Ефективність на день 180* | 109 (48,7 %) | 80 (33,2 %) | 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** | 0,0002** |
Ефективність на день 100 | 121 (54,0 %) | 96 (39,8 %) | 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** | 0,0006** |
Тривалість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 днів | 120 (53,6 %) | 94 (39,0 %) | 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) | 0,0015 |
Коефіцієнт виживання до дня 180 | 184 (82,1 %) | 197 (81,7 %) | 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %) | 0,9107 |
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 180 | 3 (1,3 %) | 5 (2,1 %) | –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %) | 0,5390 |
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 100 | 2 (0,9 %) | 4 (1,7 %) | –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) | 0,4589 |
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції в період застосування досліджуваного препарату | 0 | 3 (1,2 %) | –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) | 0,0813 |
* Первинний критерій ефективності дослідження.
** Різниця у співвідношеннях, значення 95 % ДІ та P-значення, отримані після поправки на рандомізацію.
Показники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинний критерій ефективності дослідження, тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуванням відповідно представлені в таблиці 4.
Таблиця 4
Гострий мієлоїдний лейкоз
Критерії ефективності | Вориконазол (N = 98) | Ітраконазол (N = 109) | Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ) |
Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180 | 1 (1,0 %) | 2 (1,8 %) | –0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) ** |
Ефективність на день 180* | 55 (56,1 %) | 45 (41,3 %) | 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** |
* Первинний критерій ефективності дослідження.
** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.
*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.
Таблиця 5
Мієлоаблативний режим кондиціонування.
Критерії ефективності | Вориконазол (N = 125) | Ітраконазол (N = 143) | Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ) |
Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180 | 2 (1,6 %) | 3 (2,1 %) | –0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) ** |
Ефективність на день 180* | 70 (56,0 %) | 53 (37,1 %) | 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** |
* Первинний критерій ефективності дослідження.
** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.
*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.
Вторинна профілактика інвазивної грибкової інфекції – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазол досліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні за участю дорослих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинним критерієм ефективності була частота розвитку попередньо підтверджених або підозрюваних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі 31 – з аспергільозом, 5 – з кандидозом і 4 – з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 95,5 дня.
Попередньо підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0 % (32/40), а протягом 1 року – 70,0 % (28/40).
Тривалість терапії. Під час досліджень 705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.
Діти. Група, до складу якої входив 61 педіатричний пацієнт віком від 9 місяців до 15 років із підтвердженими або підозрюваними інвазивними грибковими інфекціями, отримувала вориконазол. Ця група включала 34 пацієнти віком 2–12 років та пацієнтів віком 12–15 років. Для більшості пацієнтів (57 із 61) попереднє застосування протигрибкових препаратів було неефективним. У терапевтичних дослідженнях брали участь 5 пацієнтів віком 12–15 років, а решта застосовували вориконазол у рамках інших програм. Основні захворювання цих пацієнтів включали злоякісні захворювання крові та апластичну анемію (27 пацієнтів) і хронічний гранулематоз (14 пацієнтів). Найпоширенішим грибковим захворюванням був аспергильоз (43 з 61 пацієнта, 70 %).
Дослідження щодо визначення інтервалу QT с . Для оцінки впливу досліджуваних засобів на інтервал QT с у здорових добровольців було проведено плацебо-контрольоване рандомізоване перехресне дослідження із разовим застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc не досягло ≥ 60 мс відносно початкового рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.
Фармакокінетика.
Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у осіб з певними особливостями та у пацієнтів. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме: швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики – були аналогічними відповідним фармакокінетичним показникам у здорових добровольців.
Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його насиченому метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є більш високим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUCτ) в середньому у 2,5 раза. При пероральному застосуванні препарату у режимах навантажувальних доз його плазмова концентрація, близька до рівноважної, досягається впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості осіб відбувається його кумуляція з досягненням рівноважної плазмової концентрації вориконазолу на 6 добу.
Абсорбція.
Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з досягненням C max через 1–2 години. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні C max та AUC τ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміни pH шлункового соку не впливають на абсорбцію вориконазолу.
Розподіл. Об'єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв'язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %.
Вориконазол був виявлений у кількостях, які можна виміряти, у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.
Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Вориконазол характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю фармакокінетики.
У дослідженнях іn vivo було продемонстровано, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–20 % пацієнтів азійського походження буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної раси кількість осіб із повільним метаболізмом становить 35 %. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUC τ ) в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».
Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % від усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.
Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.
При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.
Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування 200 мг препарату. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.
Взаємозв'язок фармакокінетики та фармакодинаміки. У 10 клінічних дослідженнях медіани середньої та максимальної плазмових концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становили 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний діапазон 2027–6302 нг/мл) відповідно. Зв'язку між середньою, максимальною та мінімальною плазмовою концентрацією вориконазолу та його ефективністю не встановлено.
Фармакокінетичний та фармакодинамічний аналіз даних клінічних досліджень дав змогу ідентифікувати зв'язок між рівнем плазмових концентрацій вориконазолу та відхиленням від норми з боку показників функції печінки і розладами зору.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.
Стать. У дослідженні багаторазового застосування вориконазолу перорально рівні C max та AUC τ у здорових молодих жінок були на 83 % та на 113 % відповідно вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років) . У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасників досліджень. Профілі безпеки та плазмові концентрації препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, немає необхідності коригувати дозу препарату залежно від статі пацієнта.
Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні C max та AUC τ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на 61 % та на 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів C max та AUC τ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18–45 років).
У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв'язок між плазмовою концентрацією та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів літнього віку.
Діти. Рекомендована доза препарату для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих від 112 дітей із порушенням функції імунної системи віком від 2 до 12 років та 26 дітей із порушенням функції імунної системи віком від 12 до 17 років. Застосування багаторазових доз 3, 4, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювалося у 3 фармакокінетичних дослідженнях за участю дітей. Навантажувальна доза 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день із наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки) оцінювалися у 1 фармакокінетичному дослідженні за участю дітей. У дітей спостерігалася більш виражена міжіндивідуальна варіабельність порівняно з дорослими.
Порівняння фармакокінетичних параметрів у дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUC τ ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була зіставна з AUC τ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUC τ у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно була зіставна з AUC τ у дорослих після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUC τ у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була зіставна з AUC τ у дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно в 2 рази вища, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально. Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв'язку з більшою масою печінки відносно до маси тіла.
При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.
Порушення функції нирок. У дослідженні застосування разової дози 200 мг пацієнтам із нормальною функцією нирок, пацієнтам із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 41–60 мл/хв) та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) ступінь тяжкості порушення функції нирок мав незначний вплив на фармакокінетику вориконазолу. Зв'язування вориконазолу з білками плазми було схожим у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок. Рекомендації щодо дозування та моніторингу наведені у розділі «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування».
Порушення функції печінки. Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (класи А та В за класифікацією Чайлда – П'ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у осіб з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв'язування вориконазолу з білками крові. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівень AUC τ був подібним у осіб із помірним цирозом печінки, які застосовували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у осіб із нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда – П'ю) відсутні.
Клінічні характеристики.
Показання.
Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.
Вориказ застосовують дорослим і дітям для лікування:
- інвазивного аспергільозу;
- кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;
- тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei ), резистентних до флуконазолу;
- тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium .
Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, вориконазол слід застосовувати як стартову терапію.
Протипоказання.
- Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.
- Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, хінідином або івабрадином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QT с та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).
- Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати плазмову концентрацію вориконазолу.
- Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу із ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрацію ефавірензу в плазмі крові.
- Одночасне застосування із високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження плазмової концентрації вориконазолу у здорових добровольців (у разі необхідності застосування нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).
- Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму.
- Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати плазмову концентрацію сиролімусу.
- Одночасне застосування із препаратами звіробою.
- Одночасне застосування із венетоклаксом на початку і під час фази титрування дози венетоклаксу, оскільки вориконазол, ймовірно, значно підвищує концентрацію венетоклаксу у плазмі крові та збільшує ризик розвитку синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Вориконазол пригнічує активність та метаболізується за допомогою ізоферментів цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу. Вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450, зокрема, це стосується речовин, які метаболізуються CYP3A4, оскільки вориконазол є потужним інгібітором CYP3A4, хоча збільшення AUC залежить від субстрату (див. таблицю 6).
Дослідження лікарської взаємодії проводилися за участю здорових добровольців, які застосовували вориконазол багаторазово перорально в дозі 200 мг 2 рази на добу до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів та способів застосування.
Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують QT с -інтервал. Також при наявності потенціалу підвищувати плазмові концентрації субстанцій, що метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид та івабрадин), одночасне застосування протипоказано.
Інформацію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці 6. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90 % середнього геометричного коефіцієнта.
Символи та скорочення, використані в таблиці 6, та їхні значення:
↔ – знаходиться у межах 80–125 %;
↑ – вище 80–125 %;
↓– нижче 80–125 %;
* – двобічні взаємодії;
AUC τ – площа під кривою над дозовим інтервалом;
AUC t – площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається;
AUC 0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінченності;
н/з – не застосовано.
Таблиця 6
Лікарський засіб (механізм взаємодії) | Взаємодія, середнє геометричне змін (%) | Рекомендації щодо одночасного застосування |
Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин та івабрадин (CYP3A4-субстрати) | Хоча відповідні дослідження не проводилися, підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QT с та рідко – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» | Протипоказано (див. розділ «Протипоказання») |
Карбамазепін та барбітурати тривалої дії, наприклад фенобарбітал, мефобарбітал (потужні індуктори CYP450) | Незважаючи на відсутність відповідних досліджень, вірогідно, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно знижувати плазмову концентрацію вориконазолу. | Протипоказано (див. розділ «Протипоказання») |
Ефавіренз (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз на добу разом із вориконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу* 300 мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу* | C max ефавірензу ↑ 38 % AUC τ ефавірензу ↑ 44 % C max вориконазолу ↓ 61 % AUC τ вориконазолу ↓ 77 % Порівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу: C max ефавірензу ↔ AUC τ ефавірензу ↑ 17 % Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу: C max вориконазолу ↑ 23 % AUC τ вориконазолу ↓ 7 % | Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказано (див. розділ «Протипоказання») При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу підтримуючу дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавірензу слід знизити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід повернутися до початкової дози ефавірензу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування» |
Алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін та дигідроерготамін (субстрати CYP3A4) | Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації алкалоїдів ріжків і призводити до розвитку ерготизму | Протипоказано (див. розділ «Протипоказання») |
Рифабутин (потужний індуктор CYP450) 300 мг 1 раз на добу 300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*) 300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*) | C max вориконазолу ↓ 69 % AUC τ вориконазолу ↓ 78 % Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу: C max вориконазолу ↓ 4 % AUC τ вориконазолу ↓ 32 % C max рифабутину ↑ 195 % AUC τ рифабутину ↑ 331 % Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу: C max вориконазолу ↑ 104 % AUC τ вориконазолу ↑ 87 % | Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик. Підтримуючу дозу вориконазолу можна підвищити до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу пацієнтам з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу рекомендовано ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов'язаних із рифабутином (таких як увеїт) |
Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) (потужний індуктор CYP450) | C max вориконазолу ↓ 93 % AUC τ вориконазолу ↓ 96 % | Протипоказано (див. розділ «Протипоказання») |
Ритонавір (інгібітор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4) Високі дози (400 мг 2 рази на добу) Низькі дози (100 мг 2 рази на добу)* | C max та AUC τ ритонавіру ↔ C max вориконазолу ↓ 66 % AUC τ вориконазолу ↓ 82 % C max ритонавіру ↓ 25 % AUC τ ритонавіру ↓ 13 % C max вориконазолу ↓ 24 % AUC τ вориконазолу ↓ 39 % | Одночасне застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик |
Препарати звіробою (індуктор CYP450; індуктор P-глікопротеїну) 300 мг тричі на добу (одночасне застосування із 400 мг вориконазолу разово) | У незалежному опублікованому дослідженні AUC 0-∞ вориконазолу ↓ 59 % | Протипоказано (див. розділ «Протипоказання») |
Венетоклакс (CYP3A-субстрат) | Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації венетоклаксу | Одночасне застосування вориконазолу протипоказано на початку і під час фази титрування дози венетоклаксу (див. розділ «Протипоказання»). Для пацієнтів, які приймають стабільну добову дозу венетоклаксу, при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A дозу венетоклаксу потрібно зменшити, як зазначено в інструкції для медичного застосування венетоклаксу. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо появи ознак токсичності. |
Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну) | Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може спричинити значне підвищення плазмової концентрації еверолімусу | Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки вориконазол може спричиняти значне підвищення концентрації еверолімусу (див. розділ «Особливості застосування») |
Налоксегол (субстрат CYP3A4) | Хоча відповідні дослідження не проводилися, імовірно, що вориконазол може спричинити значне підвищення плазмової концентрації налоксеголу | Одночасне застосування налоксеголу та вориконазолу не рекомендується, оскільки наразі недостатньо даних для надання чітких указівок щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (див. розділ «Особливості застосування») |
Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4) 200 мг 1 раз на добу | C max вориконазолу ↑ 57 % AUC τ вориконазолу ↑ 79 % C max флуконазолу – н/з AUC τ флуконазолу – н/з | Не встановлено, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, пов'язаних із вориконазолом |
Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450) 300 мг 1 раз на добу 300 мг 1 раз на добу (одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу)* | C max вориконазолу ↓ 49 % AUC τ вориконазолу ↓ 69 % C max фенітоїну ↑ 67 % AUC τ фенітоїну ↑ 81 % Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу: C max вориконазолу ↑ 34 % AUC τ вориконазолу ↑ 39 % | Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендований ретельний контроль рівня фенітоїну в плазмі крові. Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг на добу перорально 2 рази на добу пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») |
Летермовір (індуктор CYP2C9 і CYP2C19) | C max вориконазолу ↓ 39 % AUC 0-12 вориконазолу ↓ 44 % С 12 вориконазолу ↓ 51 % | Якщо не можна уникнути одночасного застосування вориконазолу та летермовіру, необхідний моніторинг щодо можливої втрати ефективності вориконазолу |
Антикоагулянти Варфарин (субстрат CYP2C9) 30 мг варфарину разово (одночасно з 300 мг вориконазолу 2 рази на добу) Інші пероральні кумарини, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 та CYP3A4) | Максимальний протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів та, таким чином, спричинити подовження протромбінового часу | Рекомендується ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники згортання крові та здійснювати відповідну корекцію доз антикоагулянтів |
Івакафтор (субстрат CYP3A4) | Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації івакафтору і при цьому зростатиме ризик побічних ефектів | Рекомендовано зниження дози івакафтору |
Бензодіазепіни, наприклад мідазолам, триазолам, алпразолам (субстрати CYP3A4) | Хоча відповідні клінічні дослідження не проводилися, імовірно, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту | Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів |
Толваптан (субстрат CYP3A4) | Хоча відповідні клінічні дослідження не проводилися, імовірно, що вориконазол може значно підвищувати плазмові концентрації толваптану | Якщо не можна уникнути одночасного застосування вориконазолу та толваптану, рекомендується зменшити дозу толваптану |
Імуносупресанти (субстрати CYP3A4) Сиролімус 2 мг разово Циклоспорин (при застосуванні реципієнтам, які знаходяться у стабільному стані після трансплантації нирок та постійно отримують циклоспорин) Такролімус 0,1 мг/кг разово | У незалежному опублікованому дослідженні C max сиролімусу ↑ у 6,6 раза, AUC 0-∞ сиролімусу ↑ у 11 разів C max циклоспорину ↑ 13 % AUC τ циклоспорину ↑ 70 % C max такролімусу ↑ 117 % AUC t такролімусу ↑ 221 % | Одночасне застосування протипоказано (див. розділ «Протипоказання») На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину в 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину та у разі необхідності – підвищити його дозу На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу асоціювався із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень такролімусу та підвищувати його дозу згідно з показаннями |
Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4) Оксикодон 10 мг разово | У незалежному опублікованому дослідженні C max оксикодону ↑ у 1,7 раза AUC 0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза | Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Рекомендується ретельний та частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із опіатами |
Метадон (субстрат CYP3A4) 32–100 мг 1 раз на добу | C max R-метадону (активного) ↑ 31 % AUC τ R-метадону (активного) ↑ 47 % C max S-метадону ↑ 65 % AUC τ S-метадону↑ 103 % | Рекомендується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеною плазмовою концентрацією метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону |
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) (субстрати CYP2C9) Ібупрофен 400 мг разово Диклофенак 50 мг разово | C max S-ібупрофену ↑ 20 % AUC 0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 % C max диклофенаку ↑ 114 % AUC 0-∞ диклофенаку ↑ 78 % | Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, пов'язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП |
Омепразол (інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4) 40 мг 1 раз на добу* | C max омепразолу ↑ 116 % AUC τ омепразолу ↑ 280 % C max вориконазолу ↑ 15 % AUC τ вориконазолу ↑ 41 % Метаболізм інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їхніх плазмових концентрацій | Корекція дози вориконазолу не рекомендується. На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвічі |
Пероральні контрацептиви (субстрати CYP3A4, інгібітори CYP2C19) Норетистерон/етинілестрадіол (1 мг/0,035 мг 1 раз на добу) | C max етинілестрадіолу ↑ 36 % AUC τ етинілестрадіолу ↑ 61 % C max норетистерону ↑ 15 % AUC τ норетистерону ↑ 53 % C max вориконазолу ↑ 14 % AUC τ вориконазолу ↑ 46 % | Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу |
Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4) Альфентаніл 20 мкг/кг разово (одночасно з налоксоном) Фентаніл 5 мкг/кг разово | У незалежному опублікованому дослідженні AUC 0-∞ альфентанілу ↑ в 6 разів У незалежному опублікованому дослідженні AUC 0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза | Слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіатів короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу). Рекомендовано частий моніторинг щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів |
Статини, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A4) | Хоча відповідні клінічні дослідження не проводилися, вориконазол, ймовірно, здатний підвищувати плазмові рівні статинів, що метаболізуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу | Рекомендовано розглянути можливість зниження дози статинів |
Похідні сульфонілсечовини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9) | Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі крові і, таким чином, спричиняти гіпоглікемію | Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози в крові. Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини |
Алкалоїди барвінку, наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4) | Хоча відповідні клінічні дослідження не проводилися, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів | Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвінку |
Інші інгібітори ВІЛ-протеази, наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4) | Клінічні дослідження не проводилися. Результати досліджень in vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази, а метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази | Рекомендовано ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їхньої ефективності, а також слід розглянути доцільність корекції дози |
Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), наприклад делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450) | Клінічні дослідження не проводилися. Дослідження іn vitro свідчать про те, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ, а вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами досліджень впливу ефавірензу на вориконазол можна припустити, що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ | Рекомендовано здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їхньої ефективності, а також слід розглянути можливість корекції дози |
Циметидин (неспецифічний інгібітор CYP450, підвищує рН шлункового соку) 400 мг 2 рази на добу | C max вориконазолу ↑ 18 % AUC τ вориконазолу ↑ 23 % | Не вимагає корекції дози |
Дигоксин (субстрат P-глікопротеїну) 0,25 мг 1 раз на добу | C max дигоксину ↔ AUC τ дигоксину ↔ | Не вимагає корекції дози |
Індинавір (інгібітор та субстрат CYP3A4) 800 мг 3 рази на добу | C max вориконазолу ↔ AUC τ вориконазолу ↔ C max індинавіру ↔ AUC τ індинавіру ↔ | Не вимагає корекції дози |
Антибіотики групи макролідів Еритроміцин (інгібітор CYP3A4) 1 г 2 рази на добу Азитроміцин 500 мг 1 раз на добу | C max і AUC τ вориконазолу ↔ C max і AUC τ вориконазолу ↔ Дія вориконазолу на еритроміцин чи азитроміцин невідома | Не вимагає корекції дози |
Мікофенолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази) 1 г разово | C max та AUCt мікофенолової кислоти ↔ | Не вимагає корекції дози |
Кортикостероїди Преднізолон (субстрат CYP3A4) 60 мг разово | C max преднізону ↑ 11 % AUC 0-∞ преднізону ↑34 % | Не вимагає корекції дози. За станом пацієнтів, які проходять довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування, так і після його завершення (див. розділ «Особливості застосування») |
Ранітидин (підвищує рН шлункового соку) 150 мг 2 рази на добу | C max та AUC τ вориконазолу ↔ | Не вимагає корекції дози |
Особливості застосування.
Гіперчутливість. Вориказ слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших похідних азолів.
Тривалість застосування. Не слід застосовувати вориконазол внутрішньовенно довше ніж 6 місяців.
Побічні реакції з боку серцево-судинної системи. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QT с . У пацієнтів із такими чинниками ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует». Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:
- вроджене або набуте подовження інтервалу QT с ;
- кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;
- синусова брадикардія;
- наявність симптомних аритмій;
- одночасне застосування лікарських засобів, здатних подовжувати інтервал QT с .
При застосуванні вориконазолу слід здійснювати моніторинг електролітних порушень, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності нормалізувати електролітний баланс. Дослідження впливу на інтервал QT с разового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу, було проведено за участю здорових добровольців. У жодного учасника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога 500 мс.
Гепатотоксичність. У клінічних дослідженнях при застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися випадки тяжких реакцій з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, в тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися, в першу чергу, у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями, такими як злоякісні захворювання крові. Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих чинників ризику. Функції печінки зазвичай нормалізувалися після відміни терапії.
Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують Вориказ, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема АСТ та АЛТ) на початку застосування препарату Вориказ та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик-користь лікування продовжується, частота моніторингу може бути зменшена до 1 разу на місяць за умови відсутності змін результатів печінкових проб.
Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату Вориказ слід припинити, за винятком випадків, коли після медичної оцінки співвідношення ризик-користь доцільним є продовження застосування препарату.
Моніторинг функціонального стану печінки слід проводити як для дітей, так і для дорослих.
Побічні реакції з боку органів зору. Повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва.
Побічні реакції з боку нирок. Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні препарату пацієнтами з тяжкими захворюваннями. Ці пацієнти одночасно з вориконазолом застосовували нефротоксичні лікарські засоби та мали супутні захворювання, що могли погіршувати функції нирок.
Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг стану пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.
Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів (особливо дітей) із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту, як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.
Серйозні побічні реакції з боку шкіри.
- Застосування вориконазолу додатково пов'язували з появою таких реакцій фототоксичності, як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосування вориконазолу рекомендується уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з високим фактором захисту (SPF).
- Плоскоклітинна карцинома шкіри. Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри, були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксичності. У разі появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування вориконазолу, а також розглянути можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматолога. Якщо лікування вориконазолом продовжується, лікар-дерматолог має систематично та регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення та лікування можливих передракових уражень. У разі виявлення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування вориконазолу необхідно припинити (див. розділ «Довготривале лікування» нижче).
- Ексфоліативні реакції з боку шкіри. При застосуванні вориконазолу повідомляли про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для життя або летальними. За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування вориконазолу у разі наявності ознак прогресування захворювання.
Явища з боку надниркових залоз. Надниркова недостатність виникала в деяких пацієнтів унаслідок застосування інших азолів (наприклад кетоконазолу).
Оборотні випадки недостатності надниркових залоз спостерігались у пацієнтів, які отримували вориконазол.
За станом пацієнтів, які проходять довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його завершення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Довготривале лікування. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікарям слід розглянути можливість обмеження експозиції препарату Вориказ.
Про розвиток нижчезазначених тяжких побічних реакцій повідомлялося у зв'язку із тривалим застосуванням препарату Вориказ.
- Плоскоклітинна карцинома шкіри спостерігалася у пацієнтів, деякі з яких раніше повідомляли про реакції фототоксичності.
- Випадки неінфекційного періоститу з підвищенням рівнів фторидів і лужної фосфатази спостерігалися у пацієнтів після трансплантації. У разі появи болю в кістках і рентгенографічної картини, характерної для періоститу, після консультації з відповідними фахівцями слід розглянути можливість припинення застосування препарату Вориказ.
Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Вориказ дітям віком до 2 років не встановлені. Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше. Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2–12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв'язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.
Частота розвитку реакцій фототоксичності у дітей є вищою. Оскільки повідомлялося про еволюцію до плоскоклітинної карциноми, необхідно вдатися до суворих заходів щодо забезпечення фотопротекції для цієї категорії пацієнтів. Дітям, які зазнали уражень, що призводять до фотостаріння, наприклад лентигіноз та ефеліди, необхідно уникати перебування на сонці та рекомендовано дерматологічний нагляд навіть після закінчення лікування.
Профілактика. У разі виникнення пов'язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно розглянути можливість припинення прийому вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.
Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу – зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, які може спричинити рифабутин (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Еверолімус (субстрат CYP3А4, субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. Дотепер інформації щодо дозового режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Налоксегол (субстрат CYP3A4). Одночасне застосування вориконазолу та налоксеголу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол значно підвищує концентрації налоксеголу. Наразі недостатньо даних для надання чітких указівок щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT с ), оскільки рівні метадону підвищуються при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність зниження дози метадону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а також з огляду на те, що відповідно до незалежно опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC 0-∞ фентанілу.
Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого зниження С max та AUC τ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б зникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендовано проводити моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом.
Допоміжні речовини.
Лактоза. Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, загальна недостатність лактази та мальабсорбція глюкози-галактози.
Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль/л натрію (23 мг) на таблетку. Пацієнтам, які дотримуються дієти з низьким вмістом натрію, слід повідомити, що цей лікарський засіб практично не містить натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Доказові дані щодо застосування препарату Вориказ вагітним жінкам відсутні.
У дослідженнях на тваринах спостерігалися токсичні ефекти з боку репродуктивної функції. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини не встановлений.
Вориконазол можна призначати у період вагітності тільки у разі, якщо користь для жінки переважає потенційний ризик для плода.
Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти під час застосування препарату, завжди слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.
Період годування груддю . Екскреція вориконазолу в грудне молоко не досліджувалася, тому у разі початку терапії препаратом Вориказ годування груддю слід припинити.
Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок тварин.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Застосування препарату Вориказ може помірно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.
Застосування препарату може спричиняти транзиторні та оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів слід уникати потенційно небезпечної активності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Вориказ слід застосовувати щонайменше за 1 годину перед або після прийому їжі.
Перед початком застосування препарату та протягом його застосування необхідний моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності – їх корекція.
Лікування.
Дорослі. Для досягнення в перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, терапію препаратом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність препарату при його пероральному застосуванні (96 %), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях введення препарату з внутрішньовенного на пероральний і навпаки.
Детальні рекомендації щодо дозування наведено в таблиці 7.
Таблиця 7
Схема застосування | При пероральному застосуванні | |
Пацієнти з масою тіла 40 кг або більше * | Пацієнти з масою тіла менше 40 кг * | |
Навантажувальні дози (протягом перших 24 годин лікування) | 400 мг кожні 12 годин | 200 мг кожні 12 годин |
Підтримуючі дози (через 24 години від початку лікування) | 200 мг 2 рази на добу | 100 мг 2 рази на добу |
* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.
Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику.
Корекція дози для дорослих. Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.
Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше ніж 40 кг).
Інформація щодо застосування препарату для профілактики наведена нижче.
Профілактика у дорослих і дітей
Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливе лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».
Дозування.
Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах (див. таблиці 7 і 8).
Тривалість профілактики. Безпечність та ефективність використання вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуваннях.
Використання вориконазолу як профілактики протягом більш ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі і ризику.
Нижчезазначена інформація стосується як лікування, так і профілактики.
Коригування дози.
У разі появи побічних реакцій, пов'язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинення терапії вориконазолом та призначення альтернативних протигрибкових засобів.
Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами. Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг).
Комбінації вориконазолу та рифабутину слід за можливості уникати. Але у разі нагальної потреби застосування такої комбінації підтримуючу дозу вориконазолу можна збільшити з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг).
Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу.
Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Порушення функції нирок не впливає на фармакокінетичні властивості вориконазолу при його пероральному застосуванні. Немає необхідності у корекції дози препарату пацієнтам із порушеннями функцій нирок від помірного до тяжкого ступеня.
Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для виникнення необхідності в корекції дози препарату.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня (класи А або В за класифікацією Чайлда – П'ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно знизити вдвічі.
Дослідження застосування препарату Вориказ пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда – П'ю) не проводилися.
Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланінтрансаміназа (АЛТ), лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.
Застосування препарату Вориказ асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за станом пацієнтів із порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату.
Педіатричні пацієнти. Препарат застосовують дітям віком від 2 років. Безпека та ефективність застосування препарату Вориказ дітям віком до 2 років не встановлені.
Діти віком 2–12 років та діти віком 12–14 років із масою тіла < 50 кг.
Таблиця 8
Схема застосування | Внутрішньовенно вориконазол | Перорально вориконазол |
Навантажувальні дози (протягом перших 24 годин) | 9 мг/кг кожні 12 годин | Не рекомендується |
Підтримуюча доза (після перших 24 годин) | 8 мг/кг 2 рази на добу | 9 мг/кг 2 рази на добу (максимальна доза становить 350 мг 2 рази на добу) |
Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відмітити, що внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу, приблизно у 2 рази більшу за таку при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.
Дітям віком 12–14 років із масою тіла ≥ 50 кг та віком 15–17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.
Підбір дози дітям віком 2–12 років та дітям 12–14 років із масою тіла < 50 кг. Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату можна збільшувати по 1 мг/кг (чи по 50 мг, якщо початково застосовувалася максимальна доза 350 мг перорально). Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу необхідно знижувати по 1 мг/кг (чи по 50 мг, якщо початково застосовувалася максимальна доза 350 мг перорально).
Застосування препарату пацієнтам віком 2–12 років із нирковою чи печінковою недостатністю не досліджували.
Діти.
Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. Безпека та ефективність застосування препарату Вориказ дітям віком до 2 років не встановлені. Дозовий режим препарату не можна встановити, базуючись на наявній інформації. Як дорослим, так і дітям необхідно проводити моніторинг функції печінки.
У пацієнтів віком від 2 до 12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв'язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати вориконазол внутрішньовенно.
Передозування.
Повідомлялося про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі 3 випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному застосуванні вориконазолу в дозі, до 5 разів вищій за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією була фотофобія тривалістю 10 хв.
Антидот до вориконазолу невідомий.
Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу з організму.
Побічні реакції.
До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.
Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. Аналіз даних із безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі пацієнта.
Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату. Побічні реакції наведено за системами і класами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (неможливо оцінити, базуючись на наявній інформації). У межах кожної групи побічні реакції представлено в порядку зниження їхнього ступеня тяжкості.
Інфекції та інвазії.
Часто: синусит.
Нечасто: псевдомембранозний коліт.
Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісти та поліпи).
Невідомо: плоскоклітинна карцинома*.
З боку крові та лімфатичної системи.
Часто: агранулоцитоз 1 , панцитопенія, тромбоцитопенія 2 , лейкопенія, анемія.
Нечасто: недостатність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія.
Рідко: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.
З боку імунної системи.
Нечасто: гіперчутливість.
Рідко: анафілактоїдні реакції.
З боку ендокринної системи.
Нечасто: недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз.
Рідко: гіпертиреоз.
Розлади метаболізму та харчування.
Дуже часто: периферичний набряк.
Часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.
З боку психіки.
Часто: депресія, галюцинації, тривога, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.
З боку нервової системи.
Дуже часто: головний біль.
Часто: судоми, синкопе, тремор, гіпертонія 3 , парестезія, сонливість, запаморочення.
Нечасто: набряк головного мозку, енцефалопатія 4 , екстрапірамідні розлади 5 , периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.
Рідко: печінкова енцефалопатія, синдром Гійєна – Барре, ністагм.
З боку органів зору.
Дуже часто: погіршання зору 6 .
Часто: крововиливи в сітківку.
Нечасто: окулогірний криз, розлади з боку зорового нерва 7 , набряк диска зорового нерва 8 , склерит, блефарит, диплопія.
Рідко: атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.
З боку органів слуху та вестибулярної системи.
Нечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.
З боку серця.
Часто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія.
Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія.
Рідко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.
З боку судин.
Часто: артеріальна гіпотензія, флебіт.
Нечасто: тромбофлебіт, лімфангіт.
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння.
Дуже часто: утруднене дихання 9 .
Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.
З боку шлунково-кишкової системи.
Дуже часто: біль у животі, нудота, блювання, діарея.
Часто: диспепсія, запор, хейліт, гінгівіт.
Нечасто: перитоніт, панкреатит, дуоденіт, гастроентерит, глосит, набряк язика.
З боку гепатобіліарної системи.
Дуже часто: відхилення від норми результатів печінкових проб.
Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит 10 .
Нечасто: печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам'яна хвороба.
З боку шкіри та підшкірної тканини.
Дуже часто: висипання.
Часто: ексфоліативний дерматит, макулопапульозні висипання, свербіж, алопеція, еритема.
Нечасто: синдром Стівенса – Джонсона 8 , фототоксичність, пурпура, кропив'янка, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема.
Рідко: токсичний епідермальний некроліз 8 , медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS) 8 , ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, медикаментозна токсидермія.
Невідомо: шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.
Часто: біль у спині.
Нечасто: артрит.
Невідомо: періостит*.
З боку нирок та сечовивідних шляхів.
Часто: гостра ниркова недостатність, гематурія.
Нечасто: некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит.
Загальні розлади та реакції у місці введення.
Дуже часто: пірексія.
Часто: біль у грудях, набряк обличчя 11 , астенія, озноб.
Нечасто: реакції у місці введення, грипоподібні захворювання.
Результати досліджень.
Часто: підвищення рівня креатиніну в крові.
Нечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.
* Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок.
1 Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.
2 Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.
3 Включаючи ригідність потиличних м'язів і тетанію.
4 Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.
5 Включаючи акатизію та паркінсонізм.
6 Див. пункт «Погіршання зору» в розділі «Побічні реакції».
7 Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).
8 Див. розділ «Особливості застосування».
9 Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженні.
10 Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.
11 Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк рота.
Погіршання зору. У ході клінічних та терапевтичних досліджень дуже часто спостерігалося погіршання зору (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов'язане із застосуванням вориконазолу. Таке погіршання зору мало оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникало протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомлялося про послаблення симптоматики. Випадки погіршання зору загалом були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями. Погіршання зору може бути пов'язане з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату.
Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки за участю здорових добровольців. Зміни на електроретинограмі не прогресували протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу.
Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, див. розділ «Особливості застосування».
Реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол у ході клінічних досліджень, дуже часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування вориконазолу виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко) та мультиформну еритему (рідко).
При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта; у разі прогресування уражень застосування препаратів вориконазолу слід припинити.
Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як ластовиння, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату.
Повідомлялося про випадки плоскоклітинної карциноми у пацієнтів, які застосовували вориконазол впродовж тривалого часу; механізм цього не встановлений.
Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу в ході клінічного дослідження загальна частота випадків підвищення у > 3 рази від верхньої межі норми (не обов'язково вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов'язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.
У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу іноді було пов'язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, рідко – гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком.
Профілактика.
У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування вориконазолу та ітраконазолу з метою первинної профілактики дорослими та підлітками, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції остаточне припинення застосування вориконазолу у зв'язку з побічними реакціями спостерігалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов'язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до остаточного припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували ітраконазол.
Діти.
Безпека вориконазолу вивчалася за участю 288 дітей віком 2–12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), які застосовували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали за участю 158 дітей у віці від 2 до 12 років у рамках благодійно-дослідницьких програм. Загалом профіль безпеки вориконазолу у дітей був аналогічним такому у дорослих. Однак спостерігалася тенденція, пов'язана з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з дорослими (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей становила 14,2 % порівняно з 5,3 % у дорослих), відмічена у клінічних дослідженнях як побічна реакція. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з такою у дорослих. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідомлялося про такі побічні реакції, причинно-наслідковий зв'язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомлялося про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препарату в постмаркетинговий період.
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 о С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Гленмарк Фармасьютикалз Лімітед / Glenmark Pharmaceuticals Limited.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Дільниця № 2, Фаза-II, Фарма Зона, СЕЗ, Пітампур, р-н Дхар, Мадх'я Прадеш, 454775, Індія.
Plot No. 2, Phase II, Pharma Zone, SEZ, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, IN 454775, India.
ВОРИКОНАЗОЛ
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа