ЛЕЙКЕРАН табл. п/о 2 мг №25

Для медицинского использования лекарственного средства

Leukeran ™

( Лейкеран )

Место хранения:

Активный ингредиент: хлорарубуцил;

1 таблетка содержит 2 мг хлорарбуцила;

Вспомогательные вещества: безводная лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид диоксида кремния, стеариновая кислота;

Shell: Opadry® Brown 05B26836: гипомелоза, диоксид титана (E 171), Macroool 400, желтый оксид железа (E 172), оксид железа красный (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневые, круглые, диоксидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «L» на одной стороне и «GX EG3» - с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Алкилирующие соединения.

ATH L01A A02 код.

Фармакологические свойства .

Фармакодинамика.

Хлорарбуцил представляет собой ароматическое производное азота и матрицы, действующего в качестве бифункционального алкилирующий агент. В дополнение к нарушению репликации ДНК, хлорарбуцил вызывает апоптоз клеток из-за накопления цитозолического P53 и дополнительной активации промотора апоптоза (воск).

Цитотоксическое влияние хлорарбуцила происходит из-за самого соединения и основным метаболитом, фенилакетом ипротитом (см. Раздел «Фармакокинетика, метаболизм»).

Механизм сопротивления - хлорарбучил представляет собой ароматическое производное азота и матрицы. Сообщалось, что устойчивость к азоту и тюрьму является следствием изменений при транспортировке этих соединений и их метаболитов различными многорещинными белками, в кинетике образования поперечных сшивок ДНК этими агентами, в процессах апоптоза и ДНК репарация. Хлорарбуцил не является субстратом многостойкого белка 1 (MRP1 или ABCC1), но его сопряжения глутатиона являются субстратами MRP1 (ABCC1) и MRP2 (ABCC2).

Фармакокинетика.

Поглощение.

Хлорарбуцил хорошо поглощается пассивной диффузией в желудочно-кишечном тракте и зафиксирован в крови через 15-30 минут после приема. Биодоступность хлорарбучилина в пероральном введении составляет приблизительно 70-100%, нанесение одной дозы 10-200 мг. В исследовании 12 пациентов получали хлорамбуцил перорально в дозе приблизительно 0,2 мг / кг, скорректированные для средней дозы максимальной концентрации плазмы крови (492 ± 160 нг / мл), зафиксированные 0,25-2 часа после приема. Поглощение хлорарбуцила замедляется при нанесении после еды. В исследовании с участием 10 пациентов, питание привело к среднему времени для достижения C _Max более 100%, уменьшая максимальную концентрацию плазмы крови, превышающую 50% и снижение среднего AUC _(0-∞) около 27% (см. , Раздел «Способ применения и доза»).

Распределение.

Объем хлорарбуцила распределения составляет приблизительно 0,14-0,24 л / кг. Хлорарбуцил ковалентно связывается с белками плазмы крови, в большей степени с альбумином (98%), а также ковалентно связывается с эритроцитами.

Метаболизм.

Хлорарбуцил интенсивно метаболизируется в печени монохлортилированием и β-окислением с образованием основного метаболита - фенилукесной андрисой (FOI), имеющей алкилирующий активность, согласно данным, полученным в экспериментах на животных. Хлорарбуцил и фои in vivo разлагаются с образованием моногидрокси и деривативов дигидрокси. Кроме того, хлорарбуцил реагируют с глутатион, образуя моно- и окутационные конъюгаты хлорамбуцила.

После орального введения около 0,2 мг / кг хлорарбуцила у некоторых пациентов после 15 минут в плазме крови FOI был записан и отрегулирован средней дозой максимальной концентрацией плазмы крови (C _max ) 306 ± 73 нг / мл в 1 -3 часа.

Разведение.

Срок годности последней фазы составляет от 1,3 до 1,5 часа для хлорарбучила и около 1,8 часа - для FOI. Степень удаления хлорарбуцила и фои в неизменной форме с мочой очень низкая; Менее 1% от дозы каждого из этих веществ выделяются мочой в течение 24 часов, остальная часть дозы обычно происходит в форме моногидрокси и производных дигидрокси.

Клинические характеристики.

Индикация.

Болезнь Ходжкина, некоторые формы Неодкинской лимфомы, хронической лимфоцитарной лейкоз, макроглобулинемия Уолденстрам.

Противопоказание.

Применение лекарственного средства при лечении пациентов с доброкачественными новообразованиями.

Гиперчувствительность к хлорарбуцилу или любому из вспомогательных веществ.

Возможные кросс-связи гиперчувствительности между хлорамбуцилами и другими алкилирующими агентами. Не применимо к пациентам, которые наблюдали сопротивление препарату с предварительным применением.

Специальные меры безопасности.

С летучей препаратом ^TM , таблетки, покрытые оболочкой пленки, следует обрабатывать с соблюдением принципов управления цитостатиками в соответствии с текущими местными рекомендациями и / или нормативными актами.

Беременные сотрудники не должны работать с цитостатикой.

Риск работы с лекарственным летуком ^TM , таблетки, покрытые оболочкой пленки, отсутствуют под целостностью оболочки таблетки. Leuker ^TM , таблетки, покрытые оболочкой пленки, не должны быть разделены.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Вакцинация не рекомендуется живыми вакцинами с уменьшенным иммунитетом (см. Раздел «Особенности применения»).

Аналоги органов пуриновых нуклеозидов (таких как флубарабин, пентостатин и кладрибин) повышают цитотоксичность хлорарбуцила in vitro .

Во время клинического применения было установлено, что совместимое использование аналогов пуриновых нуклеозидов с алкилирующими препаратами дало большую клиническую реакцию, но и большую частоту гематотоксических эффектов. Эксперименты на животных показали, что пациенты, принимающие фенилбутазону, должны снизить стандартные дозы лейкерана ^ТМ с учетом возможности увеличения его токсичности.

Особенности приложения.

Leuker ^TM - это активное цитотоксическое лекарственное средство, поэтому его следует использовать только с целью специалиста онколога, который имеет опыт лечения аналогичными препаратами, а также в присутствии условий для постоянного мониторинга клинических биохимических и гематологических показателей во время и после применение.

Поскольку иммунизация с использованием живых вакцин может потенциально привести к инфекционным осложнениям у пациентов с уменьшенным иммунитетом, не рекомендуется.

В связи с тем, что Лейкер ^ТМ может вызвать необратимое подавление костного мозга, тщательного наблюдения состояния изображения крови в течение всего периода лечения. Использование общей дозы около 6,5 мг / кг массы тела связано с риском необратимого повреждения костного мозга.

В терапевтических дозах лейкеран ^ТМ вызывает подавление лимфоцитоза и более умеренного, хотя прогрессивное влияние на нейтрофилы, тромбоциты и уровень гемоглобина. Прекращение приема Leukeran ^TM не нужно в первых признаках уменьшения количества нейтрофилов, но следует помнить, что это снижение может продолжаться в течение 10 дней и более после приема последней дозы.

Лейкер ^ТМ не предписан пациентам, которые подвергаются курсу радиационной терапии или получали другие цитотоксические препараты.

Лейкер ^ТМ должен быть осторожным для пациентов с уменьшенным функцией костного мозга или лимфоцитарной инфильтрацией последнего. При наличии лимфоцитальной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза не должна превышать 0,1 мг / кг массы тела.

Редко сообщил сыпь на коже с возможной прогрессией к многоформному эритему, эпидермальному токсичному некрозу или синдрому Стивенс-Джонсона. Чтобы немедленно прекратить использование пациентов Leukeran ^TM , которые развивали нежелательные реакции с кожи.

Дети с нефротическим синдромом, пациенты, которые предписывают пульсную терапию с высокими дозами, и пациентами с судорогами в истории требуют особо тщательного наблюдения во время использования лейкеран ^ТМ , поскольку у них возросший риск суда.

Сообщается, что пациенты о том, что основная токсичность хлорарбучила может проявляться гиперчувствительностью, лекарственной лихорадкой, миелосопрессией, гепатотоксичность, бесплодие, судороги, желудочно-кишечную токсичность и вторичные злокачественные опухоли. Пациенты не должны применять препарат без медицинского надзора. Кроме того, пациенты должны обратиться к врачу в случае кожных сыпи, кровотечения, лихорадки, желтухи, кашля, испытания, тошноты, рвоты, аменореи или необычных образований.

Почечная недостаточность

Пациенты с признаками функциональности почек должны находиться под тщательным надзором, потому что у них может быть дополнительная миелосуссия, связанная с азотемией.

Отказ печени

Метаболизм лейкерана ^ТМ все еще недостаточно изучен, поэтому пациенты с серьезным нарушением функции печени предписаны сниженные дозы препарата.

Мутагенность и канцерогенность

Установлено, что хлорарбуцил вызывает хроматическое и хромосомное повреждение людей и обнаруживает канцерогенные свойства в экспериментах на животных. Следует помнить возможность развития аналогичного эффекта при выборе схемы лечения долгосрочного пациента.

Существуют сообщения о случаях развития острых вторичных гематологических новообразований (особенно лейкозных и миелодиспластических синдромов), главным образом после длительного лечения (см. Раздел «Побочные реакции»).

При сравнении хода хода заболевания у женщин пациенты с раком яичников, которые получали алкилирующие препараты, а у пациентов, которые их не получали, доказано, что использование алкилирующих препаратов, в том числе Хлорарбучил, значительно увеличивает количество случаев развития острого лейкемиа. Существуют сообщения о разработке острого майлопов в небольшом количестве пациентов, получающих лейкур ^ТМ в виде длинной адъювантной терапии при лечении рака молочной железы.

При проектировании Leukeran ^TM , риск лейкемии должен оцениваться по сравнению с потенциальным положительным влиянием препарата.

Фертильность

Leuker ^TM может привести к подавлению функции яичников, происходит послание о появлении аменореи после лечения препаратом. Документирован высокий уровень стерильности у мужчин в применении препарата в препарате и периодах полового созревания. В результате лечения Лейкеран ^ТМ наблюдаю азосферу у взрослых людей, но было установлено, что общая доза препарата требуется в течение не менее 400 мг. Различные степени извлечения сперматогенеза у пациентов с лимфомами после лечения лейкуран ^ТМ наблюдались общим дозам 410-2600 мг.

Тератогенность

Как и другие цитостатики, Лейкер ^ТМ - потенциально тератогенный препарат.

Лабораторные тесты

Необходимо внимательно соблюдать пациентов, чтобы избежать опасных жизней нанесения костного мозга во время лечения. Еженедельный клинический анализ крови следует принимать для определения уровней гемоглобина, лейкоцитов (общего и дифференциального) и количественного определения тромбоцитов. Кроме того, в течение первых 3-6 недель терапии рекомендуется определить уровень лейкоцитов в течение 3 или 4 дней после каждого еженедельного полного клинического анализа крови. Предполагается, что для таких пациентов целесообразно записывать результаты анализа крови вместе с весом тела, температурой, размер селезенки и т. Д. Считается, что считается опасным для того, чтобы оставить пациента более 2 недель без гематологического и клинического обследования в процессе лечения.

Непереносимость сахара

Препарат содержит лактозу (каждая таблетка 2 мг содержит 68 мг лактозы), поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, насилия на лактазы или синдроме оладомости или глюкозы-галактозы не должны применять препарат.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Если возможно, вы не должны назначать Leuker ^TM во время беременности, особенно в первом триместре. В каждом отдельном случае вы должны сравнить ожидаемые преимущества матери с потенциальным риском для плода. Как и при лечении других цитостатических средств, при лечении любого из партнеров рекомендуется лейкеран ^ТМ , рекомендуются адекватные контрацептивы. Партнеры должны сообщать о влиянии лекарств для сексуальных клеток.

Кормление грудью

Женщины, леченные Leukeran ^TM , не должны кормить грудью.

Фертильность

Leuker ^TM может привести к подавлению функции яичников, происходит послание о появлении аменореи после лечения препаратом. В результате лечения Лейкеран ^ТМ наблюдаю азосферу у взрослых людей, но было установлено, что общая доза препарата требуется в течение не менее 400 мг. Различные степени извлечения сперматогенеза у пациентов с лимфомами после лечения лейкуран ^ТМ наблюдались общим дозам 410-2600 мг.

Тератогенность

Как и другие цитостатики, Лейкер ^ТМ - потенциально тератогенный препарат.

Возможность влиять на скорость реакции при водительстве автомобилей или других механизмов.

Нет данных.

Способ применения и доза.

Leuker ^TM предназначен для устного использования. Известно, что высокие значения pH желудочного сока значительно снижают биодоступность Leukeran ^TM , поэтому рекомендуется принимать лекарственный продукт на начало (за 1 час до или через 3 часа после еды).

Болезнь Ходжкина

При применении паллиативной монотерапии препарат Leuker ^TM в болезнях на поздней стадии взрослых и детей стандартная доза составляет 0,2 мг / кг / день в течение 4-8 недель. Как правило, Leuker ^TM является частью комбинированной терапии, где используются различные режимы лечения.

Кроме того, Leukeran ^TM можно использовать вместо азо-материнства, он имеет менее токсичность, но аналогичные терапевтические результаты.

Неходжкинская лимфома

При использовании монотерапии приготовление Leuker ^TM взрослых и детей Стандартная начальная доза составляет 0,1-0,2 мг / кг / день в течение 4-8 недель, дальнейшая поддерживающая терапия проводится с пониженной суточной дозой или прерывистыми курсами лечения.

Лейкер ^ТМ показан для лечения пациентов с поздние этапами диффузной лимфоцитарной лимфомы, а также пациентов с рецидивом после радиационной терапии.

При лечении пациентов с поздней стадией неводжкинской лимфоцитарной лимфомы не существует значительного различия в результате результата после комбинированной химиотерапии или использования монотерапии Leukeran ^TM .

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Лечение Leukeran ^TM взрослых обычно начинается только после появления клинических симптомов или признаков нарушения функции костного мозга (но не с недостаточностью костного мозга) в соответствии с анализом периферической крови. Первоначально Leuker ^TM предписывает взрослых в дозе 0,15 мг / кг / день до тех пор, пока общий лейкоцитоз не уменьшается до 10000 на 1 мкл. Лечение может быть восстановлено через 4 недели после окончания первого курса и продолжаться в дозе 0,1 мг / кг / день.

У некоторых пациентов после 2 лет лечение количество лейкоцитов в крови возвращается к норме, перестает определять пальпацию селезенки и лимфоцитов, количество лимфоцитов в костном мозге уменьшается до менее 20% от начальных лимфоцитов (определено до химиотерапия) в отдельном пациенте.

Пациенты с признаками недостаточности костного мозга следует обращаться с преднизолоном, до лечения лейкурана ^ТМ , необходимо получить доказательства регенерации костного мозга.

Сравнение лечения с прерывистыми курсами с назначением высоких доз и ежедневного потребления лейкурана ^ТМ , существенное различие в результатах лечения и частоты побочных эффектов не обнаружено.

Macriglobulinemia Waldenstrama

В этом случае заболевание Leukeran ^TM является выбором препарата. Рекомендуется, чтобы взрослые начать с дозы 6-12 мг / день до появления лейкопении, затем лечение продолжаться в течение длительного времени в дозе 2-8 мг / день.

Нарушение функции почек

Для хлорарбучила, характерная для мочи очень маленькая, поэтому почечная экскреция не считается важным путем устранения этого лекарственного средства. Тем не менее, специальные исследования влияния почечной недостаточности на фармакокинетику хлорарбучила не были проведены.

Нарушение функции печени

Следует провести тщательный мониторинг пациентов с нарушением функции печени для выявления признаков и симптомов токсичности. Поскольку хлорамбуцил метаболизируется, прежде всего, в печени следует учитывать снижение дозы у пациентов с тяжелой функцией печени. Однако использование лекарственного средства с пациентами с нарушением функции печени недостаточно для обеспечения конкретных рекомендаций дозировки.

Дети

Лейкер ^ТМ используется для лечения заболеваний Ходжкина и неводжкинской лимфомы у детей. Режимы дозировки похожи на тех, кто при нанесении взрослых.

Применение пациентам летнего возраста

Особые исследования с участием пожилых пациентов не были проведены, но рекомендуется следить за функциями почек и печени и проявлять особую осторожность при использовании препарата в случае серьезных нарушений.

Дети.

Лейкер ^ТМ используется для лечения заболеваний Ходжкина и неводжкинской лимфомы у детей. Режимы дозировки похожи на тех, кто при нанесении взрослых.

Передозировка.

В результате случайной передозировки хлорарбуциален, в основном наблюдается обратимая каналапения. Також спостерігаються різні ступені нейротоксичності – від надмірної збудженості та атаксії до множинних тоніко-клонічних епілептичних нападів. З огляду на те, що антидоту немає, необхідно ретельно спостерігати за картиною крові та проводити загальну підтримуючу терапію з трансфузіями крові у разі необхідності.

Побічні реакції.

Для даного лікарського засобу не існує сучасної клінічної документації для визначення частоти побічних реакцій.

Частота виникнення побічної дії залежить від дози препарату та комбінації прийому Лейкерану ^ТМ з іншими препаратами і класифікується таким чином: дуже часто (1/10), часто (1/100 та <1/10), нечасто (1/1 000 та <1/100), рідко (1/10 000 та <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000).

Новоутворення, доброякісні, злоякісні та невстановлені (включаючи кісти та поліпи)

Часто: гострі вторинні гематологічні злоякісні новоутворення (особливо лейкоз і мієлодиспластичний синдром), головним чином після тривалого лікування.

Кров і лімфатична система

Дуже часто : лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, панцитопенія або супресія кісткового мозку.

Незважаючи на високу частоту виникнення, супресія кісткового мозку звичайно є оборотною, якщо прийом Лейкерану ^ТМ своєчасно припиняється.

Часто: анемія.

Дуже рідко : необоротна супресія кісткового мозку.

Імунна система

Нечасто : висипання.

Рідко : алергічні реакції, наприклад кропив'янка та ангіоневротичний набряк після першого або повторного застосування, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Висип на шкірі зустрічається рідко, але в поодиноких випадках може мати серйозні ускладнення, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Нервова система

Часто : судоми у дітей з нефротичним синдромом.

Рідко : судоми ^# фокальні і/або генералізовані у дітей та дорослих, які отримували препарат у щоденних терапевтичних дозах або у вигляді пульс-терапії високими дозами хлорамбуцилу.

Дуже рідко : рухові розлади, включаючи тремор, посмикування та міоклонію за відсутності судом, периферична нейропатія.

^# Пацієнти із судомами в анамнезі можуть бути особливо чутливими до препарату.

Дихальна система, органи грудної клітки

Дуже рідко : тяжкий інтерстиціальний легеневий фіброз, інтерстиціальна пневмонія.

У хворих на хронічний лімфоцитарний лейкоз, які тривалий час лікуються препаратом, може інколи виникати тяжкий інтерстиціальний легеневий фіброз. Однак він може бути оборотним після припинення прийому Лейкерану ^ТМ .

Шлунково-кишковий тракт

Часто : шлунково-кишкові порушення, наприклад нудота, блювання, діарея та поява виразок на слизовій оболонці рота.

Гепатобіліарна система

Рідко : гепатотоксичність, жовтяниця.

Шкіра та підшкірні тканини

Нечасто : висипання.

Рідко : алергічні реакції, наприклад кропив'янка та ангіоневротичний набряк після першого або повторного застосування, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Висип на шкірі зустрічається рідко, але в поодиноких випадках може мати серйозні ускладнення, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Нирки та сечова система

Дуже рідко : асептичний цистит.

Репродуктивна система та молочні залози

Задокументовано високий рівень стерильності у чоловіків при застосуванні препарату в препубертатному і пубертатному періодах.

Загальні розлади

Рідко : медикаментозна пропасниця.

Постмаркетингові спостереження

У постмаркетингових спостереженнях повідомлялось про аменорею, сплутаність свідомості, тривожне збудження (ажитація), атаксію, в'ялі парези (як наслідок периферичної нейропатії), галюцинації, мультиформну еритему, безпліддя.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 °С до 8 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 25 таблеток у флаконі з темного скла з кришечкою, що забезпечує захист від відкривання дітьми. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Екселла ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Німеччина.