Личный кабинет
ИМБРУВИКА капс. 140 мг №90
rx
Код товара: 316598
Производитель: Janssen-Cilag
1 351 600,00 RUB
нет в наличии
Сообщить когда товар появиться в наличии
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного средства
Imbruvika
Imbruvica.
Место хранения:
Активный ингредиент: Ibrutinib;
1 капсула содержит ibrutinib 140 мг;
Вспомогательные вещества: стеарат магния, микроцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийный кроскармелоз натрия, лаурилсульфат натрия, гидатин, диоксид титана (E 171), фармацевтическая глазурь, черный оксид черный (E 172), бутиловый спирт, изопропиловый спирт, гидроксид аммония, пропиленгликоль.
Лекарственная форма. Капсулы.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы в размерах "0", непрозрачный, состоящий из белого тела и белой крышки с надписью "IBR 140 мг" с черными чернилами. Содержание капсулы - белый порошок или почти белый.
Фармакотерапевтическая группа. Антинопластовые средства, ингибиторы белкового киназы.
ATH L01X код E.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Ibrutinib - мощный ингибитор низкой молекулярной массы тирозинской киназы (BTK). IBRutinib образует ковалентную связь с остатком цистеина (CYS 481) в активном центре BTK, который приводит к устойчивому подавлению ферментативной активности. Тайрозин киназы Брутон, представитель киназ TPP, является важной сигнальной молекулой путей метаболизма, начиная с антигенными рецепторами B-клеток (BCRS) и цитокиновыми рецепторами. Сигнал BCR участвует в патогенезе некоторых злокачественных опухолей B-клеток, в том числе мантийной клеточной лимфомы (мкл), диффузной B-большой лимфомы (DVCl), фолликулярной лимфомы и хронической лимфоцитарной лейкозной. Ключевой роль VTK в сигнальной активности рецепторов поверхности B-клеток приводит к активации пути сигнализации, необходимых для миграции клеток B, их хемотаксиса и адгезии. Доклинические исследования продемонстрировали ингибирование пролиферации и выживаемости злокачественных B злокачественных B in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro .
Лимфоцитоз. В начале терапии у большинства пациентов (75%) из зала получали лечение имплантацией, обратимым увеличением лимфоцитов (при ≥ 50% выходного уровня с абсолютными значениями выше 5000 / мкл), что сопровождалось по снижению лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался в трете пациентов с рецидивом мкл или отсутствием отклика на предварительную обработку, получающую препарат имплантата. Обнаруженный лимфоцитоз является результатом фармакодинамического действия препарата, поэтому его не следует рассматривать прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. В обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых нескольких недель использования имплантации препарата (медиана - 1,1 недели) и обычно исчез с медианой 8 недель у пациентов с мкл и 18,7 неделями у пациентов с Chll. Некоторые пациенты оказывают значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (> 400000 / мкл).
У пациентов, получающих имплантацию подготовки к лечению макриглобулинемии Waldenastra (Mb), лимфоцитоз не наблюдалось.
Клиническая эффективность и безопасность лечения мкл.
Клиническая эффективность и безопасность имплантационного препарата у пациентов с рецидивом мкл или отсутствием реакции на предварительное лечение оценивали в одном открытом многоцентровом исследовании фазы II у 111 пациентов. Средний возраст пациентов составлял 68 лет (в диапазоне от 40 до 84 лет), 77% мужского пола, 92% - европейская гонка. Пациенты с общим условием ≥ 3 по шкале восточных комбинированных онкологов (ECOG) были исключены из исследования. Среднее время, поскольку диагноз составлял 42 месяца, среднее число курсов предварительной обработки - 3 (в диапазоне от 1 до 5 курсов), в том числе 35% пациентов, ранее полученных химиотерапии высокой дозы, 43% - Bortezomib, 24 % - линия, а 11% получили трансплантацию аутологичных или аллогенных стволовых клеток. В начале исследования 39% пациентов имели большую опухолевую массу («громоздкое заболевание») (≥ 5 см), 49% - высокая оценка риска в упрощенном масштабе международного прогностического индекса для мкл (MIPI) и 72% - прогрессивная стадия заболевания (с посторонним поражением и / или вовлечением костного мозга) при скрининге.
Наркомание Imbryve было предписано устно в дозе 560 мг один раз в день до прогрессирования заболевания или достижения неприемлемой степени токсичности. Ответ опухоли был оценен в соответствии с рекомендациями Международной рабочей группы (IWG) для Неходкинского Лимфа (НХЛ). Основная конечная точка в этом исследовании было общий ответ на лечение (ZVL), результаты приведены в таблице 1.
Таблица 1. Общий ответ на лечение (ZVL) и продолжительность реагирования (TV) у пациентов с рецидивом мкл или отсутствием реакции на предварительное лечение (N = 111)
ZVL (%) | 67,6. |
95% ди (%) | (58.0; 76.1) |
PV (%) | 20,7. |
ЧН (%) | 46.8. |
Средний телевизор (PV + CHN) (месяцы) | 17,5 (15,8; ND) |
Среднее время достижение первоначального ответа, месяцев (диапазон) | 1.9 (1,4-13,7) |
Среднее время достижения PV, месяцев (диапазон) | 5,5 (1,7; 11,5) |
PV является полным ответом; ЧН - частичный ответ; Солнце - не достигнуто; Ди - доверительный интервал.
Эти эффекты лечения были дополнительно оценены независимым надзорным комитетом (IRC), согласно которому ЗВЛ составляла 69%, полный ответ (PV) - 21%, частичный ответ (ЧН) - 48%, средний телевизор - 19,6 месяца.
Общий ответ на терапию имплантатного препарата не зависел от предварительной обработки, включая лечение бортезомиб и аренды или факторов риска / прогностических факторов в начале лечения, наличие большой массы опухоли, а также пол или возраст.
Клиническая эффективность и безопасность лечения CLL.
Пациенты, ранее получены лечением CLL.
Рандомизированное многоцентровое открытое исследование фазы III среди пациентов с ранее полученной обработкой CLL, в возрасте от 65 лет: использование имплантатов было исследовано по сравнению с хлорамбуцилом. Критерием включения для пациентов на 65-70 лет было сопутствующее заболевание, которое не позволило им использовать химиотехника-иммунотерапию первой линии: флубарабин, циклофосфамид и ритуксимаб. Пациенты (n = 269) были рандомизированы 1: 1; Первая группа получила имплантирующий препарат в дозе 420 мг в день до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемой степени токсичности, вторая группа получила хлорамбуцил в исходной дозе 0,5 мг / кг в нижней части 1-го и 15-й день каждой 28-дневной продолжительности цикла максимума 12 циклов, индивидуальное увеличение дозы до 0,8 мг / кг, полагаясь на толерантность. После подтвержденного прогрессирования пациентов, получающих хлорамбуцил, они были переданы на лечение с Ибутинибом.
Средний возраст пациентов составил 73 года (в диапазоне от 65 до 90 лет), 63% мужского пола, 91% - европейская гонка. 91% пациентов имели общее состояние 0 или 1 в масштабе ECOG в начале лечения, 9% - 2. В начале исследования 45% пациентов имели III или IV этап классификации Rai, 35 % пациентов - по меньшей мере, одна опухоль ≥ 5 см, у 39% пациентов были анемии, 23% тромбоцитопения, в 65% - повышенный уровень β2-Microglobulin> 3500 мкг / л, в 47% клиренс креатина был <60 мл / мин. 20% пациентов имели удаление 11Q.
Выживание без прогрессирования (GBP) в соответствии с оценкой IRC в соответствии с критериями международного семинара с CLL (IWCLL) продемонстрирована у 84% пациентов в группе лечения Imbruvika статистически значимого снижения риска смерти или прогрессирования заболевания. Отказ Результаты изучения эффективности приведены в таблице 2.
Также наблюдал статистически значимое стабильное увеличение тромбоцитов и гемоглобин в группе пациентов, получающих препарат имплантата, в отличие от группы хлорарбучила. У пациентов с нейтропеникой вначале произошло стабильное улучшение таких гематологических параметров: тромбоциты 77,1% против 42,9%; Гемоглобин 84,3% против 45,5% в группе Ibrutinib и хлорарбучил.
Таблица 2. Эффективность у пациентов с CLL ранее не получила лечение.
Конечная точка | Imbruvika N = 136. | Хлорарбуцил N = 133. |
Среднее выживание без прогрессирования | ||
Количество случаев (%) | 15 (11,0) | 64 (48.1) |
Среднее время (95% ди), месяцы | Не достигнут | 18,9 (14.1, 22,0) |
Относительный риск (95% ди) | 0,161 (0,091, 0,283) | |
Общий ответ на лечение A (PV + Che) | 82,4% | 35,3% |
R-значение | <0,0001. | |
Полное выживание Б. | ||
Количество летальных последствий (%) | 3 (2.2) | 17 (12.8) |
BP (95% ди) | 0,163 (0,048, 0,558) | |
и в соответствии с оценкой IRC, посредственность наблюдения - до 18,4 месяца;
B Медиана общего выживания (ZV) не достигается в обеих группах; Для SV <0,0005.
Пациенты, которые получили хотя бы одну линию терапии XLL.
Клиническая эффективность и безопасность препарата имбрувика для пациентов с CLL оценивали в одном неконтролируемом исследовании и одно рандомизированное контролируемое исследование. Открытое многоцентровое исследование включало 51 пациентов с рекуррентным или устойчивым XLL, получающим 420 мг Ibrutinib один раз в день. Имбрувика была доставлена в прогрессирование заболевания или достичь неприемлемой степени токсичности. Средний возраст пациентов составил 68 лет (в диапазоне от 37 до 82 года), время медиана, поскольку диагноз составлял 80 месяцев, среднее количество предыдущих курсов лечения - 4 (в диапазоне от 1 до 12 курсов), В том числе 92,2% пациентов были предварительно обработаны нуклеозидными аналогами, 98,0% - ритуксимаб, 86,3% - терапия алкилаторами, 39,2% - бендаминин, 19,6% - апатомем. В начале исследования 39,2% пациентов имели IV этап классификации RAI, 45,1% - большая масса опухоли («громоздкая болезнь») (≥ 5 см), 35,3% - удаление 17R и 31,4% - удаление 11Q.
ZVL оценивался исследователями и независимым надзорным комитетом по критериям международного семинара 2008 года 2008 года (IWCLL). В середине наблюдения за 16,4 месяца, по данным IRC, уровень ZVL у 51 пациентов составил 64,7% (95% ди: 50,1%, 77,6%) у всех пациентов, ответ был частичным. ZVL с учетом пациентов с Chem и лимфоцитозом составил 70,6%. Среднее время до достижения ответа было 1,9 месяца, стоимость телевизора варьировалась от 3,9 до 24 месяцев, среднее телевидение было достигнуто.
Рандомизированное многоцентровое открытое исследование фазы III для изучения действия препарата Имбрувика по сравнению с OFACT MUB была проведена с участием пациентов с рецидивирующим или устойчивым CLL. Пациенты (n = 391) были рандомизированы 1: 1 для получения имплантации 420 мг в день до прогрессирования заболевания или достижения неприемлемой степени токсичности и отмуса до 12 доз (300/2000 мг). Пятьдесят семь пациентов рандомизировали, чтобы произвести окутушку, скрещенные после прогрессирования заболевания в группе Имбрувика. Средний возраст пациентов составил 67 лет (варьируется от 30 до 88 лет), 68% мужского пола, 90% - европейская раса. У всех пациентов было общее состояние 0 или 1 в масштабе ECOG в начале лечения. Среднее время, поскольку диагноз составлял 91 месяцев, а среднее количество предыдущих курсов лечения - 2 (в диапазоне от 1 до 13 курсов). В начале лечения 58% пациентов имели по меньшей мере одну опухоль ≥ 5 см. 32% пациентов имели удаление 17R, а 31% - удаление 11Q.
Выживание без прогрессирования (GBP) в соответствии с оценкой IRC согласно критериям IWCLL продемонстрировала у 78% пациентов в группе лечения Imbruvika статистически значимого снижения риска смерти или прогрессирования заболевания. Анализ общей выживания (ZV) продемонстрировал у 57% пациентов в группе лечения Imbrugs статистически значимое снижение риска смерти. Результаты исследования эффективности приведены в таблице 3.
Таблица 3. Эффективность у пациентов с CLL
Конечная точка | Imbruvika N = 195. | Оф N = 196. |
Среднее выживание без прогрессирования | Не достигнут | 8,1 месяца |
BP = 0,215 (95% ди: 0,146; 0,317) | ||
Полное выживание А. | BP = 0,434 (95% ди: 0,238; 0,789) | |
BP = 0,387 (95% ди: 0,216; 0,695) | ||
Общий ответ на лечение (%) | 42,6. | 4.1 |
Общий ответ на лечение, включая Chem с лимфоцитозом (%) | 62,6. | 4.1 |
BP - относительный риск, рассчитанный для кривых выживания.
И медиана не была достигнута в обеих группах лечения.
Эффективность была аналогична всем подгруппам пациентов, в том числе пациентов с удалением 17P, предварительно установленный коэффициент стратификации.
Клиническая эффективность и безопасность лечения макриглобулинемии Waldenstram (МБ).
Клиническая эффективность и безопасность препарата имбрувика для пациентов с МБ (лимфоплазматическая лимфома с секрецией иммуноглобулина М (IGM)) оценивали в открытом многоцентровом исследовании, включающем 63 пациента, которые уже получали лечение. Средний возраст пациентов составил 63 года (в диапазоне 44-86 лет), 76% пациентов были мужчинами, 95% пациентов - европейская гонка. У всех пациентов было общее состояние 0 или 1 в масштабе ECOG в начале лечения. Среднее время, поскольку диагноз составлял 74 месяца, а среднее число предыдущих курсов лечения - 2 (в диапазоне от 1 до 11 курсов). В начале лечения средняя концентрация IGM составляла 3,5 г / дл, у 60% пациентов была анемии (уровень гемоглобина ≤ 11 г / дл).
Imbraines использовали перорально в дозах 420 мг один раз в день до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемой степени токсичности. Основная конечная точка в этом исследовании было общий ответ на лечение (ZVL). Ответ опухоли для лечения и продолжительность реакции, которая оценивалась в соответствии с критериями третьего международного семинара из макроглобулинемии Waldenstram, и приведены в таблице 4.
Таблица 4. Общий ответ на лечение (ZVL) и продолжительность реагирования (TV) у пациентов с МБ (N = 63)
ZVL (%) | 87,3. |
95% ди (%) | (76,5; 94,4) |
DPS (%) | 14.3. |
ЧН (%) | 55,6. |
МБ (%) | 17,5. |
Среднее телевидение (месяцы) | ND (0,03+, 18,8+) |
DI - доверительный интервал, DPM - очень хороший частичный ответ, чн - частичный ответ; МБ - минимальный ответ, солнце - не достигнуто.
Средняя продолжительность достижения ответа составила 1,0 месяца (диапазон: 0,7-13,4 месяца).
Эти эффекты лечения были дополнительно оценены независимым контролирующим комитетом (IRC), согласно которому ЗВЛ составила 83%, очень хороший частичный ответ (DPS) - 11%, частичный ответ (CHM) - 51%.
Фармакокинетика.
Поглощение . Ibrutinib после того, как устное использование быстро всасывается с помощью медиана T MAX 1-2 часов. Абсолютная биодоступность инфузии составила 2,9% (90% доверительного интервала (D) = 2,1-3,9) и увеличилась вдвое, когда приема наряду с едой. Фармакокинетика IBrutiniba не имеет значительных различий у пациентов с различными злокачественными новообразованиями B-клеток. Концентрация Ibrutinib в плазме пропорциональна увеличению дозы до 840 мг. Значения равновесия AUCS при получении дозы 560 мг составляют на 953 ± 705 нг * ч / мл (среднее значение ± стандартное отклонение). После получения 60% концентрации Ibrutinib в плазме (AUC Last ) сравнивались с концентрациями после приема на 30 минут до или через 30 минут после еды, или через 2 часа после завтрака с высокими жирами.
Распределение. Реверсивное связывание Ibrutinib с белками плазмы крови человека in vitro составляет 97,3% и не зависит от концентрации в диапазоне от 50 до 1000 нг / мл. Воображаемый объем распределения в равновесии (V D, SS / F) составлял приблизительно 10000 литров.
Метаболизм. Ибутиниб метаболизируется в основном с участием CYP3A4 с образованием метаболита дигидриола, имеющего примерно в 15 раз ниже активности ингибитора ВТК, чем Ibrutinib. Участие CYP2D6 в метаболизме Ibrutinib незначительна, следовательно, специальные оговорки для пациентов с различными генотипами CYP2D6.
Разведение. Воображаемый клиренс (CL / F) Ibrutinib составляет приблизительно 1000 л / ч, период полураспада - от 4 до 13 часов. После одноразового устного употребления 14 C-Ibrutinib с радиоактивным тегом со здоровыми добровольцами, примерно 90% радиоактивности выводили в течение 168 часов, предпочтительно с фекалиями (80%) и мочой (менее 10%). Не изменяемый Ibrutinib в Кали составил 1% и не наблюдался в моче.
Специальные группы пациентов.
Пациенты пожилых людей. Анализ популяции фармакокинетики продемонстрировал отсутствие значительного влияния на оформление Ибутиниба.
Дети. Фармакокинетика Ибутинибу у детей (до 18 лет) не было исследовано.
Секс. Анализ населения фармакокинетики продемонстрировал отсутствие значительного воздействия пола на оформление Ибутиниба.
Раса. Нет достаточных данных для оценки возможных последствий гонки на фармакокинетику Ibrutinib.
Вес тела. Анализ популяции фармакокинетики продемонстрировал, что вес тела (в диапазоне от 41 до 146 кг, в среднем 83-19 кг) не оказал значительного влияния на оформление Ибратниба.
Почечная недостаточность. Почечная ликвидация Ibrutinib незначительна; Удаление метаболитов Ibrutinib с мочой составляет <10% дозы. Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Нет данных об использовании пациентов с Ibrutinibu с тяжелой почечной недостаточностью и пациентами диализа (см. Раздел «Особенности применения»).
Отказ печени. Ibrutinib метаболизируется в печени. Исследование было проведено с участием пациентов с расстройством печени, но без злокачественных новообразований, с использованием одной дозы 140 мг Ибутинибу на основе. Была значительная межэтажная вариабельность, но увеличение концентрации Ibrutinib (AUC Last ) наблюдалось в 2,7, 8,2 и 9,8 раза у пациентов со светом (класс A для детского напитка, n = 6), умеренный (класс в детском напитке, n = 10) и суровой (класс с детским напитком, n = 8) путем недостаточности печени, соответственно. Концентрація вільної фракції ібрутинібу також збільшується зі збільшенням ступеня тяжкості печінкової недостатності та становить 3,0 %, 3,8 % та 4,8 % у суб'єктів з легкою, середньою та тяжкою печінковою недостатністю відповідно, у порівнянні з 3,3 % у здорових добровольців. Концентрація незв'язаного ібрутинібу збільшується приблизно у 4,1 9,8 та 13 разів у суб'єктів з легкою, середньою та тяжкою печінковою недостатністю відповідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Одночасне застосування з субстратами CYP. Дослідження in vitro продемонстрували, що ібрутиніб є слабким зворотним інгібітором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та кишкового (але не печінкового) CYP3A4 і не демонструє клінічно важливого залежного від часу пригнічення CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. Дигідродіольний метаболіт ібрутинібу є слабким інгібітором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2D6. Дигідродіольний метаболіт є дуже слабким індуктором ізоферментів CYP450 in vitro . Хоча ібрутиніб є чутливим субстратом CYP3A4, він не має клінічно важливого впливу на власну концентрацію.
Одночасне застосування з субстратами/інгібіторами транспортних білків. Дослідження in vitro продемонстрували, що ібрутиніб не є субстратом Р-глікопротеїну (Р-гп) або інших головних білків-транспортерів, за винятком OCT2. Дигідродіольний метаболіт ібрутинібу та інші метаболіти є субстратами Р-гп. Ібрутиніб є інгібітором Р-гп та BCRP in vitro (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Клінічні характеристики.
Показання.
Імбрувіка застосовується для лікування мантійноклітинної лімфоми у дорослих пацієнтів з рецидивом або відсутністю відповіді на попереднє лікування.
Імбрувіка як монотерапія застосовується для лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування.
Імбрувіка застосовується для лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу у дорослих пацієнтів, які отримали щонайменше один курс лікування.
Імбрувіка застосовується для лікування макроглобулінемії Вальденстрема у дорослих пацієнтів, які отримали щонайменше один курс лікування, або як терапія першої лінії у пацієнтів, яким не можна проводити хіміо-імунотерапію.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої або будь-якої з допоміжних речовин.
Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять екстракт звіробою.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.
Ібрутиніб метаболізується переважно за участю ферменту 3A4 (CYP3A4) системи цитохрому Р450.
Засоби, що можуть підвищувати концентрацію ібрутинібу в плазмі
Слід уникати одночасного застосування препарату Імбрувіка з потужними або помірними інгібіторами CYP3A4, оскільки таке застосування може призвести до збільшення концентрації ібрутинібу в плазмі.
Потужні інгібітори CYP3A4. В результаті застосування ібрутинібу натще 18 здоровим добровольцям одночасно з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4, відмічалося підвищення концентрації ібрутинібу в плазмі (C max та AUC) у 29 та 24 рази відповідно. Моделювання із застосуванням ібрутинібу натще свідчить, що потужний інгібітор CYP3A4 кларитроміцин може збільшувати AUC ібрутинібу в 14 разів. Слід уникати одночасного застосування ібрутинібу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, індинавіром, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, кларитроміцином, телітроміцином, ітраконазолом, нефазадоном і кобіцистатом). За необхідності одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4, якщо очікувана користь переважує можливий ризик, слід зменшити дозу препарату Імбрувіка до 140 мг (одна капсула) або тимчасово призупинити лікування (на 7 днів або менше). Слід забезпечити постійне спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення ознак токсичності та дотримуватись рекомендацій щодо модифікації дози за необхідності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Помірні інгібітори CYP3A4. Моделювання із застосуванням ібрутинібу натще свідчить, що помірні інгібітори CYP3A4 дилтіазем, еритроміцин та вориконазол можуть збільшувати AUC ібрутинібу в 5-9 разів. Слід уникати одночасного застосування ібрутинібу з помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, вориконазолом, еритроміцином, ампренавіром, апрепітантом, атазанавіром, ципрофлоксацином, кризотинібом, дарунавіром/ритонавіром, дилтіаземом, флуконазолом, фосампренавіром, іматинібом, верапамілом, аміодароном, дронедароном). За необхідності одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4 слід зменшити дозу препарату Імбрувіка до 140 мг (одна капсула) на термін одночасного лікування. Слід забезпечити постійне спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення ознак токсичності та дотримуватись рекомендацій щодо модифікації дози за необхідності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Слабкі інгібітори CYP3A4. Моделювання із застосуванням ібрутинібу натще свідчить, що слабкі інгібітори CYP3A4 азитроміцин та флувоксамін можуть збільшувати AUC ібрутинібу в < 2 рази. Корекція дози при застосуванні зі слабкими інгібіторами не потрібна. Слід забезпечити спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення ознак токсичності та дотримуватись рекомендацій щодо модифікації дози за необхідності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Одночасне застосування з грейпфрутовим соком, що містить інгібітори CYP3A4, у 8 здорових добровольців призводило до збільшення концентрації (C max та AUC) ібрутинібу у приблизно 4 та 2 рази відповідно. Під час лікування препаратом Імбрувіка слід уникати вживання грейпфрутів та померанців (гірких апельсинів), оскільки вони містять слабкі інгібітори CYP3A4 (див. розділ «Спосіб застосування та дози)».
Засоби, що можуть знижувати концентрацію ібрутинібу в плазмі
Застосування препарату Імбрувіка одночасно з індукторами CYP3A4 може зменшувати концентрації ібрутинібу в плазмі крові.
Одночасне застосування ібрутинібу натще з рифампіцином, потужним індуктором CYP3A4, у 18 здорових добровольців призводило до зниження концентрації (C max та AUC) ібрутинібу на 92 % та 90 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування ібрутинібу з потужними або помірними індукторами CYP3A4 (наприклад, карбамазепіном, рифампіцином, фенітоїном). Лікарські засоби, що містять екстракт звіробою, протипоказані до одночасного застосування з препаратом Імбрувіка, оскільки можуть зменшувати ефективність лікування. Слід розглянути можливість застосування альтернативних лікарських засобів зі слабшою індукторною дією. За необхідності одночасного застосування потужного або помірного індуктора CYP3A4, якщо очікувана користь переважує можливий ризик, слід забезпечити постійне спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення ознак втрати ефективності лікування ібрутинібом (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Слабкі індуктори CYP3A4 можуть застосовуватися одночасно з препаратом Імбрувіка, однак слід забезпечити спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення можливої втрати ефективності лікування.
Оскільки ступінь розчинності ібрутинібу залежить від рівня рН, є теоретичний ризик зниження концентрації ібрутинібу в плазмі внаслідок застосування лікарських засобів, що підвищують рН шлунка (інгібітори протонної помпи). Ця взаємодія не досліджувалася in vivo .
Вплив ібрутинібу на концентрацію інших лікарських засобів у плазмі
Ібрутиніб є інгібітором Р-гп та білка резистентності раку молочної залози (BCRP) in vitro . Клінічних даних щодо взаємодій за цим механізмом немає, однак не можна виключити можливість пригнічення Р-гп ібрутинібом в кишечнику та BCRP після прийому дози. Для попередження потенційних взаємодій лікарських засобів у шлунково-кишковому тракті препарати з вузьким терапевтичним діапазоном, що є субстратами Р-гп або BCRP (такі як дигоксин або метотрексат), слід приймати щонайменше за 6 годин до або через 6 годин після прийому препарату Імбрувіка. Ібрутиніб також може пригнічувати BCRP у печінці та збільшувати концентрацію лікарських засобів, що піддаються BCRP-опосередкованому виведенню через печінку, таких як розувастатин.
Згідно з даними in vitro , ібрутиніб є слабким зворотним інгібітором CYP3A4 у кишечнику і відповідно збільшує концентрації в плазмі субстратів, які переважно метаболізуються CYP3A4 в кишечнику. Клінічних даних щодо такої взаємодії немає. Слід з обережністю призначати ібрутиніб одночасно з пероральними лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами CYP3A4 (такими як дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, циклоспорин, сиролімус та такролімус).
Згідно з даними in vitro , ібрутиніб є слабким індуктором CYP2B6 і може впливати на експресію інших ферментів та транспортерів, що регулюються за участю конститутивного андростан-рецептора (CAR), наприклад CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 та MRP2. Клінічна важливість цього явища невідома, але протягом застосування ібрутинібу можна зменшити застосування субстратів CYP2B6 (наприклад ефавіренцу та бупропіону) та інших ферментів зі схожою регуляцією.
Особливості застосування.
Геморагічні ускладнення.
Повідомлялося про геморагічні ускладнення у пацієнтів з тромбоцитопенією або без, що отримували лікування препаратом Імбрувіка. Вони включали як незначні геморагічні епізоди, такі як крововиливи на шкірі, носові кровотечі та петехії, так і суттєві ускладнення, включаючи шлунково-кишкові кровотечі, внутрішньочерепні крововиливи та гематурію.
З клінічних досліджень ІІ та ІІІ фази виключали пацієнтів, які потребували терапії варфарином або іншими антагоністами вітаміну К. Варфарин або інші антагоністи вітаміну К не слід застосовувати одночасно з препаратом Імбрувіка. Слід уникати також застосування риб'ячого жиру та вітаміну Е. При застосуванні препарату Імбрувіка пацієнтам, які потребують лікування антикоагулянтами або препаратами, що пригнічують функцію тромбоцитів, збільшується ризик виникнення кровотеч. У дослідження не включали пацієнтів із вродженим геморагічним діатезом.
Терапію препаратом Імбрувіка слід призупинити на термін від 3-7 днів до і після хірургічного втручання залежно від типу операції та ризику виникнення кровотечі.
Лейкостаз.
Повідомлялося про випадки лейкостазу у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Імбрувіка. Висока кількість циркулюючих лімфоцитів (> 400000/мкл) підвищує ризик розвитку лейкостазу. У таких випадках слід розглянути можливість тимчасового призупинення терапії препаратом Імбрувіка. Необхідно вести ретельне спостереження за станом пацієнта. За необхідності слід проводити підтримувальну терапію, що включає гідратацію та/або циторедукцію.
Інфекції.
У пацієнтів, які приймали препарат Імбрувіка, відзначалися випадки виникнення інфекцій (включаючи сепсис, нейтропенічний сепсис, бактеріальні, вірусні або грибкові інфекції). Деякі з цих інфекцій вимагали госпіталізації або мали летальний наслідок (більшість пацієнтів також мали нейтропенію). Необхідно спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення лихоманки, нейтропенії та інфекцій, а також проводити належну протиінфекційну терапію за показаннями.
Цитопенія.
У пацієнтів, які приймали препарат Імбрувіка, відзначалися випадки виникнення цитопеній 3-го або 4-го ступеня (нейтропенії, тромбоцитопенії та анемії), спричинених лікуванням. Слід щомісяця проводити розгорнутий аналіз крові.
Інтерстиційні захворювання легень (ІЗЛ).
У пацієнтів, які отримували Імбрувіку, спостерігалися випадки виникнення інтерстиційних захворювань легень. Слід вести моніторинг симптомів з боку дихальної системи, що можуть вказувати на ІЗЛ. При появі таких симптомів лікування препаратом Імбрувіка призупиняють та розпочинають відповідне лікування ІЗЛ. Якщо симптоми залишаються, слід зважити користь/ризик лікування препаратом Імбрувіка та відкоригувати дозу згідно з рекомендаціями.
Фібриляція передсердь/тріпотіння.
Повідомлялося про випадки фібриляції та тріпотіння передсердь у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Імбрувіка, частіше у пацієнтів з факторами ризику серцевих ускладнень, гострими інфекціями та фібриляцією передсердь в анамнезі. Слід проводити періодичне спостереження за клінічним станом пацієнтів на предмет ознак фібриляції передсердь. Слід оцінити стан пацієнтів з прогресуванням симптомів аритмії або появою диспное та провести дослідження ЕКГ за необхідності.
Слід розглянути альтернативні варіанти лікування пацієнтів із уже наявною фібриляцією передсердь, які потребують терапії антикоагулянтами. Необхідно провести ретельну оцінку ризику тромбоемболії у пацієнтів, фібриляція передсердь у яких розвивається під час терапії препаратом Імбрувіка. За наявності високого ризику та у разі, якщо альтернативне лікування є неприйнятним, розглядають можливість проведення лікування антикоагулянтами під суворим наглядом лікаря.
Синдром лізису пухлини.
У пацієнтів, які приймали препарат Імбрувіка, відзначалися випадки виникнення синдрому лізису пухлини. Ризик виникнення синдрому лізису пухлини мають пацієнти з високим пухлинним навантаженням. Необхідно вести ретельне спостереження за станом пацієнта та вживати відповідних заходів.
Немеланомний рак шкіри.
Під час зведених порівняльних рандомізовних досліджень ІІІ фази про випадки немеланомного раку шкіри більш часто повідомлялося у групі ібрутинібу, ніж у групах порівнюваних препаратів. Слід вести моніторинг стану пацієнтів щодо виникнення немеланомного раку шкіри.
Вплив на QT-інтервал.
Аналіз ЕКГ пацієнтів, які брали участь у дослідженні ІІ фази, показав, що Імбрувіка спричиняє незначне скорочення інтервалу QTcF (в середньому на 7,5 мс). Хоча основний механізм цього явища і значимість з точки зору безпеки невідомі, необхідно спиратися на клінічну оцінку, приймаючи рішення щодо призначення ібрутинібу пацієнтам з ризиком подальшого скорочення інтервалу QTc (наприклад, вроджений синдром вкороченого інтервалу QT або наявність такого синдрому в сімейному анамнезі).
Взаємодія з лікарськими засобами.
Одночасне застосування препарату Імбрувіка з потужними або помірними інгібіторами CYP3A4 може призвести до підвищення концентрації ібрутинібу в плазмі та збільшення ризику токсичного впливу. З іншого боку, одночасне застосування з індукторами CYP3A4 може призвести до зниження концентрації ібрутинібу та втрати ефективності лікування. Тому слід за можливості уникати одночасного застосування препарату Імбрувіка з потужними або помірними інгібіторами/індукторами CYP3A4, а можливість такого застосування слід розглядати тільки тоді, коли очікувана користь переважує можливий ризик. Слід забезпечити постійне спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення ознак токсичності при необхідності одночасного застосування з інгібітором CYP3A4 (див розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та ознак втрати ефективності лікування при необхідності одночасного застосування з індуктором CYP3A4.
Жінки дітородного віку.
Жінки дітородного віку мають застосовувати високоефективний метод контрацепції під час лікування препаратом Імбрувіка (див. підрозділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки дітородного віку/контрацепція у жінок
За результатами досліджень на тваринах можна прогнозувати, що Імбрувіка може мати негативний вплив на плід при застосуванні вагітним жінкам. Жінкам необхідно вживати ефективних засобів контрацепції для попередження вагітності під час застосування препарату Імбрувіка та протягом 3 місяців після закінчення лікування. Невідомо, чи знижує Імбрувіка ефективність гормональних контрацептивів, тому рекомендовано додатково застосовувати бар'єрний метод контрацепції.
Вагітність
Препарат Імбрувіка не слід застосовувати під час вагітності. Даних щодо застосування препарату вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності.
Годування груддю
Невідомо, чи виділяється ібрутиніб або його метаболіти в грудне молоко. Не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят. Слід припинити годування груддю під час лікування препаратом Імбрувіка.
Фертильність
Під час досліджень застосування максимальних доз 100 мг/кг/добу у самців та самок пацюків не спостерігалося впливу на фертильність або здатність до розмноження (еквівалентна доза для людини – 16 мг/кг/добу). Немає даних щодо впливу ібрутинібу на фертильність у людей.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Повідомлялося про втому, запаморочення та астенію у деяких пацієнтів, які отримували препарат Імбрувіка. Це необхідно брати до уваги, оцінюючи можливість керування автотранспортом або іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Застосування цього лікарського засобу та спостереження за його застосуванням повинен розпочинати тільки лікар з досвідом застосування антинеопластичних препаратів.
Дозування
Мантійноклітинна лімфома
Рекомендована доза препарату Імбрувіка для лікування МКЛ – 560 мг (4 капсули) один раз на добу.
Хронічний лімфоцитарний лейкоз та макроглобулінемія Вандельстрема
Рекомендована доза препарату Імбрувіка для лікування ХЛЛ та МВ – 420 мг (3 капсули) один раз на добу.
Лікування продовжують до прогресування захворювання або доки пацієнт переносить лікування.
Коригування дози
Помірні та потужні інгібітори CYP3A4 збільшують концентрацію ібрутинібу в плазмі крові (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Дозу препарату Імбрувіка слід зменшити до 140 мг (1 капсула) один раз на добу при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4.
Дозу препарату Імбрувіка слід зменшити до 140 мг (1 капсула) один раз на добу або тимчасово призупинити лікування на термін до 7 днів при одночасному застосуванні з потужними інгібіторами CYP3A4.
У разі розвитку негематологічної токсичності 3-го ступеня і вище, нейтропенії 3-го ступеня і вище, з інфекцією або лихоманкою, або гематологічної токсичності 4-го ступеня терапію препаратом Імбрувіка слід призупинити. Після зменшення клінічних проявів токсичності до 1-го ступеня або до вихідного рівня (одужання) допускається відновлення прийому препарату Імбрувіка в початковій дозі. У разі повторного розвитку токсичності необхідно знизити добову дозу на одну капсулу (на 140 мг). При необхідності можна розглянути друге зниження дози ще на 140 мг. У разі персистувальних проявів токсичності або їх рецидиву після двох знижень дози слід відмінити препарат Імбрувіка.
Рекомендації щодо коригування дози наведені нижче.
Епізод токсичності | Коригування дози для лікування МКЛ після одужання | Коригування дози для лікування ХЛЛ/МВ після одужання |
Перший | відновити у дозі 560 мг на добу | відновити у дозі 420 мг на добу |
Другий | відновити у дозі 420 мг на добу | відновити у дозі 280 мг на добу |
Третій | відновити у дозі 280 мг на добу | відновити у дозі 140 мг на добу |
Четвертий | припинити застосування препарату Імбрувіка | |
Пропущений прийом дози
Якщо прийом дози препарату Імбрувіка пропущено, слід якнайшвидше прийняти цю дозу в день пропуску та повернутися до звичайного розкладу прийому наступного дня. Не слід приймати додаткові капсули для компенсації пропущеної дози.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку. Корекція дозування літнім пацієнтам (віком від 65 років) не потрібна.
Пацієнти з нирковою недостатністю. Окремі клінічні дослідження застосування препарату Імбрувіка пацієнтам з нирковою недостатністю не проводилися, однак пацієнти з легкою або помірною нирковою недостатністю брали участь у клінічних дослідженнях препарату Імбрувіка. Немає необхідності коригувати дозу препарату Імбрувіка пацієнтам із легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну > 30 мл/хв). Слід забезпечувати достатню гідратацію та періодично контролювати рівні креатиніну в плазмі. Призначення препарату Імбрувіка пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) допускається, лише якщо очікувана користь переважає можливий ризик та пацієнт знаходиться під клінічним наглядом на предмет ознак токсичності. Даних щодо застосування препарату Імбрувіка пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтам на діалізі немає.
Пацієнти з печінковою недостатністю. Ібрутиніб метаболізується в печінці. Під час клінічного дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції печінки відбувалося підвищення концентрації ібрутинібу в плазмі крові. Для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня (клас А і В за Чайлдом–П'ю) рекомендована доза становить 280 мг (2 капсули) та 140 мг (1 капсула) на добу відповідно. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи ознак токсичності та в разі необхідності коригувати дозу. Не рекомендується застосовувати препарат Імбрувіка пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за Чайлдом–П'ю).
Пацієнти з тяжкими захворюваннями серця. Пацієнти з тяжкими серцево-судинними захворюваннями виключалися з клінічних досліджень препарату Імбрувіка.
Спосіб застосування
Препарат Імбрувіка приймають перорально один раз на день, запиваючи склянкою води, приблизно в один і той самий час доби. Капсулу ковтають цілою з водою, не відкриваючи, не розламуючи та не розжовуючи. Не можна запивати капсули грейпфрутовим або померанцевим соком.
Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Імбрувіка дітям (віком до 18 років) не встановлена. Даних немає.
Передозування.
Досвід передозування препарату Імбрувіка обмежений. У дослідженнях І фази не вдалося досягти максимальної переносимої дози у пацієнтів, що отримували до 12,5 мг/кг/день (1400 мг). У окремому дослідженні в одного здорового добровольця, який отримав дозу 1680 мг, розвинулося оборотне підвищення рівня печінкових ферментів АСТ та АЛТ (аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази) 4-го ступеня. Специфічного антидоту не існує. У випадку передозування рекомендується вживати звичайних підтримувальних заходів та спостерігати за клінічним станом пацієнта.
Побічні реакції.
Профіль безпеки спирається на зведені дані щодо 555 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Імбрувіка у трьох клінічних дослідженнях ІІ фази, двох рандомізованих дослідженнях ІІІ фази та у постмаркетинговий період. Пацієнти з МКЛ отримували препарат Імбрувіка у дозі 560 мг один раз на день, пацієнти з ХЛЛ або МВ – 420 мг один раз на день. Всі пацієнти продовжували лікування до прогресування захворювання або досягнення непереносимості препарату.
Найчастішими побічними реакціями (≥ 20 %) були діарея, м'язово-скелетний біль, інфекції верхніх дихальних шляхів, кровотечі, поява крововиливів на шкірі, висипання та нудота. Найчастішими побічними реакціями ¾ ступеня тяжкості (≥ 5 %) були анемія, нейтропенія, пневмонія та тромбоцитопенія.
Небажані реакції при лікуванні МКЛ, ХЛЛ або МВ та у постмаркетинговий період наведені в таблиці 5 за класами систем органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), невідомо (частота не може бути встановлена з доступних даних). Всередині кожної групи за частотою побічні реакції наведені в порядку зниження ступеня серйозності.
Таблиця 5. Небажані реакції, про які повідомлялося під час клінічних досліджень та у постмаркетинговий період при застосуванні ібрутинібу для лікування В-клітинних злоякісних захворювань.
Клас систем органів | Категорія частоти | Побічна реакція |
Інфекції та інвазії | дуже часто | пневмонія*, інфекція верхніх дихальних шляхів, інфекція сечовивідних шляхів, синусит*, інфекційні захворювання шкіри* |
часто | сепсис* | |
Доброякісні та злоякісні новоутворення | часто | немеланомний рак шкіри*, базальноклітинна карцинома, плоскоклітинний рак шкіри |
З боку крові та лімфатичної системи | дуже часто | нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія |
часто | фебрильна нейтропенія, лейкоцитоз, лімфоцитоз | |
нечасто | лейкостаз | |
З боку імунної системи | Часто | Інтерстиційні захворювання легень* а |
З боку метаболізму та травлення | часто | зневоднення, гіперурикемія |
нечасто | синдром лізису пухлини | |
З боку нервової системи | дуже часто | запаморочення, головний біль |
З боку органів зору | часто | розмитість зору |
З боку серця | часто | фібриляція передсердь |
З боку судин | дуже часто | геморагічні ускладнення*, крововиливи на шкірі* |
часто | субдуральна гематома, носові кровотечі, петехії, артеріальна гіпертензія | |
З боку травного тракту | дуже часто | діарея, блювання, стоматит*, нудота, запор |
часто | сухість у роті | |
З боку гепатобіліарної системи | невідомо | печінкова недостатність* , а |
З боку шкіри та підшкірних тканин | дуже часто | висипання* |
часто | еритема | |
нечасто | ангіоневротичний набряк, кропив'янка | |
З боку м'язової та сполучної тканини | дуже часто | артралгія, м'язові спазми, м'язово-скелетний біль* |
Загальні розлади | дуже часто | лихоманка, периферичний набряк |
* Узагальнюючий термін, що включає декілька побічних реакцій.
а Спонтанні повідомлення у постмаркетинговий період.
Припинення терапії та зниження дози через побічні реакції.
Серед 555 пацієнтів, які отримували лікування МКЛ, ХЛЛ або МВ препаратом Імбрувіка, 4 % припинили лікування головним чином через побічні реакції, що включали інфекції, субдуральну гематому та фібриляцію передсердь. Приблизно у 6 % випадків побічні реакції потребували зниження дози препарату.
Пацієнти літнього віку.
Серед 555 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Імбрувіка, 69 % були віком від 65 років. Побічні реакції 3-го або вище ступеня тяжкості частіше виникали серед пацієнтів літнього віку, які отримували лікування препаратом Імбрувіка (у 48 % пацієнтів віком від 65 років та у 41 % молодшого віку). Побічними реакціями 3-го або вище ступеня тяжкості, що спостерігалися частіше у пацієнтів літнього віку, були пневмонія, фібриляція передсердь та інфекції сечовивідних шляхів.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці.
Несумісність. Дані відсутні.
Упаковка.
По 90 капсул або 120 капсул у флаконі з поліетилену високої щільності; по 1 флакону у картонній пачці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Виробництво нерозфасованого продукту, контроль якості:
Каталент СТС, Інк./ Catalent CTS, Inc.
Первинне та вторинне пакування, випуск серії:
Сілаг АГ/ Cilag AG.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
10245 Хікман Мілз Драйв, Канзас Сіті, Міссурі (МО) 64137, США/
10245 Hickman Mills Dr, Kansas City, Missouri (MO) 64137, USA.
Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцарія/
Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.
ИБРУТИНИБ
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа