ЖЕВТАНА конц. для инфузий 60 мг/1,5 мл фл. с раств. №1

Место хранения:

Активный ингредиент: кабаситаксел;

1 бутылка концентрата (1,5 мл) включает в себя: корпус кабинета (в виде шкафа ацетонового сольвата) 60 мг;

1 мл концентрата содержит 40 мг кабаситаксела; После первоначального разбавления со всеми объемом растворителя 1 мл раствора, содержащего 10 мг кабаситаксела;

Вспомогательные работы: полисорбат 80 DF RPR-2, содержащий лимонную кислоту, моногидрат.

1 бутылка для бутылок (4,5 мл) содержит: 96% этанол ˗13% (м / м), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для решения для инфузии.

Основные физико-химические свойства:

Концентрат: прозрачный маслянистый раствор из желтого, чтобы обвести желтый;

Растворитель: четкое бесцветное решение практически видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. ATH L01CD04 код.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Кабаситаксел является противоопухолевым агентом, который действует через разрушение системы микротрубочек в клетках. Кабаситаксел связывается с тубулином и способствует агрегации тубулина в микротрубов, одновременно подавляя их дезагрегацию. Это приводит к стабилизации микротрубочек, результатом которого является ингибирование клеточных функций митоза и межфазы.

Фармакодинамический эффект. Cabasitaxel показал широкий ассортимент противоопухолевой активности в относительно трансплантированных мышах опухолей человека в конце этапа, включая человеческий глиоластома. Кабаситаксел активен в случае чувствительных к опухолеволу. Кроме того, Kabasitaxel продемонстрировал активность на моделях опухолей, которые нечувствительны к химиотерапии, включая доцетаксел.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический анализ популяции проводился с участием 170 пациентов, в том числе пациентов с более поздними этапами твердых опухолей (N = 69), метастатический рак молочной железы (N = 34) и метастатической рака простаты (N = 67). Эти пациенты получали кабаситаксель в дозе от 10 до 30 мг / м ² один раз в неделю или 1 раз в течение 3 недель.

Поглощение. После внутривенного введения в течение 1 часа 25 мг / м ² кабаситаксела у пациентов с гормоноустойчивым метастатическим раком предстательной железы (n = 67) c _max составляло 226 нг / мл (коэффициент вариации (кв.): 107%) и достигается в конце одной инфузии (T _max ). Средний AUC составил 991 нг.г. / мл (кВ: 34%).

Значительные отклонения от дозы пропорциональности при дозировке от 10 до 30 мг / м ² у пациентов с более поздними этапами твердых опухолей (N = 126) не наблюдались.

Распределение. Объем распределения (VSS) составлял 4870 л (2640 л / м ² для пациентов с средним значением поверхности тела 1,84 м ² ) в устойчивом состоянии.

Привязка капусты in vitro с белками крови человека составляла 89-92% и не была насыщена до концентрации 50000 нг / мл, что охватывает максимальную концентрацию, зарегистрированную во время клинических исследований. Кабаситаксел является преимущественно с альбумином человеческой крови (82%) и липопротеинами (87,9% для LHA, 69,8% для ЛПНП и 55,8% для ЛДЛШ). In vitro , отношение концентраций в крови и плазме в человеческой крови варьировалась от 0,9 до 0,99, что указывает на то, что кабаситаксел был равномерно распределен между кровью и плазмой.

Метаболизм. Кабаситаксел интенсивно метаболизируется в печени (> 95%), предпочтительно с участием Isoenzyme Cyo3a4 (от 80% до 90%). Cabasitaxel - это серьезное циркулирующее соединение в человеческой плазме. В плазме 7 метаболитов (в том числе 3 активных метаболита, полученные в результате O-деметилизации), из которых один основной составляет 5% от введенного начального вещества. Около 20 метаболитов каббатакселя выделяются мочой и фекалиями.

На основе данных исследований in vitro кабаситаксел в клинически значимых концентрациях может потенциально потенциально влиять на подавление лекарств, которые предпочтительно представляют собой субстраты CYP3A4. В этом случае нет потенциального риска ингибирования препаратов, которые являются субстратами других ферментов CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2e1 и 2C6), а также потенциальная индукция капусты препаратов, которые являются CYP1A Подложки, CYP2C9 и CYP3A. Кабаситаксел не ингибировал in vitro большинство бионтрасформации варфарина в 7-гидроксиварфарином, который возникает с участием CYP2C9. Таким образом, фармакокинетическое взаимодействие между кабитаксом и варфарином in vivo не ожидается. Мощные индукторы или ингибиторы CYP3A могут зависеть от кабазитаксела. Предзинисоне или преднизон, которые вводили 10 мг 1 раз в день, не повлияло на фармакокинетику кабинетакселя.

In vitro Kabasitaxel не подавил белки мультимедичного сопротивления (многопотоспособенного белка]): MRP1 и MRP2.

Kabasitaxel подавлял п-гликопротеин (PGP) (DIGOXIN, WINCLASTIN) и белки рака молочной железы (BRCP [устойчивые к грудино-ракам - белкам]) в концентрациях, которые были не менее чем в 38 раз выше, чем наблюдаемые в клинических условиях. Таким образом, риск взаимодействия с помощью субстратов МРП, PGP и BCRP in vivo в дозе 25 мг / м ² в маловероятном.

In vitro , кабазитаксел не ингибировал белки лекарственного полирозистенса (мультидрагкие белки - MRP1 и MRP2 или органический катионный транспортер (органический катион транспортер - октю1). Кабаситаксель вызвал ингибирование транспорта P-GlycoProtein (PGP) (дигоксин, винбластин), белков устойчивости к раку молочной железы (метотрексат) и полипептидный конвейер с органическими анионами OAT1B3 (SSC8) при нанесении препарата в концентрациях, которые не менее 15 раз превышают используемые в клинических условиях; В то же время препарат ингибировал транспортировку OATR1B1 (эстрадиол-17β-глюкуронида) при применении в концентрациях, что только в 5 раз превышено в клинических условиях. Таким образом, риск взаимодействия in vivo с субстратами MRP, MRP, OCT1, PGP, BCRP и OATP1B3 вряд ли при использовании дозы 25 мг / м ³ . Возможен риск взаимодействия с транспортным белком Oat1B1, особенно во время инфузии (1 час) и в течение 20 минут после окончания инфузии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими типами взаимодействий»).

Разведение. После одного внутривенного инфузии 25 мг / м ² [ ¹⁴ C] -Cabasitaxel около 80% введенной дозы выводили в течение 2 недель. Кабаситаксел выводится в основном с фекалиями в виде числовых метаболитов (доза 76%); В этом случае удаление почек кабинета и метаболитов составляет менее 4% дозы (2,3% неизменного лекарственного средства в моче).

Кабаситаксел характеризуется высоким плазменным зазором, который составляет 48,5 л / ч (26,4 л / ч / м ² для пациентов с площадью поверхности тела 1,84 м ² ), а также длинный клеммный период полувыведения, который составляет 95 часов. Отказ

Специальные группы населения. Летний возраст. При наличии фармакокинетического анализа у 70 пациентов в возрасте 65 лет (57 пациентов в возрасте от 65 до 75 лет и 13 пациентов старше 75 лет) не были выявлены влиянием возраста на фармакокинетику кабинета Кабинета.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Jewelan ^® для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Отказ печени. Кабаситаксел выводится из организма в основном из-за метаболизма в печени.

Специальное исследование, в котором приняли участие 43 бельпин с печеночной дисфункцией, продемонстрировало отсутствие воздействия света (общее содержание билирубина от> 1 до ≤1,5 ​​х VMN или уровень AST> 1,5 х VMN) или умеренного (общее содержание билирубина из> 1, 5 до ≤3,0 х VMN) печеночной дисфункции на фармакокинетике кабинета. Максимальная передача дозы (MPD) препарата составляла 20 и 15 мг / м ² соответственно.

У трех пациентов с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание BiliRubin> 3 VMN) наблюдалось снижение оформления препарата на 39% по сравнению с утечками у пациентов с легкой печеночной дисфункцией, указывая на некоторое влияние тяжелой печеночной дисфункции на фармакокинетику кабинета в корпусе. Отказ MPD Kabasitaxel у пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией не установлен.

Учитывая данные о безопасности и переносимости у пациентов с легкой дозой дозы печеночной дозы капусты должны быть уменьшены (см. Разделы «Способ применения и доза» и «Особенности применения»). Приготовление Jewelan ^® противопоказано для пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией (см. Раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Кабаситаксел минимизируется через почки (2,3% введенной дозы). Фармакокинетический анализ населения, который был проведен среди 170 пациентов, в том числе 14 пациентов с умеренной почечной функцией (клиренс креатинина в диапазоне от 30 до 50 мл / мин) и 59 пациентов с небольшой функцией почек (зазор креатина в диапазоне от 50 до 80 мл / мин. Это было подтверждено специальным сравнительным фармакокинетическим исследованием с участием пациентов с твердыми злокачественными опухолями, которые наблюдали нормальную функцию почек (8 пациентов), умеренной дисфункции почек (8 пациентов) и тяжелой дисфункции почек (9 пациентов) и которые получили несколько циклов. CabineExel в виде единых внутривенных инфузий в дозах до 25 мг / м ² .

Оценка риска для окружающей среды . Результаты оценки риска для оценки экологической оценки показали, что использование препарата Jewelan ^® не повышает значительный риск для водной среды (см. Раздел «Особенности применения», где информация предоставляется для использования неиспользованного препарата).

Клинические характеристики.

Индикация.

В сочетании с преднизоном или преднизолоном показано лечение пациентов с гормоностойким метастатическим раком предстательной железы, которая ранее получила лечение в соответствии с схемой с использованием доцетаксела.

Противопоказание.

Реакции повышенной чувствительности к кабаситаксулу и другим тактанам, любым из вспомогательных веществ или других лекарств с содержанием полисорбата 80 в анамнезе.

- количество нейтрофилов менее 1500 / мм ³ .

- тяжелая недостаточность печени (общее содержание билирубина> 3 х VMN).

- сопутствующая вакцина против вакцины против желтой лихорадки (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Исследования in vitro показали, что кабаситаксел метаболизируется преимущественно с CYP3A (от 80% до 90%) и является ингибитором CYP3A.

Ингибиторы CYP3A. Хотя официальные исследования взаимодействия кабатаксела с другими препаратами не проводились, можно ожидать, что одновременное использование препарата с мощными ингибиторами CYP3A (например, кетоконазол, андтраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавира, нефазодин, Нельфинавир, ритонавир, саклиливир, телетромицин, вориконазол) приводит к увеличению концентрации Cabataxel. Таким образом, необходимо избегать одновременной цели кабаситаксела с мощными ингибиторами CYP3A. Необходимо прописать ингибиторы с помощью CYP3A умеренной силы одновременно с осторожностью (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Cyp3a Inductors . Хотя официальные исследования взаимодействия капусты с другими лекарственными средствами не проводились, можно ожидать, что одновременное использование препарата с мощными индукторами Cyp3a (например, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифаксин, фенобарбитал) уменьшит Концентрация корпуса. Таким образом, необходимо избегать одновременной цели кабаситаксела с мощными индукторами CYP3A (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Кроме того, пациенты также следует удерживать от получения препаратов нормонией.

Oatr1b1 . Было также доказано, что in vitro Kabazitaxel ингибирует транспортные белки - органические анионные транспортные полипептиды Oat1b1. Существует риск взаимодействия с субстратами OCTR1B1 (например, с статинами, валсартаном, репаглинидом), в частности во время инфузии (продолжительность 1 часа) и в течение 20 минут после окончания инфузии. Рекомендуется выдерживать 12-часовой промежуток времени для инфузии и не менее чем через 3 часа после окончания инфузии, прежде чем попасть в подложки Oat1B1.

Вакцинация. Введение живых или живых ослабленных вакцин для пациентов, иммунитет которых ослабляется путем принятия химиотерапевтических препаратов, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Пациенты, принимающие кабаситаксел, должны воздерживаться от вакцинаций с живыми аттенуированными вакцинами. Можно вводить убитых или инактивированных вакцин, но ответ на такую ​​вакцину может быть слабее.

Особенности приложения.

Ответ гиперчувствительности. У всех пациентов до настой панели Jewelan ^® должно быть премедикация (см. «Способ применения и доза»).

Во время первых и вторых инфузов пациенты должны быть тщательно наблюдаются для выявления реакций гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности могут появляться в течение нескольких минут после инфузии приготовления Jewelan ^® , поэтому должны быть подготовлены средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Возможные серьезные реакции, которые включают в себя обобщенную сыпь / эритему, артериальную гипотензию и бронхоспазм. Тяжелые реакции гиперчувствительности требуют немедленного расторжения введения приготовления Jewelan ^® и соответствующей терапии. Пациенты с тяжелыми реакциями гиперчувствительности должны прекратить лечение препаратом Jewelan ^® (см. Раздел «Противопоказания»).

Нейтропения. Пациенты, получающие приготовление драгоценности ^® , могут быть с профилактической целью принятия G-CSF в соответствии с рекомендациями американского клинического онкологического общества (ASCO) и / или действующих рекомендаций Медицинского учреждения для снижения риска нейтропеновых осложнений ( Фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропеническая инфекция) или для их лечения.

Желательно рассмотреть возможность первичной профилактики G-CSF для пациентов с клиническими характеристиками, которые определяют принадлежность этих пациентов к группе высокого риска (возраст от 65 лет, плохой функциональный статус, предварительные эпизоды фебрильной нейтропении, присутствия обширных областей облучения в прошлом, плохое пищевое состояние или другие серьезные сопутствующие заболевания) и их повышенная предрасположенность к возникновению осложнений в результате длительной нейтропении. Доказано, что использование G-CSF снижает частоту и тяжесть нейтропении.

Нейтропения является наиболее распространенной неблагоприятной реакцией на приготовление Jewelan ^® (см. Раздел «Побочные реакции»). Обязательно быть еженедельным контролем расширенного анализа крови на 1 цикл и перед каждым терапевтическим циклом, при необходимости, доза может быть скорректирована. Несвязанная доза уменьшение дозы в случае фебрильной нейтропении или длительная нейтропения, которые наблюдаются, несмотря на соответствующее лечение (см. «Способ применения и доза»). Возобновление лечения следует рассматривать только в случае возврата количества нейтрофилов до уровня ≥1 500 / мм ³ (см. Раздел противопоказания).

Желудочно-кишечные расстройства. Такие симптомы, такие как боли в животе и животе с пальпацией, повышение температуры тела, стабильные запор, диарея, как на фоне нейтропении, и без него могут быть ранние проявления серьезных реакций желудочно-кишечного тракта токсичности, поэтому их следует обнаружить и обращаться в своевременном манера. Может потребоваться временно отложить лечение Cabataxel или отменить его.

Риск диареи, тошноты, рвота, обезвоживания. Если пациенты после введения препарата Jewelan ^® развивает диарею, можно использовать обычные антидиатрические средства. Следует также предпринять соответствующие меры для регистрации пациентов. Диарея может происходить чаще у пациентов, ранее принятых облучением брюшной тазовой графики. Дегидратация чаще наблюдается у пациентов в возрасте 65 лет. Следует принимать соответствующие меры для восстановления пациентов, а также для мониторинга и регулировки уровня электролитов в сыворотке, в частности калия. В диареевее ≥ III степени может потребоваться отложить лечение или уменьшение дозы (см. Раздел «Способ применения и доза»). Если пациенты кажутся тошнотой или рвотой, обычно используются антигенгент.

Риск серьезных желудочно-кишечных реакций. У пациентов, получающих лечение кабаситаксела, случаи кровотечения и перфорирования желудочно-кишечного тракта (желудочно-кишечный тракт, кишечная обструкция, колит, в том числе с летальными последствиями (см. Раздел «Боковые реакции»). Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов, в которых наблюдается самый высокий риск желудочно-кишечных осложнений: пациенты с нейтропенией, пожилыми пациентами с сопутствующим использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антитромбокартовые агенты или антикоагулянты, А также пациенты с радиационной терапией органов таза. В анамнезе или ранее передаваемых желудочно-кишечных поражениях, например, язвы или кровотеченные гастроиды.

Периферическая невропатия. У пациентов наблюдались случаи приема кабаситакселя, случаи периферической невропатии - невропатии периферической датчики (например, парестезия, дизестезия) и периферической невропатии двигателя. Якщо у пацієнтів, які приймають кабазитаксел, виникають такі симптоми нейропатії як біль, відчуття печіння, поколювання, оніміння або загальна слабкість, то рекомендується повідомити про ці симптоми лікаря перед тим, як продовжувати лікування. Лікарі повинні обстежувати пацієнтів на наявність симптомів нейропатії або їх посилення перед кожним циклом лікування. Лікування слід відкладати до зменшення симптомів. У разі стійкої периферичної нейропатії ≥ ІІ ступеня потрібно зменшити дозу кабазитакселу з 25 мг/м ² до 20 мг/м ² (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Анемія. У пацієнтів, які отримували кабазитаксел, спостерігалася анемія (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно перевіряти рівень гемоглобіну та гематокрит перед початком терапії кабазитакселом та у випадку наявності у пацієнта ознак чи симптомів анемії або втрати крові. Для пацієнтів з рівнем гемоглобіну <10 г/дл рекомендується застосовувати даний лікарський засіб з обережністю і при наявності клінічних показань вжити належні заходи.

Ризик виникнення ниркової недостатності. Були повідомлення про розлади з боку нирок у зв'язку з сепсисом, вираженою дегідратацією, спричиненою діареєю, блюванням та обструктивними захворюваннями сечовивідних шляхів. Спостерігалися випадки ниркової недостатності, включаючи випадки з летальним наслідком. Якщо трапляються розлади з боку нирок, слід вжити відповідних заходів, спрямованих на визначення причини, і розпочати інтенсивне лікування пацієнтів.

Упродовж усього періоду лікування кабазитакселом слід забезпечувати належну гідратацію пацієнтів. Хворі повинні негайно повідомляти про будь-які суттєві зміни добового об'єму сечі. Перед початком лікування, при кожному аналізі крові та щоразу, коли пацієнт повідомляє про зміну об'єму виділеної сечі, потрібно вимірювати сироваткові рівні креатиніну. Лікування кабазитакселом потрібно припинити у випадку будь-якого погіршення функції нирок до ниркової недостатності ≥ ІІІ ступеня за CTCAE (Загальними термінологічними критеріями оцінки небажаних явищ) 4.0.

Ризик виникнення серцевих аритмій. Повідомлялося про випадки серцевих аритмій, серед яких найчастіше спостерігались тахікардія і миготлива аритмія (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (віком ≥ 65 років) імовірність розвитку певних побічних реакцій, включаючи нейтропенію і фебрильну нейтропенію, може бути вищою (див. розділ «Побічні реакції»)

Пацієнти з печінковою недостатністю. Препарат Жевтана ^® протипоказаний для пацієнтів із тяжкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну >3 x ВМН) (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). Необхідно зменшити дозу препарату у випадку легкої (загальний вміст білірубіну від >1 до ≤1,5 x ВМН або рівень АСТ >1,5 x ВМН) дисфункції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Взаємодії. Слід уникати одночасного призначення препарату з потужними інгібіторами CYP3A4, оскільки вони можуть призводити до підвищення плазмових концентрацій кабазитакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати одночасного призначення препарату з потужними індукторами CYP3A4, оскільки вони можуть призводити до зниження плазмових концентрацій кабазитакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини. Флакон із сумішшю концентрат-розчинника містить 573,3 мг 96 % етанолу, що еквівалентно 14 мл пива або 6 мл вина.

Шкідливо для осіб, які страждають на алкогольну залежність.

Слід враховувати при застосуванні у групах високого ризику, зокрема пацієнтам із захворюваннями печінки або хворим на епілепсію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дані щодо застосування кабазитакселу вагітним жінкам відсутні. У ході досліджень на тваринах було показано наявність токсичного впливу на репродуктивну систему при застосуванні препарату у дозах, токсичних для материнського організму, а також виявлено, що кабазитаксел проникає через плацентарний бар'єр. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, при введенні вагітним жінкам кабазитаксел може виявляти шкідливий вплив на плід.

Не рекомендується застосовувати кабазитаксел у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують протизаплідні засоби.

Годування груддю. Наявні фармакокінетичні дані, отримані у ході досліджень на тваринах, свідчать про екскрецію кабазитакселу та його метаболітів у молоко. Не можна виключити ризик для грудних немовлят. Кабазитаксел не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність. З огляду на потенційний вплив на чоловічі статеві клітини та на імовірну експозицію через сім'яну рідину, чоловікам, які отримують лікування кабазитакселом, слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби впродовж усього періоду лікування, а також рекомендується продовжувати їхнє застосування протягом 6 місяців після введення останньої дози кабазитакселу. Беручи до уваги потенційну експозицію через сім'яну рідину, чоловікам, які отримують лікування кабазитакселом, слід запобігати контакту іншої особи з еякулятом упродовж усього періоду лікування. Чоловікам, яким призначене лікування кабазитакселом, рекомендується звернутися за консультацією з приводу консервації сперми до початку лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Враховуючи дані з профілю безпечності, препарат Жевтана ^® може виявляти помірний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами, оскільки може спричинити підвищену втомлюваність і запаморочення. Пацієнтам слід утримуватися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами, якщо під час лікування у них спостерігаються ці побічні реакції.

Спосіб застосування та дози.

Застосування препарату Жевтана ^® можливе тільки у спеціалізованих закладах, де проводять лікування цитотоксичними препаратами, а його введення здійснюють винятково під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії. Потрібно забезпечити наявність засобів та обладнання для лікування важких реакцій гіперчутливості, наприклад артеріальної гіпотензії та бронхоспазму (див. розділ «Особливості застосування»).

Премедикація. Щоб зменшити ризик реакцій гіперчутливості і їх тяжкість, слід застосовувати премедикацію, вводячи внутрішньовенно такі лікарські препарати принаймні за 30 хвилин перед кожним застосуванням препарату Жевтана ^® :

- антигістамінні препарати (дексхлорфенірамін 5 мг або дифенгідрамін 25 мг, або еквівалент);

- кортикостероїди (дексаметазон 8 мг або еквівалент);

- антагоністи Н ₂ -рецепторів (ранітидин або еквівалент) (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі потреби рекомендується профілактичне пероральне чи внутрішньовенне введення протиблювальних засобів.

Упродовж усього лікування слід забезпечити належну гідратацію пацієнтів, щоб запобігти ускладненням, зокрема нирковій недостатності.

Дозування. Рекомендована доза препарату Жевтана ^® для дорослих становить 25 мг/м ² , яку вводити у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на 3 тижні в комбінації з пероральним прийомом преднізону чи преднізолону по 10 мг щоденно впродовж періоду лікування препаратом.

Корекція дози. Дозування слід змінити, якщо у пацієнта розвиваються побічні реакції (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Рекомендована корекція доз при розвитку побічних реакцій у пацієнтів, які отримують препарат

Припинити лікування препаратом Жевтана ^® , якщо у пацієнта продовжують спостерігатися будь-які з визначених реакцій при дозі 20 мг/м ² .

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Кабазитаксел значною мірою метаболізується у печінці. У пацієнтів з легкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну перевищує верхню межу норми (ВМН) від >1 до ≤1,5 раза або рівень АСТ >1,5 x ВМН) необхідно зменшити дозу кабазитакселу до 20 мг/м ² . Застосування кабазитакселу пацієнтам з легкою дисфункцією печінки вимагає обережності та ретельного контролю показників безпеки.

У пацієнтів з помірною дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну від >1,5 до ≤3,0 x ВМН) максимальна переносима доза (МПД) препарату становила 15 мг/м ² . Якщо передбачене лікування препаратом у пацієнтів з помірною дисфункцією печінки, доза кабазитакселу має не перевищувати 15 мг/м ² . Проте наразі доступні обмежені дані з ефективності лікування на тлі застосування такої дози препарату.

Кабазитаксел не дозволяється застосовувати пацієнтам з тяжкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну > 3 x ВМН) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок. Кабазитаксел мінімально виводиться через нирки. У пацієнтів з порушенням функції нирок, які не потребують гемодіалізу, коригування дози препарату не показане. У пацієнтів у термінальній стадії захворювання нирок (кліренс креатиніну (CLCR) < 15 мл/хв/1,73 м ² ), з огляду на їхній стан та обмежений обсяг доступних даних, необхідно застосовувати препарат з обережністю та здійснювати ретельний контроль під час лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку. Рекомендації щодо спеціальної корекції дози препарату Жевтана ^® для пацієнтів літнього віку відсутні (див. також розділи «Побічні реакції», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування лікарських засобів. Слід уникати одночасного застосування лікарських засобів, які є потужними індукторами або інгібіторами CYP3A (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти. Безпечність та ефективність застосування препарату Жевтана ^® дітям та підліткам не встановлені.

Спосіб застосування.

Запобіжні заходи, яких слід вжити перед маніпуляціями з лікарським засобом або його введенням . Із препаратом Жевтана ^® повинен працювати тільки персонал, спеціально навчений роботі з цитотоксичними засобами. Вагітних працівників не слід допускати до маніпуляцій з ним. Особливі запобіжні заходи щодо маніпуляцій з препаратом Жевтана ^® описані у підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом».

Інструкції з приготування препарату та його введення подані в підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом».

Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом. Як і з будь-яким іншим протипухлинним засобом, слід бути обережним під час роботи та приготування розчинів Жевтана ^® , застосовувати герметизуючі пристрої, індивідуальне захисне спорядження (наприклад рукавички) та здійснювати підготовчі маніпуляції. У разі контакту зі шкірою на будь-якому етапі роботи слід негайно ретельно промити її водою з милом. У разі потрапляння препарату на слизові оболонки слід негайно ретельно промити їх водою.

Будь-який невикористаний препарат або залишковий матеріал слід утилізувати відповідно до існуючих вимог.

Двокроковий процес розчинення потрібно проводити з дотриманням правил асептики при приготуванні розчину для інфузій.

Концентрат для приготування розчину для інфузій завжди слід розводити повним вмістом флакону з розчинником, який постачається у комплекті, перш ніж додавати препарат до інфузійного розчину.

Перед початком змішування та розведення препарату уважно та ПОВНІСТЮ слід прочитати цей розділ. Для отримання готового до застосування розчину препарату Жевтана ^® необхідно виконати його розведення в ДВА етапи. Слід дотримуватися інструкцій з приготування розчину, наведених нижче.

Примітка. І флакон з концентратом препарату Жевтана ^® 60 мг/1,5 мл (об'єм наповнення: 73,2 мг кабазитакселу/1,83 мл), і флакон з розчинником (об'єм наповнення: 5,67 мл) містять надлишки рідин, що необхідно для компенсації втрати цих рідин у процесі приготування розчину. Такий надлишковий об'єм наповнення дозволяє після додавання ВСЬОГО вмісту флакона з розчинником, що постачається в комплекті, отримати розчин, що містить 10 мг/мл кабазитакселу.

Для приготування розчину для інфузій необхідно в асептичних умовах виконати розведення за два етапи згідно з наведеними нижче вказівками.

Етап 1. Перше розведення концентрату для приготування розчину для інфузій за допомогою розчинника, що постачається в комплекті.

Етап 1.1. Флакон з концентратом та флакон з розчинником, що постачається у комплекті, оглядають візуально. Концентрований розчин має бути прозорим.

Етап 1.2 . В асептичних умовах за допомогою шприца з голкою відібрати весь вміст флакона з розчинником, частково нахиливши флакон.

Етап 1.3. Ввести весь обсяг розчинника у відповідний флакон з концентратом. При введенні розчинника слід по можливості звести до мінімуму піноутворення. Для цього розчинник слід вводити повільно, спрямовуючи струмінь на внутрішню стінку флакона з концентратом. Після розведення отриманий розчин містить 10 мг/мл кабазитакселу.

Етап 1.4 . Витягнути шприц з голкою та обережно перемішати вміст флакона, перевертаючи його в руках до отримання прозорого однорідного розчину. Це може зайняти приблизно 45 секунд.

Етап 1.5. Розчину дати постояти близько 5 хвилин, після чого слід переконатися, що він є однорідним і прозорим. Піна може зберігатися навіть після цього періоду часу, це цілком нормально.

Ця отримана суміш концентрат-розчинника містить 10 мг/мл кабазитакселу (принаймні 6 мл об'єму, який можна вилучити). Одразу після цього (не пізніше ніж через 1 годину) необхідно виконати друге розведення згідно з вказівками розділу «Етап 2».

Для приготування призначеної пацієнтові дози може знадобитися більше ніж один флакон суміші концентрату з розчинником.

Етап 2 . Друге (фінальне) розведення для отримання готового до застосування розчину для інфузій.

Етап 2 .1. В асептичних умовах відібрати необхідну кількість суміші концентрату з розчинником (10 мг/мл кабазитакселу) за допомогою градуйованого шприца з голкою. Наприклад, для приготування дози 45 мг препарату Жевтана ^® знадобиться 4,5 мл суміші концентрату з розчинником, підготовленої згідно з вказівками розділу «Етап 1».

Після приготування попередньо розведеного розчину, як це описано в розділі «Етап 1», на стінках флакона може залишатися піна, тому при відбиранні з нього розчину бажано занурювати голку шприца глибоко в розчин.

Етап 2.2. Вводити препарат у стерильний інфузійний контейнер, що не містить полівінілхлориду (ПВХ), в якому знаходиться або 5 % розчин глюкози для інфузій, або розчин хлориду натрію для інфузій 9 мг/мл (0,9 %). Концентрація розчину для інфузій має становити від 0,10 мг/мл до 0,26 мг/мл.

Етап 2.3. Відокремити шприц і перемішати вміст інфузійного пакету або флакона, погойдуючи його в руках.

Етап 2.4. Перед застосуванням цього розчину для інфузій, як і всіх парентеральних лікарських засобів, необхідно оглянути його візуально. Розчин, в якому був виявлений осад, застосовувати не слід.

Кожен флакон концентрату містить 60 мг кабазитакселу у 1,5 мл номінального об'єму (фактичний об'єм наповнення: 73,2 мг кабазитакселу/1,83 мл). Такий об'єм наповнення був спеціально передбачений при розробці препарату Жевтана ^® для того, щоб компенсувати втрату рідини у процесі приготування преміксу. Цей надлишковий об'єм дозволяє після розведення повним вмістом флакона з розчинником для препарату Жевтана ^® , що постачається в комплекті, отримати мінімальний об'єм преміксу, що вилучається, 6 мл, в якому буде міститися 10 мг/мл препарату Жевтана ^® , що відповідає заявленій кількості – 60 мг в одному флаконі.

Номінальний об'єм кожного флакона розчинника – 4,5 мл (фактичний об'єм наповнення – 5,67 мл). Такий об'єм наповнення був спеціально передбачений при розробці форми випуску цього лікарського засобу, і цей надлишковий об'єм дозволяє після додавання всього вмісту флакона з розчинником до вмісту флакона з концентратом для приготування розчину препарату Жевтана ^® отримати премікс з концентрацію 10 мг/мл препарату Жевтана ^® .

Розчин для інфузій має бути використаний одразу. Однак при дотриманні умов зберігання, описаних у розділі «Термін придатності», розчин є придатним до застосування протягом ще деякого періоду часу. Перед застосуванням готового розчину для інфузій, як і всіх парентеральних лікарських засобів, необхідно оглянути його візуально. Оскільки даний розчин є перенасиченим, з часом він може кристалізуватися. Такий розчин не придатний до застосування і має бути утилізований.

Під час виконання інфузії рекомендується використовувати вбудований фільтр з номінальним діаметром пор 0,22 мкм (який також можуть вказувати як 0,2 мкм).

Не слід використовувати інфузійні контейнери, що містять ПВХ, або інфузійні системи, що містять поліуретан, для приготування та введення препарату Жевтана ^® .

Не слід змішувати препарат Жевтана ^® з будь-якими іншими лікарськими засобами, окрім зазначених вище.

Весь невикористаний обсяг лікарського засобу та відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти. Безпечність та ефективність препарату Жевтана ^® дітям віком до 18 років не встановлені.

Передозування.

Відомих антидотів до препарату Жевтана ^® немає. Очікувані ускладнення передозування можуть включати загострення побічних реакцій у вигляді пригнічення кісткового мозку та шлунково-кишкових розладів. У разі передозування пацієнта слід госпіталізувати у спеціалізований стаціонар і залишити під ретельним наглядом. Якомога швидше після виявлення передозування пацієнту слід розпочати терапію із застосуванням Г-КСФ. Необхідно також вжити інших відповідних симптоматичних заходів.

Побічні реакції.

Безпечність застосування препарату Жевтана ^® у поєднанні з преднізоном або преднізолоном оцінювалась у 371 пацієнта з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози, які отримували 25 мг/м ² препарату Жевтана ^® 1 раз на 3 тижні в ході рандомізованого відкритого контрольованого дослідження фази ІІІ. Пацієнти отримали в середньому по 6 курсів препарату Жевтана ^® .

До найчастіших (≥ 10 %) побічних реакцій усіх ступенів належали анемія (97,3 %), лейкопенія (95,6 %), нейтропенія (93,5 %), тромбоцитопенія (47,4 %) та діарея (46,6 %). Найчастішими (≥ 5 %) побічними реакціями ≥ ІІІ ступеня у групі пацієнтів, які приймали препарат Жевтана ^® , були нейтропенія (81,7 %), лейкопенія (68,2 %), анемія (10,5 %), фебрильна нейтропенія (7,5 %), діарея (6,2 %).

68 пацієнтів (18,3 %), які приймали препарат Жевтана ^® , припинили лікування через побічні реакції. Найчастішою побічною реакцією, що призвела до припинення прийому препарату Жевтана ^® , була нейтропенія.

Побічні реакції подано в таблиці 2 відповідно до класів систем органів MedDRA та частоти їх виникнення. Вираженість побічних реакцій визначалася згідно зі CTCAE 4,0 (ступінь ≥ ІІІ = G≥ 3). Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), рідкісні (≥ 1/10000 - <1/1000), дуже рідкісні (<1/10000), невідомо (неможливо визначити, виходячи з доступних даних).

Таблиця 2

Зафіксовані побічні реакції та порушення з боку крові при застосуванні препарату Жевтана ^® у комбінації з преднізоном або преднізолоном

^a За результатами оцінки лабораторних показників.

* Див. детальний опис нижче.

Нейтропенія та супутні клінічні прояви. Частота нейтропенії ≥ ІІІ ступеня на основі лабораторних даних становила 81,7 %. Частота побічних реакцій нейтропенії з клінічними проявами та фебрильної нейтропенії становила відповідно 21,3 % та 7,5 %. Нейтропенія була найчастішою побічною реакцією, що призводила до припинення прийому лікарського засобу (2,4 %). Нейтропенічні ускладнення включали нейтропенічні інфекції (0,5 %), нейтропенічний сепсис (0,8 %) та септичний шок (1,1 %), які у деяких випадках призводили до летальних наслідків. Доведено, що застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) зменшує частоту та тяжкість нейтропенії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Розлади з боку серця та аритмії. Серед розладів з боку серця у пацієнтів, які приймали кабазитаксел, частіше спостерігались випадки усіх ступенів тяжкості. Із цих випадків у 6 пацієнтів (1,6 %) виникали серцеві аритмії ≥ ІІІ ступеня. Частота тахікардії у групі лікування кабазитакселом становила 1,6 %, при цьому не зареєстровано жодного випадку тахікардії ≥ ІІІ ступеня. Частота виникнення миготливої аритмії у групі лікування кабазитакселом становила 1,1 %. У групі лікування кабазитакселом частіше спостерігались випадки серцевої недостатності, при цьому про термін розвитку цього ускладнення повідомлялось у 2 пацієнтів (0,5 %). Один пацієнт у групі кабазитакселу помер через серцеву недостатність. Повідомлялось про летальну фібриляцію шлуночків в одного пацієнта (0,3 %) та зупинку серця у 2 пацієнтів (0,5 %). Жоден із випадків не був віднесений лікарем-дослідником до таких, що пов'язані з прийомом кабазитакселу.

Інші відхилення від норми лабораторних показників. Частота анемії ≥ ІІІ ступеня, підвищення рівнів АСТ, АЛТ та білірубіну, виходячи з аналізу відхилень від норми лабораторних показників, становили відповідно 10,6 %, 0,7 %, 0,9 % та 0,6 %.

Шлунково-кишкові розлади. Повідомлялося про випадки розвитку коліту, ентероколіту, гастриту, нейтропенічного ентероколіту. Також спостерігалися випадки розвитку шлунково-кишкової кровотечі та перфорації, паралітичної та механічної кишкової непрохідності (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку. Із 371 пацієнта, які приймали препарат Жевтана ^® в ході дослідження раку передміхурової залози, вік 240 пацієнтів дорівнював 65 рокам і більше, включаючи 70 пацієнтів віком від 75 років.

Повідомлення про нижчезазначені побічні реакції були на 5 і більше відсотків частішими серед пацієнтів віком від 65 років порівняно з молодшими пацієнтами: підвищена втомлюваність (40,4 % порівняно з 29,8 %), нейтропенія (24,2 % порівняно з 17,6 %), астенія (23,8 % порівняно з 14,5 %), гіпертермія (14,6 % порівняно з 7,6 %), запаморочення (10,0 % порівняно з 4,6 %), інфекції сечовивідних шляхів (9,6 % порівняно з 3,1 %) та дегідратація (6,7 % порівняно з 1,5 %).

У пацієнтів віком ≥ 65 років порівняно з молодшими пацієнтами була вищою частота таких побічних реакцій за ступенем тяжкості ≥ ІІІ: нейтропенія, визначена на основі відхилення від норми лабораторних показників (86,3 % порівняно з 73,3 %), нейтропенія з клінічними проявами (23,8 % порівняно з 16,8 %) та фебрильна нейтропенія (8,3 % порівняно з 6,1 %) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Термін придатності.

Нерозпаковані флакони – 3 роки.

Після відкриття. Флакони з концентратом і розчинником слід використати негайно після відкриття. Якщо препарат не використали одразу ж після відкриття, то відповідальність за тривалість та умови зберігання відкритих флаконів несе користувач.

Після початкового розведення концентрату розчинником. Показано, що розчин після початкового розведення залишався хімічно та фізично стабільним протягом 1 години за умови зберігання при температурі навколишнього середовища 15-30 °C. З точки зору мікробіології розведений розчинником концентрат слід використати негайно. Якщо його не використали негайно після приготування, то відповідальність за тривалість та умови зберігання несе користувач. Зазвичай розведений розчинником концентрат можна зберігати протягом не більше 24 годин при температурі +2-+8 °C, окрім випадків, коли розведення відбувалось у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Після остаточного розведення у пакеті/флаконі для інфузій. Показано, що інфузійний розчин залишався хімічно та фізично стабільним упродовж 8 годин (включаючи 1 годину інфузії) за умови зберігання при температурі навколишнього середовища і впродовж 48 годин при зберіганні інфузійного розчину охолодженим.

З точки зору мікробіології інфузійний розчин слід використати негайно. Якщо інфузійний розчин не використали негайно після приготування, то відповідальність за тривалість та умови зберігання несе користувач. Зазвичай інфузійний розчин можна зберігати протягом не більше 24 годин при температурі +2-+8 °C, окрім випадків, коли розведення відбувалось у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС. Не заморожувати.

Умови зберігання після розведення – див. розділ «Термін придатності».

Несумісність. Завжди слід розбавляти препарат Жевтана ^® наданим у комплекті розчинником перед додаванням його до інфузійного розчину. Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком вказаних у розділі «Особливості застосування».

Не використовувати полівінілхлоридні інфузійні контейнери та поліуретанові інфузійні набори для приготування та введення інфузійного розчину.

Упаковка.

По 1,5 мл концентрату у флаконі з прозорого скла із сірою хлорбутиловою гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу «flip-off» світло-зеленого кольору.

По 4,5 мл розчинника у флаконі з прозорого скла із сірою хлорбутиловою гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком з безбарвною пластиковою кришкою типу «flip-off»; по 1 флакону концентрату та 1 флакону розчинника в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ, Німеччина.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Індустріпарк Хьохст-Брюнінгштрассе 50 H500, H590, Н600 65926 Франкфурт-на-Майні, Німеччина.

Заявник.

ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна.