ИНЛИТА табл. п/о 5 мг №56

Состав:

действующее вещество: аксилитин;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; магния стеарат; Opadry® II красный 32K15441 (HPMC 2910/гипромелоза 15сР; титана диоксид (Е 171); лактоза, моногидрат; триацетин; железа оксид красный (Е 172)).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физические и химические свойства:

таблетки Инлита 1 мг: красная овальная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой « Pfizer » с одной стороны и « 1 » и « XNB » с другой;

таблетки Инлита 5 мг: красная треугольная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой Pfizer с одной стороны и 5 и XNB с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01X E17.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Было установлено, что аксинитин в терапевтических концентрациях в плазме крови ингибирует рецепторы тирозинкиназы, в том числе рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста СЕФР-1, СЕФР-2 и СЕФР-3. Эти рецепторы задействованы в патологическом ангиогенезе, процессах роста опухоли и прогрессировании злокачественных новообразований. Аксытиниб ингибировал обусловленные влиянием СЕФР пролиферацию и выживание эндотелиальных клеток in vitro и на моделях мышей. На моделях ксенотрансплантатов опухолей мышей было показано, что аксилитин подавляет рост опухолей и фосфорилирование СЕФР-2.

Для оценки влияния разовой пероральной дозы Инлита (5 мг) на продолжительность интервала QTc в случае применения с 400 мг кетоконазола и в качестве монотерапии было проведено рандомизированное слепое перекрестное исследование с двумя периодами, в котором принимали участие 35 здоровых добровольцев. В течение первых 3 часов после приема препарата не наблюдалось заметных изменений средней продолжительности интервала QTc (т.е. более 20 мс) по сравнению с группой плацебо. В то же время, нельзя исключить вероятность незначительного удлинения средней продолжительности интервала QTc (т.е. менее чем на 10 мс).

Фармакокинетика

В ходе популяционного анализа фармакокинетики объединены данные 17 исследований, в которых участвовали здоровые добровольцы и онкологические больные. Характеристики зависимости концентрации акситиниба от времени адекватно описываются двухкамерной моделью распределения с первоочередным поглощением и латентным периодом.

Всасывание и распределение.

Средний _Tmax после перорального приема разовой дозы 5 мг колебался от 2,5 до 4,1 часа. В зависимости от длительности периода полувыведения из плазмы достижение равновесного состояния ожидается через 2–3 дня приема препарата. Прием аксинитина в режиме 5 мг дважды в день приводил к примерно в 1,4 раза более интенсивному накоплению препарата по сравнению с приемом разовой дозы. Фармакокинетика аксинитина в равновесном состоянии почти линейна в пределах диапазона доз от 1 до 20 мг. Средняя абсолютная биодоступность акситиниба после перорального приема разовой дозы 5 мг составляет 58%.

Прием препарата Инлита с умеренно обогащенной жирами пищей приводил к снижению AUC примерно на 10% по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. В результате приема с обогащенной жирами высококалорийной пищей AUC препарата возрастала на 19% по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. Препарат Инлита можно принимать как с пищей, так и независимо от еды (см. «Способ применения и дозы»).

Аксытиниб почти полностью (более чем на 99%) связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно взаимодействуя с альбумином и умеренно связываясь с _α1 -кислым гликопротеином. У пациентов с распространенной почечноклеточной карциномой (n = 20), принимавших препарат в
дозе 5 мг дважды в день после еды, геометрические средние значения C _max и AUC _0-24 равнялись
27,8 нг/мл (79%) и 265 нг/ч/мл (77%) соответственно. Клиренс и объем распределения равнялись 38 л/ч (80 %) и 160 л (105 %) соответственно (в скобках указаны значения КВ в %).

Метаболизм и выведение .

Период полувыведения Инлита из плазмы крови колеблется от 2,5 до 6,1 часа. Метаболизм аксинитина происходит преимущественно в печени за счет CYP3A4/5. В меньшей степени участие в метаболизме аксинтиниба принимают CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1. После перорального приема 5 мг радиоактивно меченого аксинтиниба примерно 41% радиоактивности выводится из организма с калом и примерно 23% с мочой. Основным компонентом, обнаруженным в кале, был неизмененный аксинитин в количестве, соответствующем 12% принятой дозы. В моче неизмененный аксилитин отсутствует. Большая часть радиоактивности в моче обусловлена ​​наличием карбоксильного и сульфоксидного метаболитов действующего вещества. Основным радиоактивным компонентом плазмы является N-глюкуроновый метаболит, обеспечивающий 50% циркулирующей радиоактивности плазмы. Неизмененный аксилитин и сульфоксидный метаболит обеспечивают примерно по 20% циркулирующей в плазме радиоактивности.

Родство сульфоксидного и N-глюкуронового метаболитов in vitro с рецепторами СЕФР-2 примерно в ≥400 раз ниже родства аксинтиниба.

Воздействие других препаратов на препарат Инлита.

Метаболизм аксинитина происходит в первую очередь в печени под действием фермента CYP3A4/5. Кроме того, растворимость аксинитина в воде зависит от рН: с повышением рН растворимость снижается. Влияние мощного ингибитора CYP3A4/5, мощного индуктора CYP3A4/5 и антацида на фармакокинетику аксинитина отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») .

Таблица 1

Влияние на фармакокинетику аксинитина лекарственных препаратов, которые применяют одновременно с ним, и нарушение функций печени

AUC – площадь под кривой зависимости концентрации препарата от времени.

_Cmax – максимальная концентрация.

*См. См. раздел «Способ применения и дозы».

ФК – фармакокинетика.

ДИ – доверительный интервал.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети.

Не проводилось исследований препарата Инлита с участием пациентов в возрасте до 18 лет.

Нарушение функций печени.

Влияние на нарушение функции печени на фармакокинетику аксинитина отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Нарушение функции почек.

Был проведен популяционный анализ фармакокинетики с участием
590 здоровых добровольцев и пациентов на основе показателей функционирования почек. Среди проанализированных пациентов пятеро имели нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина в диапазоне от 15 до <29 мл/мин), у 64 пациентов были нарушения средней степени тяжести (от 30 до <59 мл/мин) и у 139 пациентов были нарушения функции почек легкой степени мл/мин). Нарушения функции почек от легкой до тяжелой степени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику аксинитина. Данные о применении препарата при терминальных поражениях почек доступны только одному пациенту.

Иные факторы индивидуального характера.

Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии клинически важного влияния возраста, пола, расы, массы и площади поверхности тела, генотипа UGT1A1 или генотипа CYP2C19 на клиренс аксинитина.

Клинические характеристики

Показания.

Лечение распространенной почечно-клеточной карциномы в случае, если предыдущий курс системного лечения оказался неэффективным.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к аксинтинибу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм аксинтиниба осуществляется в первую очередь за счет CYP3A4/5. В меньшей степени в метаболизме активного вещества принимают участие CYP1A2, CYP2C19 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза (UGT) 1A1.

Ингибиторы CYP3A4/5

Одновременное применение кетоконазола (мощный ингибитор CYP3A4/5) повышало уровни экспозиции окситиниба в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения Инлита с мощными ингибиторами CYP3A4/5. Употребление грейпфрута или грейпфрутового сока также может повышать концентрацию аксинитина в плазме. Сочетание этих продуктов с аксинитином также следует избегать. Рекомендуется подбирать сопутствующее лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциальным угнетением активности CYP3A4/5. Если необходимо назначать препарат Инлита одновременно с мощным ингибитором CYP3A4/5, дозу аксинитина необходимо снизить (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы CYP1A2 и CYP2C19

CYP1A2 и CYP2C19 принимают незначительное участие (< 10%) в метаболизме акситиниба. Влияние сильных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику аксинитина не исследовалось. Из-за риска повышения уровня аксинтиниба в плазме крови следует соблюдать осторожность при одновременном применении сильных ингибиторов вышеуказанных изоферментов.

Индукторы CYP3A4/5

Одновременное применение рифампина (мощный индуктор CYP3A4/5) снижало уровни экспозиции аксинтиниба в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного назначения препарата Инлита и мощных индукторов CYP3A4/5 (таких как рифампин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой). Для одновременного применения с препаратом Инлита рекомендуется подбирать препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования активности CYP3A4/5. Умеренные индукторы CYP3A4/5 (такие как босентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать уровни экспозиции аксинтиниба в плазме. Применение этих препаратов тоже по возможности следует избегать.

In vitro исследования ингибирования и индукции CYP и UGT

In vitro исследования показали, что аксинтиниб не ингибирует CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и UGT1A1 в терапевтических концентрациях в плазме крови.

Исследования in vitro показали, что аксинтин может потенциально ингибировать CYP1A2. Поэтому одновременное применение аксинитина с субстратами CYP1A2 может привести к повышенному уровню субстратов CYP1A2 (таких как теофиллин) в плазме крови.

In vitro исследования также показали, что аксилитин может потенциально ингибировать CYP2C8. Однако одновременное применение аксинитина с паклитакселом, известным субстратом CYP2C8, не приводило к повышению концентрации паклитаксела в плазме крови у пациентов с распространенным раком, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования CYP2C8.

In vitro исследования на гепатоцитах человека также продемонстрировали, что аксинтин не индуцирует CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4/5. Поэтому ожидается, что одновременное применение аксинитина не будет снижать уровни субстратов CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4/5 в плазме крови in vivo .

In vitro исследования с P-гликопротеином

In vitro исследования показали, что аксилитин ингибирует P-гликопротеин. Однако ожидается, что акситинин не будет оказывать ингибирующее влияние на P-гликопротеин в терапевтических концентрациях в плазме крови. Поэтому предполагается, что одновременное применение аксинтиниба не повышает концентрацию дигоксина или других субстратов P-гликопротеина в плазме крови in vivo .

Особенности применения.

Артериальная гипертензия и гипертонический криз

До начала лечения препаратом Инлита артериальное давление пациента должно быть хорошо контролируемым. Необходимо наблюдать за пациентами для своевременного выявления развития АГ и в случае необходимости проводить лечение стандартными гипотензивными препаратами. Если, несмотря на применение гипотензивных препаратов, у пациента развивается стойкая артериальная гипертензия, следует снизить дозу препарата Инлита. Если у пациента возникла стойкая артериальная гипертензия в тяжелой форме, несмотря на лечение гипотензивными препаратами, и снижение дозы Инлита не дают эффекта, следует прекратить применение препарата. Возможность окончательной отмены препарата Инлита следует также рассмотреть при возникновении у пациента признаков гипертонического криза. В случае временного прекращения лечения Инлитом необходимо контролировать состояние пациентов, одновременно принимающих гипотензивные препараты, с целью своевременного выявления гипотонии (см. Способ применения и дозы).

Артериальная тромбоэмболия

В ходе клинических исследований с применением препарата Инлита были зарегистрированы случаи артериальной тромбоэмболии (включая транзиторные ишемические атаки, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзию артерии сетчатки), в т. ч. с летальным исходом.

Препарат Инлита следует с осторожностью применять для лечения пациентов, которые имели в анамнезе подобные явления или входят в группу риска возникновения этих явлений. Применение препарата Инлита для лечения пациентов, у которых на протяжении предыдущих 12 мес наблюдалась артериальная тромбоэмболия, не исследовали.

Венозная тромбоэмболия

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (в том числе эмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен, окклюзии и тромбоза вен сетчатки), в т. ч. с летальным исходом.

Препарат Инлита следует с осторожностью применять для лечения пациентов, которые имели в анамнезе подобные явления или входят в группу риска возникновения этих явлений. Применение препарата Инлита для лечения пациентов, у которых на протяжении предыдущих 6 месяцев наблюдалась венозная тромбоэмболия, не исследовали.

Повышение гемоглобина или гематокрита

Во время лечения аксинитином возможно повышение гемоглобина или гематокрита, что отражает увеличение массы эритроцитов. Увеличение массы эритроцитов может увеличить риск эмболических и тромботических явлений.

Гемоглобин или гематокрит следует контролировать до начала и периодически на протяжении всего лечения аксинитином. Если гемоглобин или гематокрит превышают нормальный уровень, пациентам следует назначить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой для снижения уровня гемоглобина или гематокрита до приемлемого уровня.

Кровотечение

Сообщалось о возникновении кровотечений, таких как кровоизлияния в мозг, гематурия, кровохарканье, кровотечения из нижних отделов пищеварительного тракта и мелена, кровотечение с летальным исходом.

Применение препарата Инлита пациентам с признаками наличия нелеченных метастазов в головном мозге или недавнего активного кровотечения из пищеварительного тракта не исследовали. Таким пациентам не следует назначать этот препарат. При наличии любого кровотечения, нуждающегося в медицинском вмешательстве, следует временно прекратить лечение препаратом Инлита.

Сердечная недостаточность

В рамках контролируемого клинического исследования применения препарата Инлита для лечения пациентов с почечноклеточным раком сердечная недостаточность наблюдалась у 6/359 пациентов (2%), получавших препарат Инлита, и у 3/355 пациентов (1%), получавших сорафениб. Сердечная недостаточность степени 3/4 наблюдалась у 2/359 пациентов (1%), получавших препарат Инлита, и у 1/355 пациентов (<1%), получавших сорафениб. Сердечная недостаточность с летальным исходом наблюдалась у 2/359 пациентов (1%), получавших препарат Инлита, и у 1/355 пациентов (<1%), получавших сорафениб. На протяжении всего лечения препаратом Инлита следует проводить мониторинг по появлению симптомов сердечной недостаточности. Лечение сердечной недостаточности может потребовать окончательного прекращения применения Инлита.

Перфорации пищеварительного тракта и образование фистулы

Во время клинических исследований были зарегистрированы перфорации пищеварительного тракта, в одном случае перфорация привела к летальному исходу. Также были получены сообщения о возникновении фистул.

В течение курса лечения препаратом Инлита следует периодически контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков перфорации пищеварительного тракта или образования фистулы.

Дисфункция щитовидной железы

Перед началом и периодически в течение курса лечения препаратом Инлита необходимо контролировать показатели функции щитовидной железы. Лечение гипо- и гипертиреоза, которое может возникнуть во время лечения, следует проводить в соответствии со стандартами медицинской помощи таким образом, чтобы поддерживать у пациента нормальное функционирование щитовидной железы.

Усложненное заживление ран

Формальных исследований влияния препарата Инлита на заживление ран не проводилось.

Лечение препаратом Инлита следует прекратить не менее 24 часов до начала плановой операции. Принимать решение о восстановлении курса лечения препаратом Инлита следует на основе клинической оценки адекватности заживления раны.

Синдром задней обратной лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ)

СЗЗЛ является неврологическим расстройством, которое может проявляться в виде головных болей, судорожных приступов, сонливости, спутанности сознания, слепоты, расстройств зрения и других неврологических расстройств. Также может наблюдаться артериальная гипертензия любой степени (от легкой до тяжелой). Для подтверждения диагноза СЗЗЛ необходимо проведение МРТ. Пациентам, у которых возникает СЗЗЛ, необходимо отменить лечение препаратом Инлита. Безопасность восстановления лечения препаратом Инлита для пациентов, ранее переносивших СЗЗЛ, неизвестна.

Протеинурия

До начала и периодически в течение курса лечения Инлитом необходимо контролировать состояние пациентов для выявления протеинурии. Пациентам, у которых возникает протеинурия средней или тяжелой степени, следует снижать дозу препарата или временно приостанавливать курс лечения препаратом Инлита.

Повышение активности ферментов печени

До начала и периодически в течение курса лечения препаратом Инлита необходимо контролировать уровни АЛТ, АСТ и билирубина.

Нарушение функций печени

В ходе специализированного исследования пациентов с нарушением функции печени уровни системной экспозиции после приема разовых доз препарата Инлита у больных с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда – Пью) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени, а у пациентов с наличием функции Чайлда – Пью) уровень системной экспозиции аксинитина был выше по сравнению с таковым у пациентов, у которых функция печени была в норме. Если препарат Инлита назначен пациентам с умеренным нарушением функций печени (класс В по классификации Чайлда-Пью), рекомендуется снижать начальную дозу препарата. Применение препарата Инлита пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не исследовали (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Возраст (≥ 65 лет) и раса

В контролируемом клиническом исследовании применения препарата Инлита для лечения почечно-клеточной карциномы 34% пациентов в группе лечения препаратом Инлита были в возрасте от 65 лет. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (77%) или имели азиатское происхождение (21%). Хотя вероятность повышенной чувствительности к препарату у пациентов более старшего возраста и азиатов полностью исключить нельзя, в целом отличий в показателях безопасности и эффективности препарата Инлита между пациентами в возрасте ≥65 лет и младшими пациентами, а также между европеоидами и представителями других рас не было отмечено.

Изменение дозы в зависимости от возраста пациента и расы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Адекватных исследований с должным уровнем контроля, которые изучали применение Инлита для лечения беременных женщин, не проводили. Из-за особенностей механизма действия препарат Инлита может оказывать вредное влияние на плод в случае назначения этого препарата беременным женщинам. В ходе исследований токсического воздействия на развитие животных аксинитиб оказывал тератогенное, эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние при уровнях экспозиции у животных, меньших уровня экспозиции у человека при применении рекомендованных начальных доз.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать оплодотворения в течение лечения Инлитом. Если этот препарат применяют во время беременности или при наступлении беременности в течение лечения этим препаратом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

На сегодняшний день неизвестно, проникает ли аксытиниб в грудное молоко человека. В связи с тем, что многие препараты выводятся с грудным молоком человека, а также из-за риска серьезных нежелательных реакций у младенцев под влиянием препарата Инлита в период кормления, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении лечения препаратом в зависимости от пользы препарата для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения, сонливости, расстройств зрения при применении препарата Инлита и рекомендовать им при возникновении указанных симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами (см. разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»).

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая пероральная доза препарата Инлита составляет 5 мг дважды в сутки. Интервалы между приемами доз Инлита должны быть примерно 12 часов; препарат можно применять независимо от еды (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды.

При рвоте после приема дозы или при пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата. Необходимо в должное время принять следующую плановую дозу препарата.

Рекомендации по изменениям дозировки.

Повышение или понижение дозы проводят в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата.

Можно повышать дозу Инлиты пациентам, которые во время лечения нормально переносили препарат в течение по меньшей мере двух недель подряд, без побочных реакций второй и более высокой степени тяжести (согласно общим критериям оценки токсичности для нежелательных реакций), имеют нормальное артериальное давление и не применяют антигипертензивные препараты. Если повышение дозы рекомендовано при дозировке 5 мг дважды в сутки, дозу препарата Инлита можно повышать до 7 мг дважды в сутки.
В дальнейшем возможно повышение до 10 мг дважды в сутки с использованием тех же критериев, что и для предварительного повышения.

В течение курса применения Инлиты лечения некоторых нежелательных реакций на препарат может потребовать временного или окончательного прекращения применения и/или снижения дозы препарата. Если возникает необходимость снизить дозу 5 мг, которую принимают дважды в день, рекомендованная дозировка составляет 3 мг дважды в день. При необходимости дальнейшего снижения дозы рекомендованная дозировка составит 2 мг дважды в день.

Мощные ингибиторы CYP3A4/5.

Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4/5 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол). Для одновременного применения с препаратом Инлита рекомендуется подбирать альтернативный препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом подавления активности CYP3A4/5. Возможности изменения дозирования препарата Инлита для пациентов, одновременно принимающих мощные ингибиторы CYP3A4/5, не исследовали. Но при необходимости одновременного назначения препарата Инлита и мощного ингибитора CYP3A4/5 рекомендуется снижать дозу препарата Инлита примерно вдвое, поскольку считается, что такое снижение позволяет вернуть значение AUC к диапазону значений, которые наблюдаются при применении препарата без ингибиторов. В дальнейшем возможно повышение или снижение дозы Инлита с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата. После окончания одновременного приема мощного ингибитора (через 3–5 периодов полувыведения ингибитора) дозу препарата Инлита следует снова повысить до уровня, назначенного до начала применения мощного ингибитора CYP3A4/5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функций печени.

При назначении препарата Инлита пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда – Пью) снижение начальной дозы препарата не требуется. Учитывая данные фармакокинетики, пациентам с нарушением функций печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлда – Пью) к началу лечения следует снижать начальную дозу препарата Инлита примерно вдвое. В дальнейшем возможно повышение или снижение дозы Инлита, учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости препарата. Применение препарата Инлита для лечения пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не исследовали (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Нарушение функции почек.

Специализированных исследований по применению аксинитина пациентам с нарушениями функций почек не проводили. Результаты популяционных анализов по фармакокинетике показали, что у пациентов с существующими нарушениями функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина от ≤15 мл/мин до <89 мл/мин) не было значительных отклонений показателей клиренса аксинитина (см. раздел «Фа») . Пациенты с существующим легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Применять препарат для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин) следует с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста

Больные пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения Инлита детям не исследованы.

Передозировка

При передозировке препаратом Инлита специфического антидота нет.

В ходе контролируемого клинического исследования применения Инлита для лечения почечноклеточной карциномы один пациент непреднамеренно принимал препарат в дозе 20 мг дважды в день в течение 4 дней и испытывал при этом легкое головокружение.

В ходе клинического исследования, целью которого было определение дозы препарата Инлита, у участников, получавших препарат в начальных дозах 10 или 20 мг дважды в день, возникали побочные реакции, включавшие артериальную гипертензию, судороги, связанные с артериальной гипертензией, и кровохарканье с летальным исходом.

Если есть подозрения в передозировке препаратом Инлита, прием препарата следует приостановить и начать симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Поскольку клинические исследования проводят в очень вариабельных условиях, частота побочных реакций, зарегистрированных при клинических исследованиях лекарственного препарата, не может быть непосредственно сравнима с частотой побочных реакций, полученных во время клинических исследований другого препарата; также эта частота может не отражать наблюдаемую в клинической практике.

Безопасность применения Инлита оценивалась в ходе исследований режима монотерапии с участием 715 пациентов, из которых у 537 была распространена почечноклеточная карцинома. Приведенные в разделе «Побочные реакции» данные касаются применения Инлита 359 пациентам с распространенной почечноклеточной карциномой, которые участвовали в рандомизированном клиническом исследовании, где Инлита сравнивали с сорафенибом.

Такие риски, как: артериальная гипертензия, артериальная и венозная тромбоэмболия, кровотечение, сердечная недостаточность, перфорация пищеварительного тракта и образование фистул, дисфункция щитовидной железы, затрудненное заживление ран, синдром задней обратной лейкоэнцефалопатии, СЗЗЛ печени и нарушения развития плода, а также надлежащие мероприятия, которые следует проводить при их возникновении, более подробно описаны в разделе «Особенности применения».

Опыт применения при клинических исследованиях.

Средняя продолжительность лечения составляла 6,4 месяца (диапазон от 0,03 до 22 месяцев) для пациентов, получавших Инлиту, и 5 месяцев (диапазон 0,03–20,1 месяца) для пациентов, получавших сорафениб. Модификации дозы или временное прекращение лечения из-за развития нежелательной реакции требовались 199 пациентам с 359 (55%), получавшим препарат Инлита, и 220 пациентам с 355 (62%), получавшим сорафениб. Из-за развития нежелательных реакций лечение было окончательно прекращено 34 пациентам с 359 (9%), получавшим препарат Инлита, и 46 пациентам с 355 (13%), получавшим сорафениб.

Наиболее распространенными (частота возникновения ≥20%) побочными реакциями, которые наблюдались при применении препарата Инлита, были: диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела, рвота, алюминия.

В таблице 2 отражены побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов, получавших препарат Инлита или сорафениб.

Таблица 2

Нижеследующие побочные реакции (всех степеней тяжести) у пациентов, получавших лечение препаратом Инлита, возникали с частотой <10%. Среди этих реакций были головокружение (9%), боли в верхней части живота (8%), миалгия (7%), дегидратация (6%), носовое кровотечение (6%), анемия (4%), геморрой (4%), гематурия (3%), звон в ушах (3%), 3%, повышение уровня эмболия легочной артерии (2%), кровотечение из прямой кишки (2%), кровохарканье (2%), тромбоз глубоких вен (1%), окклюзия/тромбоз вен сетчатки (1%), полицитемия (1%) и транзиторная ишемическая атака (1%).

В таблице 3 представлены наиболее распространенные отклонения показателей лабораторных анализов, зарегистрированных у ≥10% пациентов, получавших препарат Инлита или сорафениб.

Таблица 3

ЛФ – щелочная фосфатаза; АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартотаминотрансфераза.

Изменения отдельных лабораторных показателей (всех степеней выраженности) наблюдались у < 10% пациентов, получавших препарат Инлита, в том числе повышение уровня гемоглобина выше верхнего предела нормы (9% в группе препарата Инлита по сравнению с 1% в группе сорафениба) и гиперкальциемия (6% в группе с группой препарата).

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре ниже 30 С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере. По 2 или по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/

Betriebsstatte Freiburg Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Германия.