ДУГЛИМАКС табл. 500 мг + 1 мг блистер №30

Для медицинского использования препарата

Дугимакс

( Duglimax )

Хранилище:

Активные вещества: гидрохлорид метформина, глимепирид;

1 таблетка содержит гидрохлорид метформина (длительное действие) 500 мг и глимепирид 1 мг или метформин гидрохлорида (длительное действие) 500 мг и глимепирид 2 мг;

Экспциплирование (таблетки 500 мг/1 мг): карбоксиметилцеллюлоза натрия, гипромалоза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, моногидрат лактозы, кроссормоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, красный оксид железа (E 172);

Экспципиенты (таблетки 500 мг/2 мг): карбоксиметилцеллюлоза натрия, гипромелоза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, моногидрат лактозы, кроссормоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, смеси с пигментной смеси.

Дозировка формы. Таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Антидиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемических препаратов. ATS A10V D02 Код.

Клинические характеристики.

Индикация. В качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для пациентов с инсулинозависимым диабетом II типа:

- Если монотерапия сульфонилумочкой или метформином не обеспечивает адекватного уровня гликемического контроля;

- При замене комбинированной терапии сульфонилумочкой и метформином.

Противопоказание.

- Инсулин -зависимый диабет типа I (например, диабет в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая кома и прекама, острый или хронический метаболический ацидоз.

- Повышенная чувствительность к любым из эксплуатации, которые являются частью этого препарата, сульфонилмочевины, сульфаниламидами или бигуанида.

- Тяжелая функция печени или гемодиализ (в препарате нет опыта). В случае сильных нарушений функции печени и почек пациент следует перенести в инсулин.

- Тенденция к развитию лактоцидоза, случаи молочного ацидоза в истории заболеваний почек или нарушения почечной функции (как свидетельствует, например, увеличение уровней креатинина в плазме ≥ 1,5 мг/дл у мужчин и ≥ 1,4 мг/дл у женщин или снижение клиренса креатинина), которое также может быть вызвано такими условиями, как сердечно -сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и сепсис.

- Внутривенное введение контрастных агентов x -Ray, содержащих йод, поскольку такие лекарства могут вызвать острую нарушенную функцию почек (введение Dugimax ^® должно временно прекратить) (см. Раздел «Особенности использования»).

- Тяжелые инфекции, состояния до и после операции, тяжелая травма.

- Недоедание, голода или истощение пациента, или также гипофункция гипофиза или надпочечников у пациента.

- Нарушение функции печени, тяжелая нарушение легочной функции и другие условия, которые, вероятно, могут сопровождаться гипоксемией, чрезмерным потреблением алкоголя, дегидратацией, желудочно -кишечными расстройствами, включая диарею и рвоту.

- застойная сердечная недостаточность, которая требует лекарственного лечения; Недавно передал инфаркт миокарда, тяжелые нарушения кровообращения или одышку.

- нарушение функции почек.

Метод администрирования и доз.

Доза антидиабетических препаратов должна быть отобрана индивидуально с учетом уровня сахара в крови пациента.

Начальная доза этого препарата рекомендуется назначать в виде самой низкой эффективной дозы в следующих клинических ситуациях.

Для пациентов, которые не контролируются сульфонамидами или монотерапией метформина, обычная начальная доза этого препарата составляет 500/1 мг мг, которая назначается один раз в день и может быть скорректирована в зависимости от сопутствующей терапии с другими сахарными агентами или, согласно Уровень гликемии. При переводе из сульфонилумолеки с длинной полужилой (такой как хлорпропамид) пациент следует тщательно контролироваться, поскольку гипогликемия может возникнуть в результате увеличения эффекта лекарств.

При переводе из комбинированной терапии с отдельными таблетками препаратов: обычная начальная доза представляет собой дозу уже взятого глимепирида и метформина.

При необходимости доза может быть увеличена до 3 таблеток в день, самая высокая рекомендуемая ежедневная доза со скоростью 6 мг глимепирида в день с учетом используемой терапии, эффективности или переносимости препарата. В связи с этим необходимо тщательно контролировать уровень сахара в крови.

Ежедневная доза глимепирида, превышающая 6 мг, более эффективна для небольшого числа пациентов.

Препарат следует принимать один раз в день до или во время завтрака или первого основного блюда.

Ошибки при использовании препарата, такие как передача следующей дозы, никогда не могут быть исправлены, приняв более высокую дозу.

Таблетка следует проглотить без разрыва и пережевывания.

Неблагоприятные реакции.

Основываясь на опыте использования производных Dugomax ^® и других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать возможность таких побочных эффектов препарата.

Молочная кислота : см. Раздел «Особенности приложения».

Гипогликемия: см. Раздел «Особенности приложения».

Расстройства органов : во время лечения (особенно в начале) можно наблюдать переходные нарушения зрения, вызванные изменениями в крови.

Расстройства пищеварительного тракта: симптомы пищеварительного тракта, включая диарею, тошноту, рвоту, вздутие живота, метеоризм и анорексия, принадлежат к наиболее распространенной реакции на это препарат и встречаются примерно на 30 % чаще у пациентов, получающих метформин, чем у пациентов, получающих плацебо, в особенно в начале терапии с использованием этого препарата. Обычно эти симптомы исчезают сами по себе. Иногда может быть необходимость уменьшить дозу. Поскольку симптомы пищеварительного тракта в начале лечения зависят от дозы, их выразительность может быть меньше во время постепенного увеличения дозы, если вы принимаете препарат с пищей. Поскольку значительная диарея и/или рвота могут вызвать обезвоживание и внеклассную азосемию, в таких обстоятельствах лекарство должно быть временно отменено. Для пациентов, чье состояние было стабилизировано с помощью лекарственного средства, неспецифические симптомы из пищеварительного тракта должны быть связаны не с терапией, а с межкременным заболеванием и лактатным ацидозом.

Нарушения нервной системы: приблизительно 3 % пациентов могут жаловаться на неприятный или металлический вкус во рту на начальной стадии лечения препаратом, но обычно он исчезает сам по себе.

Гиперчувствительность: иногда аллергические или псевдо -аллергические реакции (такие как зуд, крапивница или сыпь). Такие реакции почти умеренные, но могут прогрессировать, сопровождается одышкой и падающим кровяным давлением, до шока. Если наступит крапивница, немедленно обратитесь к врачу.

Из системы крови : изменения в картине крови можно наблюдать; редко - тромбоцитопения; В исключительных случаях лейкопения, гемолитическая анемия или эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панситопения. Требуется осторожный мониторинг состояния пациента, так как во время лечения сульфонилмочевой препаратами сообщалось о случаях апластической анемии и панситопении. Если эти явления возникают, препарат должен быть прекращен и должно быть начато соответствующее лечение.

Было наблюдалось бессимптомное снижение витамина В ₁₂ в сыворотке (уровни фолиевой кислоты в сыворотке крови значительно не уменьшились). Несмотря на это, во время препарата была зарегистрирована только мегалобластическая анемия, и заболеваемость невропатией не было. Следовательно, необходимо тщательно контролировать уровень витамина B ₁₂ в сыворотке или периодически вводить витамин B ₁₂ парентерально.

Расстройства печени и желчных трактов: в некоторых случаях повышенная активность ферментов печени и нарушения функции печени (холестаз и желтуха), а также гепатит, который может перейти к печеночной недостаточности.

Другие: В некоторых случаях можно наблюдать аллергический васкулит, гиперчувствительность кожи к свету и снижение натрия в сыворотке.

В случае приведенных выше побочных реакций, других нежелательных реакций или неожиданных изменений пациенты должны немедленно сообщить своему врачу. Некоторые побочные реакции, включая тяжелую гипогликемию, специальные гематологические изменения, тяжелые аллергические и псевдо -аллергические реакции и недостаточность печени могут быть угрозой для жизни при определенных заболеваниях, и в случае таких реакций пациенты должны немедленно сообщить врачу и остановить препарат . Инструкции врача.

Передозировка. Поскольку этот препарат содержит глимепирид, передозировка может привести к снижению сахара в крови. Если обнаружена передозировка глимепирида, вы должны немедленно сообщить своему врачу. Если у врача не было прописано лечение передозировки, пациент должен немедленно принимать сахар, предпочтительно в виде глюкозы. Терапевтические измерения в основном представляют собой предотвращение поглощения, вызывая рвоту и ввод пациента с активированным углеродом (адсорбент) и сульфатом натрия (слабительный).

Значительная передозировка и серьезные реакции с такими признаками, как потеря сознания или другие серьезные неврологические расстройства, являются условиями, которые представляют угрозу для жизни. При этих обстоятельствах требуются срочная медицинская помощь и госпитализация. В случае диагноза гипогликемической комы или подозрения к серьезной передозировке следует вводить, например, 40 мл 20 % раствора глюкозы в форме быстрой внутривенной инъекции. После этого менее концентрированный (10 %) раствор глюкозы следует вводить в форме внутривенной инфузии, что позволит поддерживать содержание глюкозы в крови на уровне выше 100 мг/дл. Альтернатива взрослым может использовать глюкагон, например, в дозах от 0,5 мг до 1 мг внутривенно, подкожно или внутримышечно. Пациент должен постоянно контролироваться в течение 24-48 часов, так как рецидивирующая атака гипогликемии возможна после видимого клинического восстановления.

В частности, во время лечения гипогликемии, возникающей в результате случайного потребления глимепирида детей, следует тщательно рассчитать дозу глюкозы глюкозы, а также постоянный контроль уровней глюкозы в крови.

В случае проникновения препарата назначают желудочный лаваж, за которым следует использование активированного углерода и сульфата натрия.

Поскольку этот препарат содержит метформин, он может вызвать лактатный ацидоз. В случае внутри -85 г гидрохлорида метформина гипогликемия не наблюдалась, хотя возможно возникновение бокового ацидоза при такой дозе. Этот препарат выделяется во время гемодиализа с разрешением до 170 мл/мин, при условии, что они являются удовлетворительной гемодинамикой. Следовательно, гемодиализ может использоваться для устранения накопленного препарата у пациентов с подозреваемой передозировкой.

Используйте во время беременности или грудного вскармливания. Dugimaks ^® не следует принимать во время беременности из -за существующего риска вредного воздействия на ребенка. Беременность и пациенты с беременностью должны сообщить своему врачу. Такие пациенты должны быть перенесены в инсулин.

Чтобы не довести душимаков ^® вместе с грудным молоком матери в тело ребенка, его не следует принимать для женщин во время грудного вскармливания. При необходимости пациент должен использовать инсулин или полностью отказать в грудном вскармливании.

Дети. Безопасность и эффективность препарата не установлены для детей.

Специальные меры безопасности.

Предупреждение. Тяжелый молочный ацидоз может возникнуть (см. Раздел «особенности») или гипогликемия.

В течение первой недели лечения требуется тщательный мониторинг состояния пациента из -за повышенного риска гипогликемии. Риск гипогликемии у пациентов существует в следующих условиях:

- нежелание или неспособность пациента сотрудничать с врачом (особенно у пожилых людей);

- Недоедание, нерегулярное питание, проходящие блюда;

- дисбаланс между физической активностью и потреблением углеводов;

- изменения в рационе;

- потребление алкоголя, особенно в сочетании с проходящей пищей;

- нарушение функции почек (пациенты с нарушением почечной функции могут быть более чувствительными к эффекту глюкозы этого препарата);

- тяжелая функция печени;

- передозировка препарата;

- определенные декомпенсированные заболевания эндокринной системы (такие как дисфункция щитовидной железы и аденогипофизическая или адренокортикальная недостаточность), которые влияют на метаболизм углеводов и противоположность гипогликемии;

- Одновременное использование некоторых других лекарств (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий»).

В таких случаях необходимо тщательно контролировать уровень сахара в крови, и пациент должен сообщить своему врачу о вышеуказанных факторах и эпизодах гипогликемии, если они возникают. При наличии факторов, которые увеличивают риск гипогликемии, должна быть скорректирована доза Дугимаков ^® или всей режима лечения. Это также должно быть сделано в случае любого заболевания или изменений в образе жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую контррегуляцию, могут быть сглаживаны или отсутствуют в тех случаях, когда гипогликемия развивается постепенно: у пожилых пациентов пациенты с автономной невропатией или те, кто одновременно получают лечение блокаторами

β-адренорецепторы, клонидин, резерпин, гуатидин или другие симпатолитики.

Высокий риск смерти в результате сердечно -сосудистых заболеваний. Сообщалось о связи между использованием антидиабетических препаратов и риском смерти в результате сердечно -сосудистых заболеваний, что выше, чем при использовании диетической терапии или диетической терапии в сочетании с инсулином. Это предупреждение основано на данных долгосрочного проспективного клинического теста, проведенного в рамках диабетической программы университетской группы (UGDP), что включало оценку эффективности лекарств, восстанавливающих глюкозу, для предотвращения или замедления развития осложнений с судов у пациентов с инсулином-независимым диабетом. Согласно UGDP, пациенты, которые проходили диетическую терапию плюс толбутамид в фиксированной дозе (1,5 г/день) или пищевой терапии, а также лечение фениформы при фиксированной дозе (100 мг/день), смертность в результате сердечно -сосудистых заболева UGDP. Примерно в 2,5 раза превышала такой показатель среди пациентов, которым была назначена только терапия питания, что привело к отмене лечения в обоих случаях во время исследования UGDP. Несмотря на противоречия в интерпретации этих данных, информация, полученная в ходе исследования UGDP, обеспечивает соответствующую основу для такого предупреждения. Пациент должен получать информацию о потенциальных рисках и выгодах от использования метформина и наличии альтернативных типов лечения. Хотя только один препарат из группы сульфонилюреев (толбутамид) и один препарат из группы бигуанидных препаратов (фенформан) использовался в этом исследовании, рекомендуется предположить, что это предупреждение также может применяться к другим соответствующим антидиабетическим препаратам с точки зрения безопасности и безопасность в терминах химической структуры приготовления каждой группы.

Особенности приложения.

Общие меры предосторожности

Пациентам следует сообщить, что таблетку этого препарата следует проглотить без дробления или жевания, а также, что неактивные ингредиенты могут иногда выводиться с мягкой массой, что может напоминать таблетку.

Гипогликемия

Поскольку препарат снижает уровень сахара в крови, это может привести к развитию гипогликемии, которая, основываясь на опыте использования других производных сульфонилмочевины, может длиться долго. Possible symptoms of hypoglycemia include headache, severe hunger ("wolf" appetite), nausea, vomiting, apathy, drowsiness, fatigue, anxiety, disorientation, sleep disorders, anxiety, aggressiveness, concentration disturbance, decreased vigilance and reaction, depression, depression, depression Путаница, нарушение речи, нарушение зрения, тремор, парезис, расстройства чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самосокрота, делирий, судороги центрального генезиса, сонливость и потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, существуют возможные признаки адренергической контррегуляции: чрезмерное потоотделение, липкая кожа, тревога, тахикардия, гипертония, пальпитация, стенокардия и аритмия сердца.

Клиническая картина тяжелой атаки гипогликемии может напоминать инсульт. Пациенты с тяжелой гипогликемией требуют немедленной терапии и обследования врача, в некоторых случаях госпитализации. Контроль над гіпоглікемією майже завжди можна швидко встановити за допомогою негайного прийому вуглеводів (глюкози або цукру, наприклад шматочка цукру, фруктового соку з цукром, чаю з цукром тощо). Для таких випадків хворі повинні мати при собі щонайменше приблизно 20 г цукру. Члени родини також повинні бути поінформовані про ризик гіпоглікемії, симптоми, лікування та фактори, що сприяють її виникненню. Може знадобитися допомога інших, щоб запобігти розвитку ускладнень. Штучні замінники цукру неефективні для контролю гіпоглікемії.

Молочнокислий ацидоз

Молочнокислий ацидоз – рідкісне, але досить серйозне метаболічне ускладнення, що розвивається внаслідок кумуляції метформіну під час лікування цим препаратом. Якщо цей стан виникає, то майже у 50 % випадків він закінчується летально. Молочнокислий ацидоз також може виникати при деяких патофізіологічних станах, таких як цукровий діабет. Його виникнення завжди супроводжується значною гіпоперфузією тканин і гіпоксемією. Для молочнокислого ацидозу характерне підвищення рівня лактату в крові (> 5 ммоль/л), зниження рН крові, порушення електролітного балансу, збільшення аніонного інтервалу та збільшення співвідношення лактат/піруват. У випадках, коли молочнокислий ацидоз спричинений метформіном, рівень метформіну у плазмі, як правило, перевищує 5 мкг/мл.

Частота зареєстрованих випадків молочнокислого ацидозу у хворих, які приймали метформіну гідрохлорид, дуже низька (приблизно 0,03 випадків/1000 пацієнто-років, у т.ч. приблизно 0,015 летальних випадків/1000 пацієнто-років). Зареєстровані випадки виникали переважно у хворих на цукровий діабет із вираженою нирковою недостатністю, спричиненою як власне ураженням нирок, так і зниженням ниркової гемодинаміки, дуже часто – при численній супутній терапевтичній/ хірургічній патології та прийомі великої кількості лікарських засобів.

Ризик виникнення молочнокислого ацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової дисфункції та віку хворого. Однак ризик виникнення молочнокислого ацидозу у хворих, які приймають метформін, можна значно знизити шляхом постійного спостереження за функціонуванням нирок та застосування мінімальних ефективних доз метформіну.

Крім цього, при появі будь-яких станів, які супроводжуються гіпоксемією або дегідратацією, прийом цього лікарського засобу необхідно припинити.

У зв'язку з тим, що при порушенні печінкової функції здатність до виведення лактату може зменшитися, препарат не слід приймати пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Хворих потрібно застерегти від надмірного вживання алкоголю (як разового, так і хронічного) під час лікування цим препаратом, оскільки алкоголь посилює вплив метформіну гідрохлориду на метаболізм лактату. Крім того, прийом препарату слід тимчасово припинити перед проведенням будь-яких досліджень із внутрішньосудинним введенням рентгеноконтрастних засобів і перед будь-яким хірургічним втручанням.

Досить часто молочнокислий ацидоз починається майже непомітно та супроводжується тільки неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгія, респіраторний дистрес-синдром, посилення сонливості та неспецифічний абдомінальний синдром. При більш вираженому ацидозі можуть спостерігатися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадіаритмія. І пацієнт, і лікар повинні усвідомлювати, наскільки важливими можуть бути такі симптоми. Тому слід проінструктувати пацієнта, щоб він негайно повідомляв лікаря про появу подібних симптомів. Також можуть бути корисними дослідження таких показників, як рівень електролітів та кетонових тіл у плазмі крові, рівень цукру в крові, рН крові, концентрація лактату та метформіну в крові. Якщо у хворого досягнуто стабілізації стану при прийомі будь-якої дози препарату Дуглимакс ^® , то виникнення неспецифічних шлунково-кишкових симптомів, які зазвичай спостерігаються на початку терапії, найімовірніше, не пов`язане із застосуванням препарату. Шлунково-кишкові симптоми, що виникли з часом, можуть бути спричинені молочнокислим ацидозом або іншим серйозним захворюванням. Плазматичний рівень лактату у венозній крові натще, що перевищує верхню межу норми, але нижчий 5 ммоль/л, у пацієнтів, які приймають цей препарат, не обов'язково означає неминучу появу молочнокислого ацидозу. Він може пояснюватися іншими механізмами, такими як, наприклад, неконтрольований цукровий діабет або ожиріння, інтенсивне фізичне навантаження або ж проблема технічного характеру при проведенні аналізу крові.

Виникнення молочнокислого ацидозу слід запідозрити у будь-якого хворого на діабет, у якого наявний метаболічний ацидоз, а ознаки кетоацидозу (кетонурія та кетонемія) відсутні.

Молочнокислий ацидоз є станом, що вимагає невідкладного стаціонарного лікування. У пацієнтів з молочнокислим ацидозом, які отримують Дуглимакс ^® , препарат слід негайно відмінити та одразу вжити необхідних загальних підтримуючих заходів. У зв'язку з тим, що метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу (при кліренсі до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки), рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну. Такі лікувальні заходи досить часто сприяють швидкому зникненню симптомів та одужанню пацієнта.

- Оптимальний рівень цукру в крові слід підтримувати за рахунок одночасного дотримання дієти та виконання фізичних вправ, а також, коли це необхідно, за рахунок зниження маси тіла та за допомогою регулярного прийому препарату Дуглимакс ^® . Клінічними симптомами недостатнього зниження рівня цукру в крові є збільшення частоти сечовиділення (олігурія), сильна спрага, сухість у роті та суха шкіра.

- Пацієнтів слід інформувати про користь та потенційний ризик, пов'язані із застосуванням препарату Дуглимакс ^® , а також про важливість дотримання дієти та регулярного виконання фізичних вправ.

- Реакцію на всі методи лікування діабету слід відстежувати шляхом періодичних визначень рівнів глюкози та гліколізованого гемоглобіну натще з метою зниження цих рівнів до норми. На початку лікування при встановленні дози рівень глюкози натще можна використовувати для визначення терапевтичної відповіді. Надалі потрібно контролювати концентрацію як глюкози, так і глікозильованого гемоглобіну. Визначення рівня гліколізованого гемоглобіну може бути особливо корисним для оцінки тривалого контролю.

- Якщо пацієнт лікується в іншого лікаря (наприклад, під час госпіталізації, нещасного випадку, необхідності звернутися за медичною допомогою у вихідні дні), він повинен обов'язково повідомити йому про своє захворювання на цукровий діабет та про попереднє лікування.

- У виняткових стресових ситуаціях (наприклад при травмі, хірургічному втручанні, інфекційному захворюванні з високою температурою) регуляція рівня цукру в крові може бути порушена і для забезпечення належного метаболічного контролю може виникнути необхідність тимчасового переведення хворого на інсулін.

- Лікування препаратом Дуглимакс ^® слід починати з мінімальної дози. Під час лікування цим препаратом необхідно регулярно контролювати рівень цукру в крові та сечі. Крім цього, рекомендується визначати рівень глікозильованого гемоглобіну. Необхідно також оцінювати ефективність лікування, і якщо вона є недостатньою, потрібно одразу ж перевести хворого на іншу терапію.

- Контроль функції нирок. Відомо, що Дуглимакс ^® виводиться переважно нирками, тому ризик кумуляції метформіну та розвитку молочнокислого ацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової патології. Через це пацієнтам, у яких рівень креатиніну в сироватці крові перевищує верхню вікову межу норми, не можна приймати цей препарат. Хворим літнього віку потрібне ретельне титрування дози препарату Дуглимакс ^® для того, щоб визначити мінімальну дозу, що виявляє належний глікемічний ефект, оскільки з віком функція нирок знижується. У хворих літнього віку потрібно регулярно контролювати функцію нирок, а цей препарат зазвичай не слід титрувати до максимальної дози.

Перед початком лікування цим препаратом, а також щонайменше один раз на рік потрібно проводити оцінку функції нирок та підтверджувати їх нормальне функціонування. У хворих, у яких передбачається розвиток дисфункції нирок, функцію нирок слід оцінювати більш часто та за наявності ознак ниркової недостатності припиняти лікування препаратом. Особлива обережність необхідна на початку лікування антигіпертензивними засобами або діуретиками, а також у випадках, коли функція нирок може знижуватися на початку прийому нестероїдних протизапальних засобів.

- Гіпоксичні стани: серцево-судинний колапс (шок) будь-якого ґенезу, гостра застійна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, для яких характерна гіпоксемія, можуть супроводжуватися появою молочнокислого ацидозу, а також можуть спричинити преренальну азотемію. Якщо у хворих, які приймають Дуглимакс ^® , виникнуть подібні стани, препарат слід негайно відмінити.

- Вживання алкоголю. Відомо, що алкоголь посилює дію метформіну на метаболізм лактату. Тому хворих необхідно застерегти від надмірного разового чи хронічного вживання алкоголю під час прийому препарату Дуглимакс ^® .

- Порушення функції печінки. Оскільки спостерігалися випадки виникнення молочнокислого ацидозу при порушенні функції печінки, цей препарат, як правило, не слід призначати хворим із клінічними або лабораторними ознаками хвороби печінки.

- Рівні вітаміну В ₁₂ . Під час контрольованих клінічних досліджень, що тривали протягом 29 тижнів, майже у 7 % хворих, які приймали Дуглимакс ^® , спостерігалося зменшення рівня вітаміну В ₁₂ у сироватці нижче норми, що не супроводжувалося жодними клінічними проявами. Ймовірно, це зниження зумовлене впливом комплексу вітамін В ₁₂ – інтринзінг-фактор на абсорбцію вітаміну В ₁₂ , однак воно дуже рідко супроводжується анемією і при припиненні прийому цього препарату або при призначенні вітаміну В ₁₂ досить швидко зникає.

Пацієнтам, які приймають Дуглимакс ^® , рекомендується щорічно проводити аналіз крові, а при виявленні відхилень від норми проводити необхідне обстеження та лікування.

У деяких осіб (із недостатнім рівнем споживання або засвоєння вітаміну В ₁₂ чи кальцію) спостерігається схильність до зниження рівня вітаміну В ₁₂ . Для таких хворих може бути корисним регулярне, кожні 2-3 роки, визначення рівня вітаміну В ₁₂ у сироватці крові.

- Зміна клінічного стану хворого з раніше контрольованим цукровим діабетом. При відхиленні лабораторних показників від норми або появі клінічних ознак захворювання (особливо нечітко виражених) у пацієнта, в якого раніше був досягнутий контроль над перебігом цукрового діабету при застосуванні таблеток метформіну гідрохлориду, потрібно негайного обстежити хворого щодо кетоацидозу та молочнокислого ацидозу. Необхідно визначити концентрацію електролітів і кетонових тіл у сироватці крові, рівень цукру в крові, а також, якщо є показання, рН крові, рівні лактату, пірувату та метформіну. При наявності будь-якої форми ацидозу прийом препарату Дуглимакс ^® слід негайно припинити та розпочати інші необхідні методи коригування.

- Втрата контролю над рівнем глюкози в крові. Коли пацієнт, стан якого було стабілізовано за допомогою будь-якої антидіабетичної схеми лікування, отримує стрес, такий як підвищення температури, травма, інфекція або хірургічне втручання, можлива тимчасова втрата глікемічного контролю. У таких випадках може виникнути необхідність відміни препарату та тимчасового переведення хворого на інсулін. Лікування інсуліном можна розпочинати після неефективності терапії з метформіном гідрохлоридом та сульфонілсечовиною. Метформіну гідрохлорид необхідно відмінити за 48 годин до хірургічного втручання, що потребує загальної анестезії. Зазвичай його прийом не слід відновлювати раніше ніж через 48 годин потому.

- Особи, які виконують особливі завдання. Пацієнтам, які працюють в стані гіпоксії або керують автомобілем, препарат слід призначати з обережністю, оскільки може виникнути лактатний ацидоз або серйозна відстрочена гіпоглікемія. Для дотримання обережності пацієнт та його родина повинні отримати повну інформацію про ризик розвитку лактатного ацидозу та гіпоглікемії. Крім того, їх слід поінформувати про важливість дотримання вказівок щодо раціону харчування, програми регулярних фізичних навантажень та регулярних перевірок рівня глюкози, глікозильованого гемоглобіну в крові, функції нирок та гематологічних параметрів.

- Застосування препаратів сульфонілсечовини для лікування хворих з недостатністю Г6ФД може призвести до гемолітичної анемії. Оскільки глімепірид належить до класу препаратів сульфонілсечовини, слід дотримуватись обережності при його застосуванні хворим з недостатністю Г6ФД та розглянути можливість застосування альтернативних засобів, що не є похідними сульфонілсечовини.

Застосування пацієнтам літнього віку

Відомо, що метформін виводиться переважно нирками. Оскільки ризик розвитку тяжких побічних реакцій на Дуглимакс ^® у хворих із порушенням ниркової функції значно вищий, препарат можна застосовувати тільки хворим із нормальною функцією нирок. У зв'язку з тим, що з віком ниркова функція знижується, літнім людям метформін слід застосовувати з обережністю. Необхідно ретельно підбирати дозу та проводити регулярне ретельне спостереження за функціонуванням нирок.

Лабораторні аналізи

Необхідно проводити первинний та періодичний контроль гематологічних показників (наприклад гемоглобін/гематокрит і визначення еритроцитарних індексів) та функції нирок (креатинін сироватки крові) принаймні щорічно. При застосуванні метформіну мегалобластна анемія спостерігається досить рідко, однак якщо є підозра на її виникнення, необхідно виключити дефіцит вітаміну В ₁₂ .

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнтів слід попередити про необхідність бути обережними при керуванні транспортним засобом та під час роботи з механізмами. Гіпо- та гіперглікемія можуть знижувати уважність та швидкість реакцій, особливо на початку або після зміни лікування та у разі нерегулярного прийому цього препарату. Це може впливати на здатність керувати автотранспортним засобом та працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.

Глімепірид

Якщо хворий, який приймає Дуглимакс ^® , одночасно отримує деякі інші лікарські засоби або припиняє їх прийом, це може призвести як до небажаного посилення, так і до зниження гіпоглікемічної дії глімепіриду. Виходячи з досвіду застосування препарату Дуглимакс ^® та інших похідних сульфонілсечовини, слід враховувати можливість виникнення взаємодій препарату Дуглимакс ^® з іншими лікарськими засобами.

Цей препарат метаболізується під дією цитохрому Р450 2С9 (СYP2C9). Відомо, що на його метаболізм впливає одночасне призначення індукторів (наприклад рифампіцину) або інгібіторів (наприклад флюконазолу) СYP2C9.

Лікарські засоби, що посилюють цукрознижувальний ефект.

Інсулін або пероральні протидіабетичні препарати, інгібітори АПФ, алопуринол, анаболічні стероїди, чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, антикоагулянти, що є похідними кумарину, циклофосфамід, дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідол, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, ізофосфамід, інгібітори МАО, міконазол, флюконазол, парааміносаліцилова кислота, пентоксифілін (при парентеральному введенні у високих дозах), фенілбутазон, пробеніцид, хінолонові антибіотики, саліцилати, сульфінпіразон, сульфаніламід, кларитроміцин, тетрацикліни, тритоквалін, трофосфамід, азапропазон, оксифенбутазон.

Лікарські засоби, що послаблюють цукрознижувальний ефект.

Ацетазоламід, барбітурати, кортикостероїди, діазоксид, сечогінні засоби, епінефрин (адреналін) або симпатоміметичні засоби, глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени та прогестагени, контрацептиви для перорального застосування, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин, гормони щитовидної залози.

Лікарські засоби, здатні як посилювати, так і послаблювати цукрознижувальний ефект.

Антагоністи Н ₂ -рецепторів, клонідин і резерпін.

Блокатори β -адренорецепторів знижують толерантність до глюкози. Це може призводити до порушення метаболічного контролю. Блокатори β-адренорецепторів можуть посилювати ризик виникнення гіпоглікемії (внаслідок порушення контррегуляції).

Лікарські засоби, під впливом яких спостерігається послаблення або блокування ознак адренергічної контррегуляції гіпоглікемії.

Симпатолітичні засоби (наприклад клонідин, гуанетидин і резерпін).

Як разове, так і хронічне вживання алкоголю може посилювати або послаблювати цукрознижувальну дію препарату Дуглимакс ^® .

Цей препарат може як посилювати, так і послаблювати ефекти похідних кумарину.

Метформін

При одночасному застосуванні з деякими лікарськими засобами цукрознижувальний ефект може як посилюватися, так і послаблюватися. Ретельне спостереження за хворим та контроль рівня цукру в крові необхідні у випадку одночасного застосування з:

- препаратами, що посилюють ефект: інсулін, сульфаніламіди, препарати сульфонілсечовини, анаболічні стероїди, гуанетидин, саліцилати (аспірин та ін.), блокатори β-адренорецепторів (пропранолол та ін.), інгібітори МАО;

- препаратами, що послаблюють ефект: адреналін, симпатоміметики, кортикостероїди, гормони щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, тіазиди або інші сечогінні засоби, піразинамід, ізоніазид, нікотинова кислота, фенотіазини, фенітоїн, блокатори кальцієвих каналів, бета-2-агоністи, такі як сальбутамол, формотерол.

Глібурид . Під час дослідження взаємодій шляхом введення одноразової дози хворим на цукровий діабет ІІ типу одночасне призначення метформіну та глібуриду не призвело до жодних змін ані у фармакокінетиці, ані у фармакодинаміці метформіну. Спостерігалося зменшення площі під фармакокінетичною кривою концентрація/час (АUС) і максимальної концентрації в сироватці крові (С _mах) глібуриду, що було досить варіабельним. У зв'язку з тим, що під час дослідження вводилася одноразова доза, а також через відсутність кореляції між рівнями глібуриду в крові та його фармакодинамічними ефектами, немає впевненості у тому, що ця взаємодія має клінічне значення.

Фуросемід. Під час дослідження взаємодій між метформіном та фуросемідом шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям було наочно продемонстровано, що одночасне призначення цих лікарських засобів впливає на їх фармакокінетичні параметри. Фуросемід збільшив С _mах метформіну в плазмі крові на 22 %, а АUС крові – на 15 % без будь-яких істотних змін показників ниркового кліренсу метформіну. При застосуванні з метформіном показники С _mах та АUС фуросеміду знизилися на 31 % та 12 % відповідно порівняно з такими при монотерапії фуросемідом, а термінальний період напіввиведення знизився на 32 % без будь-яких істотних змін у нирковому кліренсі фуросеміду. Інформації про взаємодії між метформіном та фуросемідом при тривалому застосуванні немає.

Ніфедипін . Під час дослідження взаємодій між метформіном та ніфедипіном шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям було наочно продемонстровано, що одночасне призначення ніфедипіну підвищує показники С _mах та АUС метформіну в плазмі крові на 20 % та 9 % відповідно, а також підвищує кількість препарату, виведеного із сечею. Метформін майже не впливав на фармакокінетику ніфедипіну.

Катіонні препарати. Катіонні препарати (наприклад амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, триамтерен, триметоприм, ванкоміцин), що виводяться нирками шляхом канальцевої секреції, теоретично здатні до взаємодії з метформіном внаслідок конкурування за загальну канальцеву транспортну систему нирок. Така взаємодія між метформіном та циметидином при пероральному застосуванні спостерігалася під час досліджень взаємодій між метформіном та циметидином шляхом одноразового та багаторазового введення препаратів здоровим добровольцям. Ці дослідження продемонстрували збільшення на 60 % С _mах метформіну у плазмі крові, а також збільшення на 40 % АUС метформіну у плазмі крові. Під час дослідження із введенням одноразової дози не було виявлено змін у тривалості періоду напіввиведення. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину. Незважаючи на те, що такі взаємодії теоретично можливі (за винятком циметидину), слід проводити ретельне спостереження за хворими та коригувати дози метформіну та (або) лікарського засобу, що з ним взаємодіє, у разі прийому катіонних препаратів, які виводяться з організму шляхом секреції у проксимальних канальцях нирок.

Інші. Деякі лікарські засоби здатні спричиняти підвищення рівня цукру у крові та можуть призвести до втрати глікемічного контролю. До таких препаратів належать тіазид та інші сечогінні засоби, кортикостероїди, фенотіазини, гормони щитовидної залози, естрогени, пероральні протизаплідні засоби, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. Коли такі препарати призначають хворому, який приймає метформін, необхідно встановити ретельне спостереження за хворим, щоб підтримувати необхідний рівень глікемічного контролю.

Під час дослідження взаємодій шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям фармакокінетика метформіну та пропранололу, а також метформіну та ібупрофену при одночасному застосуванні цих препаратів не змінилася.

Ступінь зв'язування метформіну з білками плазми крові незначний. Отже, його взаємодія з препаратами, що добре зв'язуються з білками плазми, такими як саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол, пробенецид, менш імовірна, ніж взаємодія сульфонілсечовини, яка має надзвичайно високий ступінь зв'язування з білками сироватки крові.

Метформіну гідрохлорид не має ані первинних, ані вторинних фармакодинамічних властивостей, які могли б призводити до його немедичного застосування як рекреаційного наркотику або до виникнення залежності.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Глімепірид – це речовина, що має гіпоглікемічну активність при пероральному застосуванні та належить до групи похідних сульфонілсечовини. Його можна застосовувати при інсуліннезалежному цукровому діабеті.

Вплив глімепіриду реалізується шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Як і інші похідні сульфонілсечовини, він підвищує чутливість β-клітин підшлункової залози до фізіологічної стимуляції глюкозою. Крім того, глімепірид, як і інші похідні сульфонілсечовини, ймовірно, чинить виражену позапанкреатичну дію.

Вивільнення інсуліну.

Сульфонілсечовина регулює секрецію інсуліну, закриваючи АТФ-чутливі калієві канали на мембрані β-клітини. Таке закриття призводить до деполяризації клітинної мембрани, внаслідок чого відкриваються кальцієві канали і до клітини входить велика кількість кальцію.

Це стимулює вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу.

Глімепірид з високою спорідненістю приєднується до білка на мембрані β-клітин, зв'язаного з АТФ-чутливим калієвим каналом, але не в тому місці, до якого зазвичай приєднується сульфонілсечовина.

Позапанкреатична активність.

Позапанкреатична дія полягає, зокрема, у підвищенні чутливості периферичних тканин до інсуліну та зменшенні захоплення інсуліну печінкою.

Перенесення глюкози з крові до периферичних м'язової та жирової тканин відбувається через спеціальні транспортні протеїни, локалізовані на клітинній мембрані. Саме транспортування глюкози до цих тканин є етапом, який лімітує швидкість засвоєння глюкози. Глімепірид дуже швидко збільшує кількість активних переносників глюкози на плазматичній мембрані м'язових та жирових клітин, стимулюючи тим самим захоплення глюкози.

Глімепірид підвищує активність фосфоліпази С, специфічної до глікозил-фосфатидилінозитолу, і з цим може бути пов'язане посилення ліпогенезу та глікогенезу, що спостерігаються в ізольованих жирових і м'язових клітинах під дією цього засобу.

Глімепірид перешкоджає утворенню глюкози в печінці, збільшуючи внутрішньоклітинну концентрацію фруктозо-2,6-дифосфату, який, у свою чергу, інгібує глюконеогенез.

Метформін

Метформін є бігуанідом з гіпоглікемічною дією, що проявляється у зниженні як базального рівня глюкози в плазмі, так і її рівня в плазмі після прийому їжі. Він не стимулює секреції інсуліну, отже, не призводить до розвитку гіпоглікемії.

Метформін може діяти за допомогою трьох механізмів:

- зменшуючи вироблення глюкози печінкою шляхом інгібування глюконеогенезу й глікогенолізу;

- у м'язах – шляхом збільшення чутливості до інсуліну, поліпшення периферичного захоплення й утилізації глюкози;

- затримуючи абсорбцію глюкози в кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтазу.

Метформін підвищує транспортну здатність специфічних мембранних переносників глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).

У людей, незалежно від рівня глюкози в крові, метформін впливає на метаболізм ліпідів. Це було показано при застосуванні препарату в терапевтичних дозах під час контрольованих середньо- чи довготривалих клінічних досліджень: метформін знижує загальний рівень холестерину, ЛПНЩ (ліпопротеїни низької щільності) і тригліцеридів.

Фармакокінетика.

Г лімепірид

Абсорбція .

Біодоступність глімепіриду після перорального прийому є повною. Прийом їжі істотно не впливає на абсорбцію, лише дещо знижує її швидкість. C _max досягається приблизно через 2,5 години після перорального застосування (в середньому 0,3 мкг/мл за декілька прийомів добових доз 4 мг). Між дозою та C _max і AUC існує лінійна залежність.

Розподіл.

Глімепірид має дуже низький об'єм розподілу (приблизно 8,8 літра), який приблизно дорівнює об'єму розподілу альбуміну, має високий ступінь зв'язування з білками крові (>99 %) та низький кліренс (приблизно 48 мл/хв).

У тварин глімепірид екскретується в молоко. Глімепірид може проходити через плаценту. Проникнення через гематоенцефалічний бар'єр незначне.

Біотрансформація та елімінація.

Середній час напіввиведення, що залежить від концентрації в сироватці крові за умов прийому багаторазових доз, становить 5-8 годин. Після отримання високих доз спостерігалися дещо довші періоди напіввиведення.

Після одноразової дози міченого радіоактивною міткою глімепіриду 58 % виявлялося в сечі, а 35% – у фекаліях. У незміненому стані речовина до сечі не потрапляє. Із сечею та фекаліями виходять два метаболіти, найімовірніше – продукти метаболізму в печінці (основний фермент, що забезпечує біотрансформацію, – цитохром P2C9): гідроксипохідний та карбоксипохідний. Після перорального прийому глімепіриду кінцеві періоди напіввиведення цих метаболітів становили 3-6 годин та 5-6 годин відповідно.

Порівняння показало відсутність істотних відмінностей у фармакокінетиці після прийому одноразової та багаторазових доз, варіабельність результатів для одного індивіда була дуже низькою. Значної кумуляції не спостерігалося.

Фармакокінетика була подібною у чоловіків та жінок, а також у молодих і літніх (віком від 65 років) пацієнтів. Для пацієнтів з низьким кліренсом креатиніну спостерігалася тенденція до зростання кліренсу та зменшення середніх сироваткових концентрацій глімепіриду, причиною чого є, найімовірніше, більш швидка його елімінація внаслідок гіршого зв'язування з білками. Виведення двох метаболітів нирками зменшувалося. Додаткового ризику акумуляції препарату в таких пацієнтів загалом не було.

У п'яти пацієнтів, які не мали цукрового діабету, після операції на жовчній протоці фармакокінетика була подібною до такої у здорових добровольців.

Метформін

Абсорбція .

Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної плазмової концентрації (t _max) становить 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну при застосуванні дози

500 мг перорально для здорових добровольців становить приблизно 50-60 %. Після перорального застосування неабсорбована фракція, що виявлялася у фекаліях, становила

20-30 %.

Абсорбція метформіну після перорального застосування насичувана і неповна. Було зроблено припущення, що фармакокінетика абсорбції метформіну має лінійний характер. За звичайних доз і схем прийому метформіну рівноважна плазмова концентрація досягається через 24-48 годин і зазвичай становить не більше 1 мкг/мл. Під час контрольованих клінічних досліджень C _max метформіну в плазмі крові не перевищувала 4 мкг/мл, навіть при застосуванні найвищих доз.

Споживання їжі зменшує ступінь і дещо подовжує час абсорбції метформіну. Після прийому дози 850 мг разом з їжею спостерігалося зниження C _max у плазмі крові на 40 %, зменшення AUC на 25 % і подовження t _max на 35 хв. Клінічна значущість таких змін невідома.

Розподіл.

Зв'язування з білками крові незначне. Метформін розподіляється в еритроцитах. C _max у крові менша, ніж C _max у плазмі та досягається приблизно за той самий час. Червоні кров'яні тільця є, ймовірно, вторинним депо розподілу. Середнє значення Vd коливається у межах 63 – 276 л.

Біотрансформація та елімінація.

Метформін виводиться у незміненому стані з сечею. Ніяких метаболітів у людей виявлено не було.

Ренальний кліренс метформіну становить > 400 мл/хв, що свідчить про те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після прийому дози внутрішньо граничний період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. Якщо функція нирок погіршена, ренальний кліренс зменшується пропорційно до кліренсу креатиніну, внаслідок чого період напіввиведення подовжується, що призводить до збільшення рівня метформіну в плазмі крові.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Дуглимакс ^® (500 мг/ 1 мг): двошарові, капсулоподібної форми, двоопуклі таблетки з одного боку рожевого кольору, з іншого – білого, гладенькі з обох боків; допускається мармуровість;

Дуглимакс ^® (500 мг/ 2 мг): двошарові, капсулоподібної форми, двоопуклі таблетки з одного боку зеленого кольору, з іншого – білого, гладенькі з обох боків; допускається мармуровість.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 15 таблеток у блістері; по 2 або 4 блістери в картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ТОВ «КУСУМ ФАРМ».

Місцезнаходження .

Україна, 40020, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.