МЕТОТРЕКСАТ ОРИОН табл. 2,5 мг №30

Для медицинского использования препарата

метотрексат Orion

(МЕТОТРЕКСАТА ORION)

Место хранения:

Активное вещество: метотрексат;

1 таблетка, содержащая 2,5 мг или 10 мг метотрексата метотрексат безводного эквивалента;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, полисорбат 80, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

L01V ATC код A01.

Клинические характеристики.

Индикация.

Активный ревматоидный артрит у взрослых.

Общий хронический псориаз, особенно у пожилых людей и инвалидов, в случае недостаточной эффективности других методов лечения.

Острый лимфобластный лейкоз (поддерживающая терапия).

Противопоказание.

Значительные нарушения функции печени (билирубин> 85,5 ммоль / л).

Значительная почечная недостаточность (клиренс креатинина <20 мл / мин).

Ранее диагноз аномальных клеток крови, в том числе костного мозга гипоплазии, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Алкоголизм.

Тяжелые, острые или хронические инфекции, иммунодефицит.

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из наполнителей.

Вакцинация живыми вакцинами противопоказана во время лечения метотрексатом.

Язвы оральной полости или желудочно-кишечного тракта.

Способ применения и дозы.

Таблетки глотают, не разжевывая за 1 час до или 1,5-2 часа после еды.

Лечение следует проводить под наблюдением онколога, дерматолога или ревматолога и терапевта.

Дозы в ревматоидный артрит и псориаз

Псориаз. Рекомендуемая начальная доза - 7,5 мг один раз в неделю или в разделенных дозах (3 мг, в 2,5 раза с интервалом в 12 часов).

Ревматоидный артрит. Рекомендуемая начальная доза - 7,5 мг 1 раз в неделю.

Терапевтический эффект обычно наблюдается в течение первых 6 недель лечения, после чего состояние продолжает улучшаться пациентов составляет 12 или более недель. Если после 6-8 недель терапии признаков улучшения, а не особенности никаких токсических эффектов, доза может быть постепенно увеличена на 2,5 мг в неделю.

Обычно оптимальная недельная доза 7,5-15 мг. Не следует превышать максимальную дозу 20 мг. Если после 8 недель лечения с максимальной дозой без эффекта, метотрексат следует прекратить. Если терапевтический эффект продолжения лечения в минимальных эффективных дозах. Продолжительность оптимальной терапии метотрексата еще не определена, но предварительные данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта в течение по крайней мере 2-х лет в случае обслуживания продолжения терапии. После прекращения лечения метотрексатом симптомы могут вернуться через 3-6 недель.

Дозы злокачественного рака

Метотрексат можно использовать перорально в дозах до поверхности 30 мг / м ² тела. Более высокие дозы следует вводить парентерально. В поддерживающей терапии острого лимфолейкоза метотрексата , вводимом перорально детям в дозах до 20 мг / м ² поверхности тела в неделю в сочетании с внутривенным и интратекальным введением для предотвращения повреждения центральной нервной системы.

Лечение больных с почечной недостаточностью

Метотрексат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек. Дозы корректируются на основе клиренса креатинина (с зазором> 50 мл / мин низкая доза не существует никакой необходимости в зазор 20-50 мл / мин дозу уменьшают на 50%, в то время очистки <20 мл / мин не назначают метотрексат).

Лечение пациентов с нарушением функции печени

Метотрексат назначают с большой осторожностью (в случае срочной необходимости) пациентами со значительным нарушением функции печени (текущим или историями, особенно вызванным злоупотреблением алкоголя). Метотрексат противопоказан для использования при билирубине уровней
> 85,5 ммоль / л

Лечение пациентов пожилого возраста

С возрастом ухудшения функции почек и печени, а также запасы восстановленного фолата, соответствующее снижение дозы для пациентов пожилого возраста.

Неблагоприятные реакции.

Как правило, частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы, частоты и пути введения и продолжительности лечения.

В случае побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить лечение и принять необходимые терапевтические меры, такие как использование кальция фолината.

Наиболее распространенными побочными реакциями, вызванные метотрексатом являются подавление костного мозга, проявляется в виде лейкопении и слизистых оболочек повреждения, язвенный стоматит, тошнота и других желудочно-кишечных расстройств. Эти побочные эффекты обычно обратимы и исчезают примерно через две недели после однократной дозы метотрексата уменьшения или увеличения интервала между дозами и / или применением фолиновой кислоты. Другие побочные эффекты, которые часто возникают, включают, например, общее недомогание, повышенная утомляемость, приступы холода и лихорадка, головокружение и снижение иммунитета.

Метотрексат вызывает побочные реакции, наиболее часто при высоких и часто повторных дозах, например, при лечении рака. Побочные реакции, которые были зарегистрированы с использованием метотрексата, приведены ниже по системам органов.

Частота побочных реакций имеет следующую классификацию: общий (> 1/100 и <1/10), необычные (> 1/1000 и <1/100), редко (> 1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, в том числе одно сообщение).

Инфекции и заражения.

Часто, инфекционные заболевания.

Нечасто: оппортунистические инфекции.

Редкие: опоясывающий лишай, сепсис.

Доброкачественные и злокачественные опухоли и неопределенные (включая кисты и полип).

Нечасто: Лимфома ^1.

Нарушение кроветворной и лимфатической систем.

Общие: лейкопения.

Нечасто: Угнетение костного мозга, тромбоцитопения, анемия.

Очень редко: гипогаммаглобулинемии.

Нарушение системы иммунитета.

Нечасто: анафилактические реакции типа.

Нарушение эндокринной системы.

Редко: сахарный диабет.

Психические расстройства.

Редко: депрессия, спутанность сознания.

Расстройства нервной системы.

Общий: головная боль, головокружение, усталость.

Редко: гемипарез.

Очень редко: раздражительность, дизартрия, афазия, вялость.

Нарушение органов зрения.

Очень редко: конъюнктивит, нарушение зрения.

Нарушение сердечно - сосудистой системы.

Нечасто: носовое кровотечение.

Редко: гипотензия, тромбоэмболии.

Очень редко: перикардит, перикардит, васкулит.

Нарушение дыхательной системы.

Нечасто: пневмония, интерстициальный пневмонит (может быть смертельным исходом), интерстициальный фиброз.

Редко: одышка.

Очень редко: пневмонии , вызванной Pnevmocysta пневмоцистной, интерстициальный хроническая обструктивная болезнь легких, плеврит, сухой кашель.

Нарушение желудочно - кишечного тракта ²

Общий: стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея.

Иногда, гингивит, фарингит, желудочно - кишечные язвы и кровотечение, энтерит.

Очень редко: hematemezys.

Нарушение от гепатобилиарной системы.

Общие: повышенные концентрации трансаминаз.

Редко: гепатотоксичность, перипортальный фиброз, цирроз печени, острый гепатит.

Нарушения от кожи и подкожной клетчатки.

Часто, эритематозная сыпь, алопеция.

Нечасто: зуд, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Редкая: fotohiperchutlyvist, угревая сыпь, депигментация, крапивница, эритема, болезненные поражения псориаза, язва на коже.

Очень редко, телеангиэктазия, ссадины, кровоизлияние в коже.

Из - мышечной системы и соединительной ткани.

Редко: остеопороз, артралгия, миалгия, увеличение ревматических узлов.

Нарушение функции почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: почечная недостаточность, нефропатия.

Очень редко: дизурия, азотемия, цистит, гематурия.

Нарушения репродуктивной системы и молочной железы.

Нечасто: вагинальная язва.

Редко: снижение либидо, импотенция, нарушение менструального цикла.

Очень редко, формирование дефектной яйцеклетки или спермы временного олигоспермия, бесплодие, кровотечение из влагалища, гинекомастия.

¹ может быть обратимым.

² Серьезные побочные эффекты желудочно - кишечного тракта часто требуют дозы снижение.

Язвенный стоматит и диарея требует прекращения терапии с метотрексатом из-за возможности язвенного энтерита и перфорации кишечника, что может привести к фатальным последствиям.

Также сообщалось о следующих побочных реакциях, но их частота неизвестна, панцитопения, сепсис, что привело к летальному исходу, аборт, злоупотребляют развитие плода, повышенный риск развития токсических реакций (некроз мягких тканей, некроз) во время лучевой терапии, эозинофилия, альвеолита.

Состояние псориатических поражений может ухудшиться из-за одновременное воздействие метотрексата и ультрафиолетового излучения.

Передозировка.

Случаи передозировки, в том числе со смертельным исходом, сообщили когда метотрексат ошибается 1 день вместо 1 раз в неделю. В этом случае, как правило, сообщили гематологические и hastroenteralni симптомов.

Основная цель метотрексата - кровь.

Фолиновая кислота эффективно нейтрализует hematotoksychnu прямого действие метотрексата. Парентеральное лечение фолиновой кислоты должна начаться не позднее чем через 1 час после применения метотрексата. Доза фолиновая кислота должна быть по крайней мере таким же, как доза метотрексата принимается пациент.

Когда передозировка требует гидратации и alkalizatsiya мочи, чтобы предотвратить осаждение метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Как показали гемодиализ или перитонеальный диализ не влияет на выведение метотрексата. С другой стороны, эффективная очистка метотрексата была достигнута с помощью периодического гемодиализа диализаторов с высоким потоком.

Для определения эффективной дозы фолиновой кислоты и длительности лечения необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Период на беременность.

Применение метотрексата противопоказано во время беременности. Существует доказательство тератогенного воздействия на людей и нескольких видов (лицевых пороков развития черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей). У женщин репродуктивного возраста, беременности должны быть исключены с помощью соответствующих средств, таких как тест на беременность до начала лечения метотрексатом.

У пациентов, получавших метотрексат, следует рекомендовать использовать надежные средства контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 6 месяцев после завершения. При приеме высоких доз метотрексата для лечения рака во избежание беременности должно быть 2-х лет. Женщины детородного возраста должны тщательно проинформированы о риске для плода, если они становятся беременными во время лечения метотрексатом.

Однако, если пациентка беременна в течение этого времени, он должен быть информирован о рисках и потенциальное воздействие на развитие ребенка. Она также должна получить генетическую консультацию.

Как метотрексат может быть генотоксичен, женщины, планирующие беременность, должны получить генетическую консультацию до начала лечения.

Период грудного вскармливания.

Грудное вскармливание противопоказано во время лечения метотрексатом, как метотрексат попадает в грудное молоко и может вызвать токсичность у детей раннего возраста.

Стоп кормить грудью до начала лечения.

Дети.

Препарат используется для детей с острым лимфолейкозом (в качестве поддерживающей терапии).

Особенности приложения.

Метотрексат может назначать только врач, имеющий опыт в лечении антиметаболитов.

Одновременное применение гепатотоксичного или hematotoksychnyh анти-ревматических препараты, такие как лефлуномид не рекомендуется.

Смертей были зарегистрированы острый и хронический интерстициальный пневмонит, связанные с эозинофилией. Типичные симптомы: затрудненное дыхание, кашель (особенно сухой, непродуктивный) и лихорадки. Пациенты должны быть проинформированы о возможной пневмонии и требуется немедленное лечение к врачу, когда постоянный кашель или одышка.

Если у пациента есть легочные симптомы, лечение следует прекратить метотрексат, чтобы исключить инфекцию. Если есть подозрение, что заболевание легких, вызванное метотрексатом следует начинать лечение кортикостероидами. Лечение метотрексатом следует прекратить.

Лечение псориаза с метотрексатом следует ограничить и применять с тяжелым, неконтролируемым и изнурительным псориазом, который не дает удовлетворительный ответ на другие видах лечения. Применение метотрексата должно быть начато только после подтверждения диагноза с помощью биопсии и / или после консультации с дерматологом.

При лечении псориаза с метотрексатом был зарегистрирован со смертельным исходом.

Следует с осторожностью применять у пациентов с метотрексатом инфекциями, язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишкой, язвенным колитом, или истощением, пациенты очень молодые или пожилые людьми. Если во время лечения произошло глубокую лейкопения, опасность бактериальной инфекции.

Перед началом терапии метотрексатом врач должен информировать пациента о возможных серьезных, даже фатальных токсических реакций, связанных с метотрексатом терапии. Пациенты должны говорить о симптомах интоксикации и посоветовать им немедленно обратиться к врачу для их появления.

Во время терапии следует тщательно контролировать состояние пациентов с метотрексатом.

Пациентам следует также подчеркнуть важность регулярных проверок контрольных и лабораторных испытаний.

В случае побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить медикаментозное лечение. Кроме того, следует рассмотреть вопрос о необходимости фолината кальция и / или с периодическим гемодиализом диализаторами с высоким потоком.

Диарея и молочница являются общими токсические реакции в их лечении всходов должна быть прекращена из-за риска геморрагического энтерита или смертельной кишечной перфорации.

Пациент должен быть четко информирован о том, что лечение псориаза и ревматоидного артрита препарат должен быть использован 1 раз в неделю. Доктор, если он сочтет это необходимым, рецепт может указать день недели, когда принимать лекарства. Пациент должен понять, насколько важно придерживаться препарата 1 раз в неделю и ежедневно неправильное использование может привести к серьезным токсическим реакциям.

Раннее лечение следует проводить такой осмотр, детальный анализ крови, исследование функции печени и почки рентгеновского обследования грудной клетки. При лечении ревматоидного артрита и псориаза рекомендуется контрольных испытаний, гематологической обследование 1 раз в месяц функции проверки печени и почек интервалы
1-3 месяца. При значительном снижении числа лейкоцитов или тромбоцитов, лечение следует немедленно прекратить. Пациент должен информировать другие симптомы, которые указывают на наличие инфекции. Любая инфекция должна быть вылечена до начала терапии метотрексатом.

При лечении рака контрольных обследований следует проводить чаще. Если существует значительный риск повышения концентрации метотрексата в плазме, например, из-за высокой дозы или обезвоживания, гематологическое обследование и проверка функции печени и почек, при необходимости следует проводить чаще. При высокой дозе метотрексат терапии следует также проверять щелочность мочи.

Вывод метотрексатом у пациентов с пониженной недостаточностью функции почек, асцит, или плевральный выпот. Эти пациенты требуют особенно тщательного наблюдения, они могут потребовать от дозы уменьшения или прекращения метотрексата терапии метотрексата. Плевральный выпот и асцит следует осушить до лечения метотрексатом.

Длительное лечение пациентов с ревматоидным артритом или псориазом следует обратить внимание на повышенный риск повреждения печени. Метотрексат может обнаружить гепатотоксических эффектов, но, как правило, только после длительного использования. Там были зафиксированы случаи атрофии, жировая дистрофия, некроз и перипортальной фиброза печени. Факторы риска тяжелой травмы печени включают печени историю болезни, то завышенное количество образцов печени, алкоголь. Из-за гепатотоксических эффектов метотрексата следует по возможности избегать других гепатотоксических препаратов во время лечения. Избегайте или резко уменьшить употребление алкоголя. Риск токсического воздействия на печень увеличена у пациентов, которые используют инсулин.

Исследование печени.

Особое внимание следует обратить на наличие признаков повреждения печени. Лечение не следует начинать или следует прекратить уже начатое лечение нарушений в печени тестов или биопсии печени.

Нормализация функции печени обычно в течение 2-х недель, то вы можете рассмотреть продолжение лечения. Биопсия печени является единственным надежным методом определения степени повреждения печени, и его результат следует принимать во внимание при принятии решения о лечении.

Монитор сыворотки ферменты печени.

Кратковременное повышение активности печеночных ферментов в 2-3 раза выше верхней границы нормы наблюдались у 13-20% больных. Якщо рівень печінкових ферментів неодноразово підвищується, слід зменшити дозу або припинити лікування. Необхідно стежити за рівнем печінкових ферментів, особливо у пацієнтів, які одночасно приймають інші гепатотоксичні або мієлотоксичні засоби (наприклад лефлуномід).

Пацієнти з ризиком порушення функцій печінки.

Первинні фактори ризику: надмірне вживання алкоголю, неодноразове підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки в анамнезі, у т.ч. хронічний, аутоімунний або вірусний гепатит, спадкові порушення функції печінки.

Вторинні фактори ризику: цукровий діабет, ожиріння, вплив гепатотоксичних агентів в анамнезі.

Оскільки невелика кількість пацієнтів припиняє лікування з різних причин після 2-4 місяців терапії, пацієнтам із високим ризиком слід провести першу біопсію протягом 3-6 місяців після початку лікування.

Біопсія печінки рекомендована протягом лікування пацієнтам з підвищенням лабораторних показників (АСТ або АЛТ більш ніж у 2 рази). Ця рекомендація також стосується пацієнтів без схильності до порушень функції печінки.

Біопсія печінки не обов'язкова у таких випадках: літній вік, гострий перебіг хвороби, протипоказання до біопсії (порушення серцевої функції, зміни показників згортання крові), очікувано коротка тривалість життя.

Нирки.

Метотрексат переважно виділяється нирками. Слід ретельно стежити за функцією нирок під час та після лікування. Порушення функції нирок можливе у результаті значного накопичення метотрексату або навіть ушкодження нирок. Слід бути обережними при нирковій недостатності.

Дозу метотрексату слід зменшити для пацієнтів із нирковою недостатністю. Високі дози можуть призвести до осадження метотрексату або його метаболітів у ниркових канальцях. Рекомендованими профілактичними заходами є достатня гідратація та алкалізація сечі до рівня рН 6,5-7 із внутрішньовенним або оральним застосуванням бікарбонату натрію
(5×625 мг у таблетках кожні 3 години) або ацетазоламіду (500 мг внутрішньо 4 рази на добу).

Значна ниркова недостатність є протипоказанням до терапії метотрексатом.

Імунна система.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінити реакцію на вакцинацію та результати імунологічних тестів. Під час терапії слід уникати вакцинації живими вакцинами.

Імуносупресивний ефект метотрексату слід враховувати, якщо для пацієнта необхідне збереження імунної відповіді.

Особливу увагу слід приділяти у випадках неактивних хронічних інфекцій (таких як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через можливість їх потенційної активації.

У пацієнтів із пухлинами, що швидко ростуть, терапія метотрексатом може спровокувати синдром «розпаду пухлини».

У пацієнтів, які застосовують низькі дози метотрексату, можуть виникнути злоякісні лімфоми.

У таких випадках лікування слід припинити. Якщо лімфома не зникає, слід розпочати цитостатичну терапію.

Супутнє застосування метотрексату та радіотерапії може підвищити ризик некрозу м'яких тканин та кісток.

Терапія високими дозами метотрексату повинна супроводжуватися застосуванням фолінату кальцію. Під час застосування фолінату кальцію, гідратації та алкалізації сечі у пацієнта необхідно постійно контролювати потенційні токсичні ефекти та виведення метотрексату.

Терапію фолінатом кальцію слід припинити, коли концентрація метотрексату в сироватці крові нижче 5x10 ^-8 M. При підвищенні концентрації креатиніну в сироватці крові дозу фолінату кальцію слід збільшити.

Серйозні побічні ефекти та летальні випадки були зареєстровані при одночасному прийомі метотрексату та нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ).

При лікуванні метотрексатом ревматоїдного артриту можна продовжувати лікування ацетилсаліциловою кислотою та НПЗЗ, а також невеликими дозами стероїдів. Проте слід враховувати, що супутнє застосування НПЗЗ та метотрексату може становити підвищений ризик розвитку токсичності. Для пацієнтів із терапевтичною реакцію на лікування метотрексатом дозу стероїдів можна поступово знижувати.

Взаємодія між метотрексатом та іншими протиревматичними засобами, такими як золото, пеніциламін, гідроксихлорохін, сульфасалазин, або іншими цитотоксичними засобами вивчена не повністю, а їх сумісне застосування може підвищити ризик частоти побічних реакцій.

Одночасне застосування метотрексату з антагоністами фолатів, такими як триметоприм, сульфаметоксазол, у рідкісних випадках може спричинити гостру мегалобластну панцитопенію.

Гостра інтоксикація, спричинена метотрексатом, може потребувати терапії фолієвою кислотою.

Метотрексат може викликати побічні реакції з боку сечовивідної системи, такі як цистит та гематурія.

Чоловіків та жінок, які лікуються метотрексатом, слід проінформувати про несприятливу дію препарату на репродуктивну систему. Були зареєстровані вади розвитку яйцеклітин та сперми, олігоспермія, порушення менструального циклу та безпліддя.

Метотрексат може спричинити зниження фертильності, олігоспермію, розлади менструального циклу та аменорею протягом лікування та на короткий період після припинення терапії. Було виявлено тератогенний ефект метотрексату; це спричиняло ембріотоксичний ефект, спонтанний аборт, внутрішньоутробну смерть плода та/або вроджені вади розвитку плода. Метотрексат не рекомендований для жінок репродуктивного віку, якщо немає відповідних доказів, що користь застосування очікувано перевищує потенційний ризик. Метотрексат не слід призначати при псоріазі вагітним жінкам.

Чоловіча фертильність.

Метотрексат може бути генотоксичним. Чоловіки, які приймають метотрексат, повинні використовувати контрацептивні засоби, оскільки було виявлено, що метотрексат збільшує кількість дефектних сперматозоїдів. Слід уникати запліднення впродовж щонайменше
6 місяців після лікування. У випадку прийому високих доз метотрексату для лікування раку рекомендований період контрацепції становить 2 роки.

Оскільки метотрексат може призвести до тяжких та необоротних патологічних змін утворення сперми, чоловікам слід дізнатися про можливості консервації сперми до початку лікування.

Репродуктивний ризик, спричинений лікуванням, слід обговорити з пацієнтами репродуктивного віку.

Препарат містить лактозу. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Під час лікування метотрексатом необхідно уникати надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн і теофілін (кава, солодкі напої, що містять кофеїн, чорний чай)

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час лікування метотрексатом можуть виникнути симптоми з боку центральної нервової системи, такі як підвищена втомлюваність та запаморочення, що може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Після абсорбції метотрексат частково зв'язується з альбуміном сироватки крові. Певні лікарські засоби (наприклад саліцилати, сульфонаміди, фенітоїн, деякі антибіотики, такі як пеніциліни, тетрацикліни, хлорамфенікол, ципрофлоксацин та цефалотин) зменшують це зв'язування. У таких випадках при сумісному застосуванні може підвищитися токсичність метотрексату. Оскільки пробенецид та слабкі органічні кислоти, наприклад петльові діуретики, а також піразоли знижують канальцеву секрецію, слід бути обережним при застосуванні цих лікарських засобів разом із метотрексатом.

Необхідно уникати застосування у комбінації з метотрексатом інших потенційно нефро- та гепатотоксичних засобів (включаючи алкоголь). Слід бути особливо уважними при спостереженні за пацієнтами, які лікуються метотрексатом у комбінації з азатіоприном або ретиноїдами.

Одночасне застосування метотрексату та лефлуноміду може збільшити ризик панцитопенії.

НПЗЗ не слід застосовувати до або одночасно з високою дозою метотрексату. Існують повідомлення, що комбіноване застосування деяких НПЗЗ та високих доз метотрексату підвищує концентрацію метотрексату в сироватці крові та шлунково-кишкову і гематологічну токсичність. При застосуванні менших доз метотрексату ці лікарські засоби, як було виявлено в ході досліджень на тваринах, знижують канальцеву секрецію препарату та підвищують його токсичність. Проте пацієнти, хворі на ревматоїдний артрит, зазвичай добре переносили додаткову терапію НПЗЗ. Дози метотрексату, що застосовуються для лікування ревматоїдного артриту (7,5 мг/тиждень), не набагато нижчі тих, що застосовуються для лікування псоріазу. Вищі дози можуть спричинити неочікувану токсичність.

Вітамінні препарати, що містять фолієву кислоту або її похідні, можуть змінити реакцію на метотрексат.

Існують повідомлення, що триметоприм/сульфаметоксазол у поодиноких випадках підвищував супресію кісткового мозку через підвищений антифолатний ефект.

Повідомлялося про супресію кісткового мозку та знижені концентрації фолатів при супутньому застосуванні триамтерену та метотрексату.

Є повідомлення, що супутнє застосування метотрексату та омепразолу подовжує виведення метотрексату нирками. При супутньому застосуванні інгібіторів протонної помпи, таких як омепразол чи пантопарзол, може виникнути їх взаємодія.

Метотрексат може знижувати кліренс теофіліну. Слід стежити за концентрацією теофіліну при його застосуванні у комбінації з метотрексатом.

Метотрексат підвищує рівень меркаптопурину в плазмі крові. Супутнє застосування метотрексату та меркаптопурину може потребувати корекції дози.

Вакцинація живими вакцинами під час терапії метотрексатом протипоказана через загрозу тяжких та смертельно небезпечних інфекцій.

Цитотоксичні препарати можуть зменшувати всмоктування фентоіну, що може знижувати ефективність фентоіну та підвищувати ризик нападів. Вплив фентоіну на печінковий метаболізм може зменшувати ефективність цитотоксичних препаратів або збільшувати токсичність.

Циклоспорин може потенціювати силу дії та токсичний ефект метотрексату. Супутнє застосування цих препаратів пов'язане з ризиком імуносупресії та лімфопроліферації.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Метотрексат (4-аміно-10-метилфолієва кислота) – це антагоніст фолієвої кислоти, що інгібує відновлення фолієвої кислоти та ріст клітин тканини. Метотрексат конкурентно пригнічує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, який необхідний для синтезу ДНК та реплікації клітин. У результаті поліглютамації метотрексату, спричиненої ензимом фолілполіглютамілатом, тривалість цитотоксичного ефекту діючої речовини у клітинах збільшується. Метотрексат є фазоспецифічною речовиною, основна дія якої спрямована на S-фазу мітозу клітин. Як правило, найбільш ефективно він діє на активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні клітини, кістковий мозок, клітини плода, епітелій шкіри, слизову оболонку ротової порожнини та кишечнику, а також клітини сечового міхура. Оскільки проліферація злоякісних клітин є вищою, ніж більшості нормальних клітин, метотрексат може уповільнювати проліферацію злоякісних клітин, не спричиняючи при цьому необоротних уражень нормальної тканини.

Фармакокінетика.

Ефект перорально прийнятого метотрексату залежить від величини дози. Пікові концентрації у сироватці крові досягаються у межах 1-2 годин. Зазвичай доза метотрексату
30 мг/м ² або менше абсорбується швидко та повністю. Абсорбція доз, що перевищують
80 мг/м ² , неповна. Приблизно половина абсорбованого метотрексату оборотно зв'язується з білками сироватки крові, проте легко розподіляється у тканини. Виведення відбувається за трифазною схемою. У першій фазі метотрексат розподіляється в організмі, у другій – відбувається ниркова екскреція, і у третій він потрапляє в ентерогепатичний кровообіг. Екскретується переважно нирками.

Приблизно 41 % дози виводиться у незміненому вигляді з сечею у межах перших 6 годин,
90 % – за 24 години. При порушенні ниркової функції концентрація метотрексату в сироватці крові та тканинах може швидко збільшитися.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 2,5 мг: жовтого кольору, круглі, опуклі, без оболонки, з позначкою «М 2,5»
з одного боку;

таблетки по 10 мг: жовтого кольору, капсулоподібної форми, без оболонки, з насічкою та позначкою «М 10» з одного боку.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 або 100 таблеток у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Оріон Корпорейшн (завод в Еспоо)/Orion Corporation (Espoo site).

Місцезнаходження.

Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Фінляндія/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Виробник.

Оріон Корпорейшн (Завод в Турку)/Orion Corporation (Turku site).

Місцезнаходження.

Тенгстромінкату 8, 20360 Турку, Фінляндія/Tengströminkatu 8, 20360 Turku, Finland.