КЛАТИНОЛ комб. набор д/перорал. применения комби-уп., блистер №42

Для медицинского использования препарата

Clatinol ^® .

(Clatinol ^® )

Место хранения:

Активные вещества: 1 таблетка содержит кларитромицин 250 мг;

Вспомогательные вещества: натриевый кроскаррелоз, звездамическая кислота, микрокристаллическая целлюлоза, стеариновая кислота, стеарат магния, тальк, диоксид кремния, пропиленгликоль, сорбитный моноолеат, гидроксипропилцеллюлоза, диоксид титана (E 171), хинолин желтый (E 104), сорбиновая кислота;

1 таблетка содержит Tinidazole 500 мг;

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кукурузная крахмал, оксипропилметилцеллюлоза, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния, полиэтиленгликоль 6000, тальк, хинолин желтый (E 104);

1 капсула содержит пеллеты Lansoprozole в ланесопразоле 30 мг;

Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, маннит (E 421), сахарный карбонат, карбонат кальция, цетиловый спирт, лаурилсульфат натрия, гидрофосфат натрия, натрия кроскаррелоз.

Лекарственная форма. Таблетки покрыты оболочкой; капсулы.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинации для искоренения Х. Пилори. Код УАТС A02B D.

Клинические характеристики.

Индикация.

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит, связанный с H. pylori .

Противопоказание.

Гиперчувствительность к ланзопразолу, кларитромицину или другим макролидным антибиотикам, тинидазолу или других производных 5-нитромидазола. Одновременное применение со следующими средствами: атацанавир, астемизол, цисаприид, пимозид, терфенадина (поскольку это может привести к расширению интервала QT и сердца, в том числе желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочковую и пирутичную желудочковую тахикардию (Torsades de points); Алкалоиды рогов, таких как эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы GMG-COA-редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4, такие как лаастетин или симвастатин (из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиза ). Патологические изменения в крови. Органические поражения нервной системы. Одновременное использование кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином. Одновременное использование кларитромицина с Тиколором или Ранолазином. Одновременное использование кларитромицина и орального майдазолама. Расширение интервала QT или желудочкового сердца аритмии в анамнезе, включая пирутичную желудочковую тахикардию (Torsades de points). Сильная печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность. Гипокалиемия.

Способ применения и доза.

Решение о схеме лечения доза лекарств и терминов лечения должно взять доктора. Рекомендуемая схема приложений и дозировка: 1 полоса, содержащая 2 капсулы лансоназола, 2 таблетки кларитромицина и 2 таблетки Tinidazole, предназначенные для 1 день лечения. Утром они принимают 1 капсулу ланзопразола и 1 таблетку кларитромицина и тинидазола, в вечернем повторном получении лекарств.

Обязательный дополнительный прием кларитромицина на 250 мг 2 раза в день.

Продолжительность комплексной терапии составляет 7 дней.

Неблагоприятные реакции.

Кларитромицин.

Инфекции и вторжение: кандидоз, гастроэнтерит, инфекция, вагинальная инфекция; псевдомембранозный колит, рожи воспаления.

Из системы крови и лимфатической системы : лейкопения, нейтропения, тромбоцитемия, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

На стороне иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические и анафилактоидные реакции, ангионеротические отеки.

Метаболические нарушения: анорексия, потерю аппетита, гипогликемия.

Психические расстройства: бессонница, беспокойство, нервозность, грубое, психоз, путаница, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмар, спящий, мания.

Из центральной нервной системы: обезьяна (нарушение чувствительности вкуса), головная боль, искажение вкуса; сонливость, тремор, судороги, агава (потери вкуса чувствительность), Паросмия, аносмия, парестезия.

От слушателей органов и нарушения лабиринта: головокружение, деградация слуха, звон в уши, потери слуха.

Из сердечно-сосудистой системы: продление интервала QT, сердцебиение, желудочковая тахикардия, включая пароксизмальную тахикардию, такую ​​как « Torsades de Persons », кровоизлияние.

По респираторной системе: кровотечение носа.

Из пищеварительного тракта: диспециальная, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, проекция, вздутие живота, запор, сухость во рту, взрыв, острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов, тошнота, рвота, изменение вкусовых ощущений, Боль в зоне желудка, диарея, стоматит, блеск.

Из гепатобилиарной системы: отклонение от нормы функциональных испытаний печени, холестаза, гепатита, увеличения уровня ALT, ACT, GHT, печеночной недостаточности, холестатической желтухи, гепатоцеллюлярной желтухи.

Из кожи и подкожной клетки: сыпь, гипергидроз, зуд, пятнистое сыпь, токсический эпидермальный некролиз, медицинская кожная реакция, сопровождаемая эозинофилиями и системными проявлениями (платьем), прыщей, целлюлита, болезнь Генеля-Генухи, эритросма, уравновешенностью, stevens- Синдром Джонсона, анафилактоидные реакции.

Из костной и мышечной системы и соединительной ткани: мышечные судороги, миалгия, рабдомиолиза (в некоторых отчетах для рабдомолиза, кларитромицин использовали в совместимых с другими препаратами, известными, как известны, связанные с рабдомиолизами (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол), миопатия , артралгия.

Из мочевой системы: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения: недомогание, лихорадка, астения, боль в груди, озноб, повышенная усталость.

Лабораторные исследования: увеличение уровня щелочной фосфатазы и дегидрогеназа лактата в плазме крови, увеличением международного нормализованного отношения, увеличение времени протромбинов, изменение цвета мочи.

При нанесении кларитромицина в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузии было сообщено о разработке следующих побочных эффектов: потерю сознания, дискинезии, остановки сердца, фибрилляции, экстрасистола, вазодилатация, астма, легочные сосуды, Эзофагит, хулиган дерматит, целлюлит, скелетное, скелетное развлечение, увеличение уровней креатинина и плазмы крови мочевина.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У пациентов с СПИДом и другими пациентами с нарушением иммунной системы, которые использовали высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендованы для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно различить побочные реакции, связанные с использованием препарата, а также симптомы основные или сопутствующие заболевания.

Тинидазол.

Из пищеварительного тракта: диспепедические расстройства, такие как снижение аппетита, тошнота, иногда рвота, диарея, боли в животе, анорексия, налет на языке, глоссит, стоматит.

Из нервной системы и сенсорных органов: головокружение, головная боль, локомоторная атаксия, дисартрия, парестезия, гипестезия, периферическая невропатия, головокружение, нарушение чувствительности, металлический аромат во рту, приливы, повышенные усталости, увеличение температуры тела.

Из системы крови и лимфатической системы : проезжая лейкопения.

Из системы костной шахты и соединительной ткани : судорожные реакции.

Из мочевой системы: цвет мочи в темном цвете.

Из иммунной системы: реакция гиперчувствительности, крапивница, сыпь, зуд (одноразовые), ангионевротические отеки.

Алкоголь. Одновременное использование пинецитазола и спирта может привести к дисульфарам, подобной реакции, поэтому такая комбинация следует избегать.

Антикоагулянты. Препараты с аналогичной химической структурой, потенцирующейся последствиям антикоагулянтов для перорального введения. Показатели протромбинового времени часто следует проверять, при необходимости, регулировать дозу антикоагулянта.

Лансопразол.

Из сердечно-сосудистой системы: стенокардия, аритмия, брадикардия, сердечная боль, цереброваскулярные изменения (инсульт), артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, мигрень, инфаркт миокарда, сердцебиение, ударение (круговая недостаточность), вазодилатация, синкоп, тахикардия.

Из системы крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, пангитопения или агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, нейтропения, тромботическая и тромбоцитопенная пурпура.

Из нервной системы: головная боль, нечасто: сонливость, головокружение, головокружение, гемиплегия, тремор, парестезия.

Психические расстройства: страх, депрессия, агитация, амнезия, возбуждение, апатия, галлюцинации, враждебность, нервозность, бессонница, нарушение мышления, путаница.

Из дыхательной системы: астма, бронхит, сильный кашель, фарингит, ринит, икота, носовые кровотечения, легкое кровотечение, пневмония, воспаление или инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны органов видения: боль в глазах, расстройства зрения, видение зрения, дефекты в полях поля.

Из слушателей органов: шум в ушах, глухота, средний отит.

Из пищеварительного тракта: запор; боль в брюшной полости; диарея; тошнота; диспепсия; вкусовые расстройства; неприятный запах рта; Сухой рот / жажда; дисфагия; кардиоспазм; отрыжка; рвота; Стеноз пищевода; Язва пищевода; эзофагит; Изменение цвета фекалий; метеоризм; Полипы желудка; гастроэнтерит; колит; Желудочно-кишечные кровоизлияния, в том числе ректальный; рвота с примесями крови (гематемезис); увеличение аппетита или потери аппетита; анорексия; повышенный слюноотделение; плен; стоматит; глянец; панкреатит; Тенес.

Из гепатобилиарной системы: желтуха, гепатит, холелитиаз.

Из эндокринной системы: диабет Mellitus, Goiter, гипергликемия / гипогликемия, гипотиреоз.

Из кожи и подкожных тканей: часто - сыпь на коже; Редко - зуд, уравнение, фиолетовое, ангионевротическое отек, петехость или выпадение волос, гипергидроз, прыщи, светочувствительность; Очень редко - такие тяжелые обобщенные реакции, такие как токсичный эпидермальный некролис, синдром Стивенс-Джонсона и полиморфная эритема.

Из костной и мышечной системы и соединительной ткани: боль в суставах, мышцы или кости, артрит / артралгия, миалгия.

Из мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, который может привести к почечной недостаточности, глюкозурии, гематурии, альбуминурии, камнями в почках, удержание мочи.

Из репродуктивной системы: мочеполовые расстройства, импотенция, уменьшение либидо, увеличение молочных желез или гинекомастия, боль молочных желез, нарушения менструации.

Общие расстройства: анафилактоидные / анафилактические реакции, анафилактический шок, увеличение живота, аллергические реакции, астения, кандидоз, карцинома, боли в спине, нагрудная рыба (не всегда специфические), боль в насильстве, боль в тазах, боли для речи, расстройства, отеки, озноб, одышка, одышка, Лихорадка, синдром зеркала, инфекция (неспецифическая), слабость.

Лабораторные исследования: усовершенствование закона, алкалиновой фосфатазы, креатинина, глобулины, гаммаглутамилтранспептидазы, увеличения / уменьшения уровней лейкоцитов, нарушение соотношения A / G, изменение количества эритроцитов, билирубинемии, эозинофилия, гиперлипидемия, увеличение / уменьшение Электролиты, увеличение / уменьшение холестерина, снижение гемоглобина, увеличение калия, мочевины, соли в моче, увеличение уровня глюкокортикоида, увеличение уровня липопротеина низкой плотности, увеличением / уменьшение тромбоцитов, увеличение гастрина, положительный тест для скрытой крови, альбуминурия, глюкосурия, Hematuria.

Передозировка.

В Ларитромицин.

Симптомы: возможные реакции из желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея). У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который занял 8 граммов кларитромицина, нарушение психического состояния, параноидального поведения, гипокалиемии и гипослемии.

Лечение: необходимо немедленно промыть желудок и симптоматическое лечение. Гемодиализис и диализ не приводят к значительному изменению уровня кларитромицина в крови.

Лансопразол.

Симптомы: не описаны (одноразовый прием в дозе 600 мг не сопровождался клиническими проявлениями передозировки).

Лечение: в случае подозрения в передозировке рекомендуется поддерживающая и симптоматическая терапия. Гемодиалисис не эффективен.

Тинидазол.

Передозировка случаев не описаны.

Нет конкретного противояма. Тинидазол удаляется в гемодиализ.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Clatinol ^® противопоказан во время беременности или грудного вскармливания ..

Дети .

Не применимо в педиатрической практике.

Особенности приложения.

Длительное или повторное использование антибиотиков, включая кларитромицин, может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. В случае суперинфекции необходимо остановить использование кларитромицина и начать соответствующую терапию.

Использование любой антимикробной терапии, включая кларитромицин, для лечения H. Pylor- инфекции может привести к микробной стойкости. У небольшого числа пациентов сопротивление микроорганизмов H. pylori к кларитромицину может развиться.

При использовании кларитромицина было нарушение функции печени, в том числе повышенный уровень печеночных ферментов, гепатоцеллюлярных и / или холестастических гепатита с желтудой или без него. Нарушение функции печени может быть серьезной степенью и обычно обратимо. В некоторых случаях была зарегистрирована недостаточность печени с фатальным концом, которая, в основном, была связана с тяжелыми обшими заболеваниями и / или сопутствующим медицинским лечением. Необходимо немедленно прекратить использование кларитромицина в случае таких проявлений и симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, затемнение мочи, зуда или боли в животе.

О разработке диареи от мягкой тяжести до псевдомембранозного колита с фатальным концом, вызванным диффузкой Closttridium , его сообщалось, когда используются практически все антибактериальные препараты, в том числе кларитромицин. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной диффузкой Clottridium, у всех пациентов с диареей после использования антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку разработка диареи, вызванного диффузкой Clastridium, было сообщено даже через 2 месяца после использования антибактериальных препаратов.

В случае серьезных острых гиперфитных реакций, таких как анафилаксия, синдром Стивенс-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, платье, болезнь Шенлейин-генох, кларитромицинтерапия, следует немедленно прекратить и начать соответствующую обработку.

Симптомы Myastenia Gravis сообщались у пациентов, которые использовали ClariThromycin.

Тинидазол сдвигается потемнение мочи.

Препарат выделяется печенью и почками. Следует быть осторожным при применении препарата пациентам с недостаточностью функции печени с умеренной или тяжелой степенью почечной функции.

Благодаря риску пролонгации интервала QT следует использовать с осторожностью пациентам с ишемическими сердечными заболеваниями сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагнетией, брадикардией (<50 ударов / минута) или с совместимым приложением с другими препаратами, связанными с продлением интервала QT ( См. «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).

С осторожностью следует использовать препарат одновременно с триазольбензодиазепинами (например, триазолы), внутривенным майдазоламом, оттоксическими агентами (особенно с аминогликозидами), индукторами ферментных цитохрома Syp3a4, статинов (использование с ловастатином и симвастатином противопоказано), оральные гипогликемические препараты ( Например, производные сульфонил Севель) и / или инсулин, пероральные антикоагулянты (см. «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).

Во время лечения препарат запрещен использованием алкогольных напитков из-за развития дисульфирусной реакции (брюшные спазмы, тошнота, рвота).

Следует принимать во внимание возможное кросс-сопротивление между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Препарат рекомендуется предписать пациентам, которые ранее не использовались препаратами нитроимидазолов.

Капсулы Lansoprozole содержат сахар, который должен учитывать пациентов с диабетом Mellitus.

Возможность влиять на скорость реакции при движении автомобильным транспортом или работать с другими механизмами.

Применение препарата не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с потенциально опасными механизмами, а также участвовать в деятельности, которые требуют скорости реакции и согласованности действия. Но, учитывая возможные побочные эффекты, следует наблюдать меры предосторожности при лечении Clatinol ^® .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими типами интерстициальных.

Применение следующих лекарств строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Цизапид, пимозид, астемизол, терфенадин.

Підвищення рівнів цизаприду у сироватці крові спостерігалося при його супутньому застосуванні з кларитроміцином, що може спричинити подовження інтервалу QT і появу аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків і torsade de pointes. Подібні ефекти відзначалися і при сумісному застосуванні пімозиду та кларитроміцину.

Повідомлялося про здатність макролідів змінювати метаболізм терфенадину, призводячи до підвищення рівнів терфенадину в сироватці крові, що іноді асоціювалося з серцевими аритміями, такими як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків і torsade de pointes. У ході сумісного застосування терфенадину та кларитроміцину спостерігалося підвищення рівня кислотного метаболіту терфенадину у 2-3 рази та подовження інтервалу QT, що не призвело ні до якого клінічно видимого ефекту. Подібні ефекти відмічалися і при сумісному застосуванні астемізолу та інших макролідів.

Алкалоїди ріжків.

Постмаркетингові повідомлення свідчать, що одночасне застосування кларитроміцину та ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом та ішемією кінцівок і інших тканин, включаючи центральну нервову систему.

Інгібітори Гмг-КоА-редуктази (статини).

Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане, оскільки ці статини значною мірою метаболізуються CYP3A4 і одночасне застосування із кларитроміцином підвищує їх концентрацію у плазмі крові, що, своєю чергою, підвищує ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні кларитроміцину та цих статинів. Якщо лікування кларитроміцином неможливо уникнути, терапію ловастатином або симвастатином необхідно припинити під час курсу лікування.

Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно з іншими статинами. В ситуаціях, коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину. Можливе застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад флувастатину). Необхідний моніторинг пацієнтів щодо виявлення ознак і симптомів міопатії.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику кларитроміцину.

CYP3A-пов'язані взаємодії.

Лікарські засоби, що є індукторами CYP3A (наприклад рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою), можуть індукувати метаболізм кларитроміцину. Це може призвести до субтерапевтичних рівнів кларитроміцину та зниження його ефективності. Крім того, може бути необхідним моніторування плазмових рівнів індуктора CYP3A, які можуть бути підвищені через інгібування CYP3A кларитроміцином (див. також інструкцію для медичного застосування відповідного індуктора CYP3A4). Одночасне застосування рифабутину і кларитроміцину призводило до підвищення рівнів рифабутину та зниження рівнів кларитроміцину в сироватці крові з одночасним підвищенням ризику появи увеїту.

Вплив наступних лікарських засобів на концентрацію кларитроміцину в крові відомий або припускається, тому може знадобитися зміна дози або застосування альтернативної терапії.

Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин, рифапентин.

Потужні індуктори ферментів цитохрому Р450, такі як ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, зменшуючи його концентрацію в плазмі крові, але збільшуючи концентрацію 14-ОН-кларитроміцину – мікробіологічно активного метаболіту. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину різна щодо різних бактерій, очікуваного терапевтичного ефекту може бути не досягнуто через спільне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р450.

Етравірин.

Дія кларитроміцину послаблювалась етравірином; однак концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину підвищувались. Оскільки 14-ОН-кларитроміцин має понижену активність проти Mycobacterium avium complex (MAC) , загальна активність проти цього патогену може бути змінена. Тому для лікування МАС слід розглянути застосування альтернативних кларитроміцину лікарських засобів.

Флюконазол.

Застосування флуконазолу 200 мг на добу разом з кларитроміцином 500 мг 2 рази на добу призводило до підвищення рівноважної C _min кларитроміцину в середньому на 33 % та AUC – на 18 %. Рівноважні концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінювалися при сумісному застосуванні з флюконазолом. Зміна дози кларитроміцину не потрібна.

Ритонавір.

Фармакокінетичне дослідження показало, що застосування ритонавіру 200 мг кожні 8 годин і кларитроміцину 500 мг кожні 12 годин призводило до значного пригнічення метаболізму кларитроміцину. C _max кларитроміцину підвищувалося на 31 %, C _min – на 182 % і AUC – на 77 %. Відзначалося повне пригнічення утворення 14-ОН-кларитроміцину. Через велике терапевтичне вікно зменшення дози кларитроміцину пацієнтам з нормальною функцією нирок не потрібне. Пацієнтам з нирковою недостатністю необхідне коригування дози: при CL _CR 30–60 мл/хв дозу кларитроміцину потрібно знизити на 50 % до максимальної дози 1 таблетка пролонгованої дії на день; при CL _CR < 30 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно знизити на 75 %. В цьому випадку дану форму препарату не слід застосовувати, оскільки вона не дає змоги адекватно знизити дозу. Дози кларитроміцину, що перевищують 1 г/день, не слід застосовувати разом з ритонавіром.

Такі ж коригування дози слід проводити для пацієнтів із погіршеною функцією нирок при застосуванні ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази, включаючи атазанавір і саквінавір.

Вплив кларитроміцину на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Антиаритмічні засоби.

Існують постмаркетингові повідомлення про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії, що виникла при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моніторинг для своєчасного виявлення подовження інтервалу QT. Під час терапії кларитроміцином слід стежити за концентраціями цих препаратів у сироватці крові. У пост маркетинговому періоді повідомлялось про розвиток гіпоглікемії при одночасному застосуванні кларитроміцину та дизопіраміду, тому необхідний моніторинг рівня глюкози крові при одночасному застосуванні цих засобів.

Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін

При сумісному застосуванні з певними гіпоглікемічними засобами, такими як натеглінід і репаглінід, кларитроміцин може інгібувати ензим СYP3A, що може спричинити гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

CYP3A-пов'язані взаємодії.

Спільне застосування кларитроміцину, відомого як інгібітор ферменту CYP3A, і препарату, що головним чином метаболізується CYP3A, може призвести до підвищення концентрації останнього в плазмі крові, що, своєю чергою, може підсилити або подовжити його терапевтичний ефект і ризик виникнення побічних реакцій. Слід бути обережними при застосуванні кларитроміцину пацієнтам, які отримують терапію лікарськими засобами – субстратами CYP3A, особливо якщо CYP3A-субстрат має вузький терапевтичний діапазон (наприклад карбамазепін) і/або значною мірою метаболізується цим ензимом. Може бути потрібна зміна дози і, по можливості, ретельний моніторинг сироваткових концентрацій лікарського засобу, що метаболізується CYP3A, для пацієнтів, які одночасно застосовують кларитроміцин.

Відомо (або припускається), що нижчезазначені лікарські препарати або групи препаратів метаболізуються одним і тим самим CYP3A-ізоферментом: альпразолам, астемізол, карбамазепін, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин, метилпреднізолон, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (наприклад варфарин), пімозид, хінідин, рифабутин, силденафіл, симвастатин, такролімус, терфенадин, триазолам і вінбластин, але цей список не є повним. Подібний механізм взаємодії відзначений при застосуванні фенітоїну, теофіліну і вальпроату, що метаболізуються іншим ізоферментом системи цитохрому Р450.

Омепразол.

Застосування кларитроміцину (500 мг кожні 8 годин) в комбінації з омепразолом (40 мг на добу) у дорослих здорових добровольців призводило до підвищення рівноважних концентрацій омепразолу (C _max, AUC _0-24, t _1/2 підвищувалося на 30 %, 89 % і 34 % відповідно). При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24 годин становило 5,2, при сумісному застосуванні омепразолу з кларитроміцином – 5,7.

Силденафіл, тадалафіл і варденафіл.

Спільне призначення клариротміцину з силденафілом, тадалафілом або варденафілом, які як мінімум частково метаболізуються CYP3A, швидше за все призведе до збільшення експозиції інгібітора фосфодіестерази, що може потребувати зменшення дози інгібітора фосфодіестерази.

Теофілін, карбамазепін.

Результати клінічних досліджень показали, що існує незначне, але статистично значуще (p≤0,05) збільшення концентрації теофіліну або карбамазепіну у плазмі крові при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Толтеродин.

Толтеродин головним чином метаболізується 2D6-ізоформою цитохрому Р450 (CYP2D6). Однак у популяції пацієнтів без CYP2D6 метаболізм відбувається через CYP3A. У цій популяції пригнічення CYP3A призводить до значного підвищення плазмових концентрацій толтеродину. Для таких пацієнтів зниження дози толтеродину може бути необхідним при його застосуванні з інгібіторами CYP3A, такими як кларитроміцин.

Триазолбензодіазепіни (наприклад альпразолам, мідазолам, триазолам)

При застосуванні мідазоламу та кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) AUC мідазоламу збільшувалася у 2,7 раза після внутрішньовенного введення та у 7 разів після перорального застосування мідазоламу. Слід уникати комбінованого застосування перорального мідазоламу і кларитроміцину. При внутрішньовенному застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта для своєчасного коригування дози. Слід дотримуватися таких самих запобіжних заходів при застосуванні інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A, включаючи триазолам і альпразолам. Для бензодіазепінів, елімінація яких не залежить від CYP3A (темазепам, нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином малоймовірний.

Існують постмаркетингові повідомлення про лікарську взаємодію і розвиток побічних явищ з боку центральної нервової системи (такі як сонливість і сплутаність свідомості) при сумісному застосуванні кларитроміцину і триазоламу. Слід спостерігати за пацієнтом, враховуючи можливе посилення фармакологічних ефектів з боку ЦНС.

Двобічно спрямовані лікарські взаємодії.

Атазанавір.

Застосування кларитроміцину (500 мг двічі на день) з атазанавіром (400 мг один раз на день), які є субстратами та інгібіторами CYP3A, призводило до збільшення експозиції кларитроміцину у 2 рази та зменшення експозиції 14-ОН-кларитроміцину на 70 % зі збільшенням AUC атазанавіру на 28 %. Оскільки кларитроміцин має великий терапевтичний діапазон, немає необхідності знижувати дозу пацієнтам з нормальною функцією нирок. Дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50 % для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв і на 75 % для пацієнтів з кліренсом креатиніну <30 мл/хв, використовуючи відповідну лікарську форму. Дози кларитроміцину, вищі ніж 1000 мг на день, не слід застосовувати разом з інгібіторами протеази.

Блокатори кальцієвих каналів.

Через ризик артеріальної гіпотензії з обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з блокаторами кальцієвих каналів, що метаболізуються CYP3A4 (такими як верапаміл, амлодипін, дилтіазем). При взаємодії можуть підвищуватися плазмові концентрації як кларитроміцину, так і блокаторів кальцієвих каналів. У пацієнтів, що отримували кларитроміцин разом з верапамілом, спостерігалися артеріальна гіпотензія, брадіаритмії та лактоацидоз.

Ітраконазол.

Кларитроміцин та ітраконазол є субстратами та інгібіторами CYP3A, в зв'язку з чим кларитроміцин може підвищувати плазмові рівні ітраконазолу та навпаки. При застосуванні ітраконазолу разом з кларитроміцином пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення проявів чи симптомів підсиленого або пролонгованого фармакологічного ефекту.

Саквінавір.

Застосування кларитроміцину (500 мг двічі на день) із саквінавіром (м'які желатинові капсули, 1200 мг тричі на день), які є субстратами та інгібіторами CYP3A, призводило до збільшення AUC рівноважного стану саквінавіру на 177 % та С _max саквінавіру на 187 % порівняно із застосуванням тільки саквінавіру. При цьому AUC та С _max кларитроміцину збільшувались приблизно на 40 % порівняно із застосуванням тільки кларитроміцину. Немає необхідності в коригуванні доз, якщо обидва лікарські засоби застосовують одночасно протягом обмеженого проміжку часу та у вищезгаданих дозах/лікарських формах. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням м'яких желатинових капсул можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при застосуванні саквінавіру у формі твердих желатинових капсул. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням лише саквінавіру можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при терапії саквінавіром/ритонавіром. Коли саквінавір застосовують разом із ритонавіром, необхідно враховувати можливі ефекти ритонавіру на кларитроміцин (див. вище).

Інші види взаємодій.

Аміноглікозиди.

З обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з іншими ототоксичними засобами, особливо з аміноглікозидами.

Колхіцин.

Колхіцин є субстратом CYP3A і P-глікопротеїну (Pgp). Відомо, що кларитроміцин та інші макроліди можуть пригнічувати CYP3A і Pgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і колхіцину пригнічення Pgp і/або CYP3A кларитроміцином може призвести до підвищення експозиції колхіцину. Необхідно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення клінічних симптомів токсичності колхіцину. Дозу колхіцину необхідно знизити при одночасному застосуванні з кларитроміцином для пацієнтів із нормальною нирковою та печінковою функцією. Сумісне застосування кларитроміцину з колхіцином пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю протипоказане.

Дигоксин.

Дигоксин вважається субстратом P-глікопротеїну (Pgp). Відомо, що кларитроміцин може пригнічувати Pgp. При одночасному застосуванні пригнічення Pgp може призвести до підвищення експозиції дигоксину. При постмаркетинговому спостереженні повідомлялося про підвищення концентрації дигоксину у плазмі крові пацієнтів, які застосовували кларитроміцин разом з дигоксином. У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі потенційно летальні аритмії. Слід ретельно контролювати концентрації дигоксину в плазмі крові пацієнтів при його застосуванні з кларитроміцином.

Зидовудин.

Одночасне застосування кларитроміцину та зидовудину у ВіЛ-інфікованих пацієнтів може спричиняти зниження рівноважних концентрацій зидовудину в плазмі крові. Кларитроміцин може перешкоджати абсорбції перорального зидовудину при одночасному прийомі; цього значною мірою можна уникнути, дотримуючись 4-годинного інтервалу між прийомами кларитроміцину і зидовудину. Про таку взаємодію при застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або дидеоксіінозину дітям не повідомлялося. Така взаємодія малоймовірна при призначенні кларитроміцину для внутрішньовенного введення.

Фенітоїн та вальпроат

Були спонтанні та опубліковані повідомлення про взаємодію інгібіторів CYP3A, включаючи кларитроміцин, з лікарськими засобами, які не вважаються такими, що метаболізуються CYP3A (наприклад з фенітоїном та вальпроатом). Рекомендується визначення рівнів цих лікарських засобів у плазмі крові при одночасному призначенні їх з кларитроміцином. Повідомлялося про підвищення їх рівнів у плазмі крові.

Лансопразол.

Атазанавір. Лансопразол, як і інші інгібітори протонної помпи, знижує концентрацію атазанавіру (інгібітору ВІЛ-протеаз), всмоктування якого залежить від шлункової кислотності, тому може впливати на терапевтичну дію атазанавіру та розвиток резистентності до ВІЛ-інфекції. Протипоказане одночасне застосування атазанавіру та лансопразолу.

Лікарські засоби, що метаболізуються системою цитохромів P450. Лансопразол може підвищувати у плазмі крові концентрацію препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (варфарин, антипірин, індометацин, ібупрофен, фенітоїн, пропранолол, преднізолон, діазепам, кларитроміцин чи терфенадин).

Лікарські засоби, що пригнічують CYP2C19 (флувоксамін). Флувоксамін призводить до значного підвищення (у 4 рази) концентрації лансопразолу у плазмі крові. При одночасному застосуванні необхідна корекція дози лансопразолу.

Лікарські засоби, що індукують CYP2C19 та CYP3A4 (рифампіцин, трава звіробою). Індуктори CYP2C19 та CYP3A4 можуть значного знизити концентрації лансопразолу у плазмі крові. При одночасному застосуванні необхідна корекція дози лансопразолу. Лікарські засоби при всмоктуванні яких важливе значення рН. Лансопразол спричиняє тривале пригнічення шлункової секреції, тому теоретично можливий вплив лансопразолу на біодоступність препаратів, для яких при всмоктуванні значення рН є важливим (ітраконазол, ефіри ампіциліну).

Амоксицилін. Клінічних проявів взаємодій лансопразолу з амоксициліном не спостерігалося.

Сукральфат та антацидні лікарські засоби можуть зменшувати біодоступність лансопразолу, через що лансопразол необхідно приймати мінімум через 1 годину після застосування даних препаратів.

Нестероїдні протизапальні лікарські засоби. Не виявлено клінічно значущої взаємодії між лансопразолом та нестероїдними протизапальними лікарськими засобами.

Теофілін. При одночасному застосуванні лансопразолу з теофіліном (CYP1A2, CYP3A) відзначається помірне підвищення (10 %) кліренсу теофіліну, але клінічне значення їх взаємодій малоймовірне. Проте для підтримки клінічно ефективних концентрацій теофіліну окремим хворим необхідна корекція дози теофіліну на початку або при припиненні лікування лансопразолом.

Варфарин. Лансопразол не впливає на фармакокінетику варфарину та протромбіновий час. Підвищення MHO та протромбінового часу може призвести до кровотеч і навіть до летального наслідку.

Дигоксин. При одночасному застосуванні дигоксину та лансопразолу спостерігається підвищення рівня дигоксину у плазмі крові.

Такролімус. При одночасному застосуванні лансопразолу та такролімусу може підвищуватися концентрація такролімусу у плазмі крові, особливо у пацієнтів, яким проводили трансплантацію.

Тинідазол.

Тинідазол сумісний із сульфаніламідами та антибіотиками (аміноглікозиди, еритроміцин, рифампіцин, цефалоспорини); не рекомендується призначати разом з етіонамідом. Фенобарбітал прискорює інактивацію у печінці. Посилює ефект непрямих коагулянтів (для зменшення ризику розвитку кровотеч рекомендується зменшувати їх дозу на 50 %).

Алкоголь. Одночасне застосування тинідазолу та алкоголю може призводити до дисульфірам-подібної реакції, тому такої комбінації слід уникати.

Антикоагулянти. Препарати з подібною хімічною структурою потенціюють ефекти антикоагулянтів для перорального застосування. Слід часто перевіряти показники протромбінового часу та, при необхідності, коригувати дозу антикоагулянту.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Кларитроміцин – це макролідний антибіотик, який має антибактеріальну активність проти багатьох аеробних та анаеробних грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, включаючи H. pylori . Кларитроміцин здійснює свою антибактеріальну дію шляхом пригнічення синтезу білка, зв'язуючись із 50S субодиницею мембрани рибосом мікробної клітини. Мінімальна інгібуюча концентрація (МІК ₉₀ ) кларитроміцину і його активного метаболіту 14-гідроксикларитроміцину щодо H. pylori становить 0,06 мкг/мл.

Лансопразол блокує кінцеву стадію утворення соляної кислоти. В канальцях парієтальних клітин шлунка трансформується в активну форму – сульфенамід, який необоротно взаємодіє з SH-групами Н ⁺ -К ⁺ -АТФ-ази (протонного насоса). Зменшує базальну і стимульовану (їжа, пентагастрин, інсулін) секрецію і об'єм секрету. Відновлення активності Н ⁺ -К ⁺ -АТФ-ази відбувається з напівперіодом 30-48 годин. Середньодобове значення рН шлункового соку підвищується до 2,9 (відсоток часу збереження рН більше 3 становить 47,6). Після припинення прийому рівень кислоти залишається нижче 50 % базального протягом 39 год, рикошетного збільшення секреції (не відмічається). У хворих із синдромом Золлінгера-Еллісона діє триваліше. Пригнічує вироблення пепсину (підвищується рівень пепсиногену у сироватці крові). Виявляє гастропротективну дію: підвищення оксигенації слизової оболонки, підвищення секреції бікарбонатів. Пригнічує ріст H. pylori (мінімальна пригнічуюча концентрація становить 0,78-6,25 мг/л), сприяє утворенню у слизовій оболонці специфічних імуноглобулінів А. Зменшує кровотік у антральному відділі шлунка, пілорусі та цибулині дванадцятипалої кишки у середньому на 17 %, гальмує моторно-евакуаторну функцію шлунка. Пригнічення секреції супроводжується збільшенням кількості нітрозобактерій і підвищенням концентрації нітратів у шлунковому секреті. Підвищує концентрацію гастрину у сироватці крові на 50- 100 %. Забезпечує більш швидке загоєння і послаблення симптомів при виразці дванадцятипалої кишки. Ефективний при терапії виразки шлунка і дванадцятипалої кишки, резистентної до Н ₂ -блокаторів. Одночасне застосування кларитроміцину та лансопразолу потенціює показники фармакокінетики обох препаратів. Частота ерадикації H. pylori помітно зростає при включенні в цю комбінацію тинідазолу, який є представником групи нітроімідазолів з антимікробною активністю проти анаеробних бактерій та найпростіших, а також проти H. pylori . Завдяки високій ліпофільності тинідазол легко проникає всередину анаеробних мікроорганізмів, де відновлюється нітроредуктазою і руйнує спіральну структуру ДНК.

Таким чином, лансопразол у комбінації з антибіотикотерапією забезпечує швидке полегшення симптомів і загоєння виразки. Кларитроміцин і лансопразол не виявляв мутагенних властивостей у різноманітних тестах.

Фармакокінетика. Кларитроміцин при прийомі внутрішньо швидко і достатньо повно всмоктується. Їжа уповільнює всмоктування, суттєво не впливаючи на біодоступність. Після одноразового прийому реєструються 2 піки сироваткової концентрації. Другий пік зумовлений здатністю концентруватись у жовчному міхурі з подальшим поступовим або швидким вивільненням. У плазмі зв'язується із сироватковими білками (більше 90 %). Приблизно 20 % прийнятої дози одразу окислюється у печінці з утворенням основного активного метаболіту 14-гідроксикларитроміцину. Біотрансформація каталізується ферментами цитохромного комплексу Р450. Добре проникає у рідини і тканини організму, утворюючи концентрації, які в 10 разів перевищують рівень у плазмі крові. Період напіввиведення при прийомі дози 500 мг становить 7-9 годин. Виводиться з сечею у незміненому вигляді до 30 %, решта – у вигляді метаболітів.

Лансопразол швидко всмоктується, маючи абсолютну біодоступність майже 40 %. На всмоктування лансопразолу не впливає їжа. Він зазнає екстенсивного метаболізму в печінці. Період напіввиведення препарату з плазми крові становить 0,5-1 годину. Приблизно 80 % лансопразолу виводиться нирками. Після перорального застосування початок антисекреторної дії лансопразолу відмічається вже через 1 годину. Тривалість пригнічення секреції соляної кислоти в шлунку становить майже 24 годин. Після повторного введення препарату в дозі 20 мг/добу добова внутрішньошлункова кислотність знижується на 97 %.

Показано, що одночасне застосування лансопразолу та кларитроміцину сприятливо впливає на фармакокінетичні властивості останнього. Середня максимальна концентрація (С _max ) була на 10 % вище, середня С _min – на 27 % вище, а середня ППК – на 15 % більше, ніж при застосуванні кларитроміцину окремо. Концентрація кларитроміцину в тканинах шлунка і слизу також підвищувалася при його одночасному введенні з лансопразолом.

Тинідазол при прийомі внутрішньо швидко всмоктується, відсоток абсорбції – приблизно 90 %. Накопичується у крові, С _max досягається через 2 год. Зв'язок з білками плазми – 10 %. Легко проникає у різні тканини і рідини організму, проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр. Піддається біотрансформації, основними метаболітами є фармакологічно активні гідроксильовані речовини (пригнічують ріст анаеробних мікроорганізмів і можуть посилювати дію тинідазолу). Повільно виводиться (у тому числі метаболіти) нирками (інтенсивна реасорбція у ниркових канальцях). Період напіввиведення у дорослих становить 10-14 годин.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки тинідазолу: таблетки, вкриті оболонкою, двоопуклі, круглої форми, жовтого кольору;

таблетки кларитроміцину: таблетки, вкриті оболонкою, двоопуклі, довгастої форми, жовтого кольору;

капсули лансопразолу: тверді желатинові капсули № 1, корпус оранжевого кольору, кришечка майже білого кольору, мають відбитки “S” на кришечці та корпусі і містять гранули білого кольору;

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 30°С.

Упаковка.

По 2 таблетки тинідазолу, 2 таблетки кларитроміцину і 2 капсули лансопразолу у стрипі із фольги алюмінієвої. По 7 стрипів у картонній пачці.

По 2 таблетки тинідазолу, 2 таблетки кларитроміцину і 2 капсули лансопразолу у блістері із фольги алюмінієвої. По 7 блістерів у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Название и месторасположение производителя.

Сінмедик Лабораторіз.

106-107, Аш Ес Ай Ді Індастріал Естейт, Сектор-31, Фарідабад-121003, Хар'яна, Індія.

Synmedic Laboratories.

106-107, HSIDC Industrial Estate, Sector-31, Faridabad-121003, Haryana, India.