Личный кабинет
АДЕМПАС табл. п/о 2 мг блистер №42
rx
Код товара: 309373
Производитель: Bayer (Германия)
401 000,00 RUB
нет в наличии
Сообщить когда товар появиться в наличии
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного средства
ADEMPAS
DEMPAS
Место хранения:
Активное вещество: riotsyhuat;
1 таблетка, пленки , покрытая оболочкой , содержащей 0,5 мг riotsyhuatu;
1 таблетка, пленки , покрытая оболочкой , содержащей 1,0 мг riotsyhuatu;
1 таблетка, пленки , покрытая оболочкой , содержащей 1,5 мг riotsyhuatu;
1 таблетка, пленки , покрытая оболочкой , содержащей 2,0 мг riotsyhuatu;
1 таблетка, пленки , покрытая оболочкой , содержащей 2,5 мг riotsyhuatu;
Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, гипромеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, пропиленгликоль, диоксид титана (Е 171) или оксид железа красный (Е 172), или оксид железа желтый (Е 172).
Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
Таблетки, покрытые оболочкой оболочки, 0,5 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки с тиснением белый , как «Байер креста» на одной стороне и тиснением «R» и «0,5» - с другой стороны;
Таблетки, покрытые оболочкой оболочки, 1 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки бледно - желтого цвета с тиснением , как «Байер креста» на одной стороне и тиснением «R» и «1» - с другой стороны;
Таблетки, покрытые оболочкой оболочки, 1,5 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки желто-оранжевого цвета с тиснением , как «Байер креста» на одной стороне и тиснением «R» и «1.5» - с другой стороны;
Таблетки, покрытые оболочкой оболочки 2 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки бледно - оранжевого цвета с тиснением , как «Байер креста» на одной стороне и тиснением «R» и «2» - с другой стороны;
Таблетки, покрытые оболочкой оболочки, 2,5 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки красновато-оранжевого цвета с тиснением , как «Байер креста» на одной стороне и тиснением «R» и «2.5» - с другой.
Фармакотерапевтическая группа. Гипотензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии.
Код АТС C02K X05
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Riotsyhuat растворим гуанилатциклаз является стимулятором (rHTs) - фермент , который присутствует в сердце, легкие и представляет собой рецептор для оксида азота (NO).
Когда связывание NO rHTs под действием фермента увеличение синтеза сигнализации молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточные цГМФ играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса, пролиферации, фиброза и воспаления.
Легочная гипертензия связана с эндотелиальной дисфункцией, ухудшением синтеза окиси азота и недостаточной активации цепи NO - rHTs - цГМФ.
Riotsyhuat имеет двойной механизм действия: он увеличивает rHTs чувствительность к эндогенного NO, стабилизации его rHTs связывания и непосредственно стимулирует rHTs другой активный сайт, независимо от NO.
Не Riotsyhuat способ стимулирует NO - rHTs - цГМФ, что приводит к увеличению производства цГМФ.
Фармакодинамика эффект. Не Riotsyhuat способ стимулирует NO - rHTs - цГМФ, что приводит к значительному улучшению легочных сосудов гемодинамики и повышенной толерантности к физической нагрузке у пациентов.
Существует прямая корреляция между концентрацией плазмы riotsyhuatu и гемодинамических параметров , таких как общее сопротивление периферических сосудов, систолического артериального давления, легочного сосудистого сопротивления и частоты сердечных сокращений объема кровотока.
Клиническая эффективность и безопасность.
У больных с хронической тромбоэмболией легочной гипертензией. Были международных, рандомизированных, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование III фазы (НАГРУДНЫЙ-1) с участием 261 взрослых пациентов с неоперабельной хронической тромбоэмболии легочной гипертензии (HTELH) (72%) или постоянного / рецидивирующей легочной эндартерэктомии после HTELH (28%) , В течение первых 8 недель титрования проводили riotsyhuatu 1 раз в 2 недели, по данным систолического кровяного давления и симптомов гипотонии до оптимальной индивидуальной дозы ( в диапазоне от 0,5 мг до 2,5 мг 3 раза в день), который используется для следующие 8 недель. Первичной конечной точкой исследования были изменения расстояния тест shestyhvylynnoyi прогулка (TLC) за период с первого посещения последнего (16 -й неделе) , по сравнению с плацебо.
Во время последнего визита увеличения расстояния ТСХ ( по сравнению с плацебо) в группе, получавшей riotsyhuat, составила 46 метров (95% доверительный интервал (ДИ): 25 м до 67 м; р <0,0001).
В основных подгруппах изученных получили нижеподписавшийся результатов (статистический анализ всех рандомизированных пациентов ((ITT-анализ), см. Таблица 1).
Таблица 1
Влияние на производительность riotsyhuatu ТСХ в исследовании, НАГРУДНЫЙ-1, в соответствии с последним визитом
Общая численность больных | Riotsyhuat (п = 173) | Плацбор (п = 88) | |
Базовый уровень (м) (стандартное отклонение (SD)) | 342 (82) | 356 (75) | |
Изменение среднего от базовой линии (м) (СВ) | 39. (79) | -6 (84) | |
Плацебо korehovana разница (м) 95% доверительный интервал (р) | 46 От 25 до 67 (<0,0001) | ||
Пациенты , принадлежащие к III ФК | Riotsyhuat (п = 107) | Плацбор (п = 60) | |
Базовый уровень (м) (СВ) | 326 (81) | 345 (73) | |
Изменение среднего от базовой линии (м) (СВ) | 38. (75) | -17 (95) | |
Плацебо korehovana разница (м) 95% ДИ | 56 От 29 до 83 | ||
Пациенты , принадлежащие к ФК II | Riotsyhuat (п = 55) | Плацбор (п = 25) | |
Базовый уровень (м) (СВ) | 387 (59) | 386 (64) | |
Изменение среднего от базовой линии (м) (СВ) | 45 (82) | 20 (51) | |
Плацебо korehovana разница (м) 95% ДИ | 25 От -10 до 61 | ||
неоперабельных пациентов | Riotsyhuat (п = 121) | Плацбор (п = 68) | |
Базовый уровень (м) (СВ) | 335 (83) | 351 (75) | |
Изменение среднего от базовой линии (м) (СВ) | 44 (84) | -8 (88) | |
Плацебо korehovana разница (м) 95% ДИ | 54 От 29 до 79 | ||
Пациенты с легочной эндартерэктомией после HTELH | Riotsyhuat (п = 52) | Плацбор (п = 20) | |
Базовый уровень (м) (СВ) | 360 (78) | 374 (72) | |
Изменение среднего от базовой линии (м) (СВ) | 27 (68) | 1.8. (73) | |
Разница korehovana Плацебо средних значений (м) 95% ДИ | 27 От -10 до 63 | ||
Увеличение толерантности к физической нагрузке сопровождается увеличением значительного числа клинически значимых показателей вторичных конечных точек. Эти результаты , определенные в исследовании ответили дальнейшее улучшение гемодинамических параметров.
Таблица 2
Воздействие на riotsyhuatu PVR, NT-проМНП и функциональный класс ВОЗ, отметил в ходе недавнего визита изучить ГРУДЬ-1
PVR | Riotsyhuat (п = 151) | Плацбор (п = 82) |
Уровень выходного сигнала (дин · с · см -5) (СВ) | 790,7 (431,6) | 779,3 (400,9) |
Изменение в среднем от базовой линии (дин · с · см -5) (СВ) | -225,7 (247,50 | 23,1 (273,5) |
Разница korehovana Плацебо (дин · с · см -5) 95% доверительный интервал (р) | -246,4 от -303,3 до -189,5 (<0,0001) | |
NT-проМНП | Riotsyhuat (п = 150) | Плацбор (п = 73) |
Базовый уровень (нг / л) (СВ) | 1508,3 (2337,8) | 1705,8 (2567,2) |
Изменение в среднем от базовой линии (нг / л) (СВ) | -290,7 (1716,9) | 76,4 (1446,6) |
Различие Плацебо korehovana (нг / л) 95% доверительный интервал (р) | -444,0 от -843,0 до -45,0 (<0,0001) | |
Изменения функционального класса ВОЗ по | Riotsyhuat (п = 173) | Плацбор (п = 87) |
Улучшение | 57 (32,9%) | 13 (14,9%) |
Стабильный | 107 (61,8%) | 68 (78,2%) |
Ухудшение | 9 (5,2%) | 6 (6,9%) |
п | 0,0026 | |
PVR - легочное сосудистое сопротивление.
НТ-проМНП - N-концевой прогормоном мозговой натрийуретический пептид.
Частота побочных реакций , с помощью которых пациенты были исключены из исследования, была сходной в обеих подгруппах (riotsyhuat, индивидуальная доза титрование (ИДТ) 1,0-2,5 мг - 2,9%; плацебо - 2,3%).
Длительная терапия. В исследовании открытого расширения (ГРУДЬ-2) приняла участие 237 пациентов, получавших исследование СУНДУКА-1. Исследование НАГРУДНОГО-2, все пациенты получали дозу индивидуально выбранный riotsyhuatu, который составил 2,5 мг 3 раза в день.
Средний рост (так как начальный визит и 12 недель (последнее исследование , проведенное до 12 недель) исследование НАГРУДНОГО-2 (28 недель исследования КОМОДА-1 плюс НАГРУДНОГО-2)) была 57 м в группе , которая получала ранее riotsyhuat 1.0 - 2.5 мг и 43 м в группе плацебо. Улучшение ТОГО храниться в течение 2 -х лет в исследовании ГРУДНОГО-2. Средний рост , так как уровень выходного для общей популяции (N = 237) составляла 57 м в течение 6 месяцев (n = 218), 51 м в течение 9 месяцев (n = 219), 52 м в 12 месяцев (n = 209) и 48 м 24 месяцев (п = 193).
Вероятность выживания в течение 1 года составила 97%, 2 года - 93% , и в течение 3 -х лет - 89%. Выживаемость у пациентов , которые исходно принадлежали к второму функциональному классу ВОЗ, составила соответственно 97%, 94% и 90% в течение 1, 2 и 3 -х лет, и у пациентов III функционального класса в соответствии с ВОЗ - соответственно 97% 93% и 88%.
Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Были международных, рандомизированных, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование III фазы патентно-1 с участием 443 взрослых пациентов с ЛАГ , которые были разделены следующим образом : riotsyhuatu индивидуальная доза титрования до 2,5 мг 3 раза в день (п = 254), в группе плацебо ( п = 126), титрование дозы предельного riotsyhuatu 1,5 мг (группа исследования с использованием доз, полный статистический анализ не выполняется (КТ)) (п = 63). Из всех пациентов, включенных в исследование, 50% не получавших ранее терапии, 43% получили ранее антагонисты рецепторов лечение эндотелина, 7% - аналог простациклина (ингаляции (илопрост) перорально (берапрост) или подкожно (treprostynil) также обнаружили , что идиопатическая или наследственные формы ПАУ была 63,4% пациентов , включенных в исследование, ЛАГ , связанной с заболеваниями соединительной ткани - 25,1% и врожденных пороков сердца -. 7,9% в течение первых 8 недель 1 раз в 2 недели riotsyhuatu титрования проводили в соответствии с данным систолическое артериальное давление и симптомы гипотензии пациента , чтобы определить оптимальную индивидуальную дозу. (диапазон - от 0,5 мг до 2,5 мг 3 раза в день), который был использован в течение следующих 4 недель Основной конечной точкой исследования было плацебо -korehovani изменения в расстоянии TLC отмечен во время последнего визита (недели 12).
Во время последнего визита увеличения расстояния ТСХ на фоне индивидуального титрования дозы (IDT) составляла 36 м (95% ДИ: 20 м до 52 м; р <0,0001) в отличие от данных в плацебо группа. У пациентов, не получавших предыдущее лечение (п = 189), расстояние увеличилось на 38 метров, а у больных, получавших ранее терапии (п = 191) - 36 м (. (ITT-анализ), таблица 3). В ходе дальнейших подгрупп анализа eksploratyvnoho были идентифицированы терапевтический эффект, который характеризуется увеличением расстояния от 26 м (95% ДИ: от 5 м до 46 м) у пациентов , ранее получавших антагонисты рецепторов эндотелина (п = 167) и 101 м (95% ДИ: 27 м до 176 м) у пациентов , получавших аналоги простациклина предыдущей обработки (n = 27).
Таблица 3.
Влияние на производительность ТСХ riotsyhuatu на исследование патентно-1, в соответствии с последним визитом
Общая численность больных | IDT Riotsyhuat (п = 254) | Плацбор (п = 126) | Riotsyhuat CT (п = 63) |
Базовый уровень (м) (СВ) | 361 (68) | 368 (75) | 363 (67) |
Изменение среднего от базовой линии (м) (СВ) | 30. (66) | -6 (86) | 31 (79) |
Плацебо korehovana разница (м) 95% доверительный интервал (р) | 36 От 20 до 52 (<0,0001) | ||
Пациенты , принадлежащие к III ФК | IDT Riotsyhuat (п = 140) | Плацбор (п = 58) | Riotsyhuat CT (п = 39) |
Базовый уровень (м) (СВ) | 338 (70) | 347 (78) | 351 (968) |
Изменение среднего от базовой линии (м) (СВ) | 31 (64) | -27 (98) | 29 (94) |
Плацебо korehovana разница (м) 95% ДИ | 58. От 35 до 81 | ||
Пациенты , принадлежащие к ФК II | IDT Riotsyhuat (п = 108) | Плацбор (п = 60) | Riotsyhuat CT (п = 19) |
Базовый уровень (м) (СВ) | 392 (51) | 393 (61) | 378 (64) |
Изменение среднего от базовой линии (м) (СВ) | 29 (69) | 19 (63) | 43 (50) |
Плацебо korehovana разница (м) 95% ДИ | 10. от -11 до 31 | ||
Пациенты , ранее получавших | IDT Riotsyhuat (п = 123) | Плацбор (п = 66) | Riotsyhuat CT (п = 32) |
Базовый уровень (м) (СВ) | 370 (66) | 360 (80) | 347 (72) |
Изменение среднего от базовой линии (м) (СВ) | 32. (74) | -6 (88) | 49 (47) |
Плацебо korehovana разница (м) 95% ДИ | 38. От 14 до 62 | ||
Пациенты , ранее получавших | IDT Riotsyhuat (п = 131) | Плацбор (п = 60) | Riotsyhuat CT (п = 31) |
Базовый уровень (м) (СВ) | 353 (69) | 376 (68) | 380 (57) |
Изменение среднего от базовой линии (м) (СВ) | 27 (58) | -5 (83) | 12 (100) |
Плацебо korehovana разница (м) 95% ДИ | 36 От 15 до 56 | ||
Повышенная толерантность к физической нагрузке сопровождалось значительным улучшением числа показателей клинически значимых вторичных конечных точек. Эти результаты , определенные в исследовании ответили дальнейшего улучшения гемодинамических параметров (см. Таблицу 4).
Таблица 4
Воздействие на riotsyhuatu PVR и NT-проМНП, отмеченные во время последнего визита исследования ПАТЕНТ-1
PVR | IDT Riotsyhuat (п = 232) | Плацбор (п = 107) | Riotsyhuat CT (п = 58) |
Уровень выходного сигнала (дин · с · см -5) (СВ) | +791 (452,6) | 834,1 (476,7) | 84,8 (548,2) |
Изменение средней PVR от базовой линии (дин · с · см -5) (СВ) | -223 (260,1) | -8,9 (316,6) | -167,8 (320,2) |
Разница korehovana Плацебо (дин · с · см -5) 95% доверительный интервал (р) | -225,7 от -281,4 до -170,1 (<0,0001) | ||
NT-проМНП | IDT Riotsyhuat (п = 228) | Плацбор (п = 106) | Riotsyhuat CT (п = 54) |
Базовый уровень (нг / л) (СВ) | 1026,7 (1799,2) | 1228,1 (1774,9) | 1189,7 (1404,7) |
Изменение в среднем от базовой линии (нг / л) (СВ) | -197,9 (1721,3) | 232,4 (1011,1) | -471,5 (913,0) |
Различие Плацебо korehovana (нг / л) 95% доверительный интервал (р) | -431,8 (от -781,5 до -82.1) (<0,0001) | ||
Изменения функционального класса ВОЗ по | IDT Riotsyhuat (п = 254) | Плацбор (п = 125) | Riotsyhuat CT (п = 63) |
Улучшение | 53 (20,9%) | 18 (14,4%) | 15 (23,8%) |
Стабильный | 192 (75,6%) | 89 (71,2%) | 43 (68,3%) |
Ухудшение | 9 (3,6%) | 18 (14,4%) | 5 (7,9%) |
Значение P. | 0,0033 | ||
У пациентов , получающих riotsyhuat, наблюдали значительно позднее начало клинического ухудшения по сравнению с пациентами , получавшими плацебо (р = 0,0046; расслаивается lohranhovyy тест) (см табл . 5).
Таблица 5.
Влияние riotsyhuatu влияние на клиническое ухудшение в ходе исследования ПАТЕНТ-1
Явления клинического ухудшения | IDT Riotsyhuat (п = 254) | Плацбор (п = 126) | Riotsyhuat CT (п = 63) |
Пациенты , у которых отмечены любое клиническое ухудшение | 3 (1,2%) | 8 (6,3%) | 2 (3,2%) |
летальные исходы | 2 (0,8%) | 3 (2,4%) | 1 (1,6%) |
Госпитализации в связи с легочной гипертензией (РН) | 1 (0,4%) | 4 (3,2%) | 0 |
Уменьшение расстояние ТСХ результата LH | 1 (0,4%) | 2 (1,6%) | 1 (1,6%) |
Сильный функциональный износ класса из - LH | 0 | 1 (0,8%) | 0 |
Начать новую терапию LH | 1 (0,4%) | 5 (4,0%) | 1 (1,6%) |
У пациентов , получавших riotsyhuatom отмечено значительное улучшение результатов по шкале оценки одышки долгов CR 10 (среднее изменение от базовой линии (SD): riotsyhuat - 0,4 (2) плацебо - 0,1 (2); р = 0,0022).
Побочные реакции , которые вызвали приостановление участия в исследовании происходило редко в обеих группах , получавших riotsyhuat , чем в группе плацебо (riotsyhuat IDT 1,0 - 2,5 мг, 3,1% riotsyhuat КТ 1,6%; плацебо, 7,1%).
Длительное лечение. В исследовании открытого расширения ПАТЕНТ-2 приняли участие 396 пациентов, получавших исследование патентно-1. В исследовании, патентно-2, все пациенты получали riotsyhuatu Tailor дозу до 2,5 мг 3 раза в день. Средний рост в ТСХ (начиная с первого визита и 12 недель (последнее исследование , проведенное до 12 недель) исследование патентно-2 (24 недель исследования патентно-1 плюс патентно-2)) была 52 м в группе , которая получала ранее riotsyhuat доза 1,0-2,5 мг, 45 метров в группе плацебо и 52 группы, которые ранее получили дозу riotsyhuat 1,0-1,5 мг. Улучшение ТСХ храниться в течение 2 -х лет в исследовании ПАТЕНТ-2. Средний рост , так как уровень выходного для общей популяции (N = 396) составлял 53 м в течение 6 месяцев (n = 366), 52 м в течение 9 месяцев (n = 354)
50 м в течение 12 месяцев (n = 351) и 46 м в течение 24 месяцев (n = 316).
50 м в течение 12 месяцев (n = 351) и 46 м в течение 24 месяцев (n = 316).
Вероятность выживания в течение 1 года составила 97%, 2 года - 93% и в течение 3 -х лет - 88%. Выживаемость у пациентов на момент включения в исследование принадлежит ко второму функциональному классу в соответствии составил ВОЗ до 98%, 96% и 93% на 1, 2 и 3 -х лет, и у пациентов III функционального класса в соответствии с ВОЗ - соответственно , 96%, 91% и 84%.
У пациентов с легочной артериальной гипертензией , ассоциированной с идиопатической интерстициальной пневмонии (лаг МИП). Фаза II рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (RISE-МИП) с целью оценки эффективности и безопасности riotsyhuatu пациентов с симптоматической ПАУ-МИП было завершено ранее в связи с повышенным риском смерти и серьезных побочных реакций у пациентов , получающих riotsyhuat и отсутствие эффективности. В ходе основного этапа исследования , чем у пациентов , которые использовали riotsyhuat имели фатальный результат (11% против 4%) и серьезных побочных эффектов (37% по сравнению с
23%). Долгосрочное использование большего числа пациентов , которые перешли от плацебо к группе riotsyhuatu (21%) имели фатальное следствие по сравнению с теми , кто продолжал принимать riotsyhuat (3%).
23%). Долгосрочное использование большего числа пациентов , которые перешли от плацебо к группе riotsyhuatu (21%) имели фатальное следствие по сравнению с теми , кто продолжал принимать riotsyhuat (3%).
Поэтому riotsyhuat противопоказан для применения у пациентов с ПАГ-МИП (см. Раздел «Противопоказания»).
Фармакокинетика.
Адсорбция. Riotsyhuat обладает высокой абсолютной биодоступностью (94%). Адсорбция riotsyhuatu очень быстро, и максимальная концентрация (С макс) достигается через 1-1,5 ч после приема таблетки. Препарат значительно уменьшает пищу riotsyhuatu AUC и С макс снижена на 35%.
Биодоступность (АУК и С макс) ® Adempas препарат , когда его применение перорально в виде таблеток измельченных с водой или яблочным пюре и целыми таблетками , сравнимой (см. Раздел « Способ применения и дозы»).
Распределение. Связывание с белками плазмы крови в организме человека является высоким и составляет почти 95%, в то время как основные связующие компоненты сывороточного альбумина и альфа - 1-кислый гликопротеин. Объем распределения является умеренным и устойчивое состояние составляет около 30 литров.
Биотрансформация . Основной путь биотрансформации riotsyhuatu является N-деметилирования, катализируемой с помощью изоферментов CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2J2, что привело к образованию основного циркулирующего активного метаболита М 1 (фармакологическая активность - от 1/10 до 1/3 riotsyhuatu) , а затем его фармакологически неактивного metabolizatsiyeyu N-глюкуронида.
CYP1A1 изофермент катализирует образование riotsyhuatu основной метаболит в печени и легких , и , как известно, индуцируется полициклических ароматических углеводородов, которые присутствуют, например , в табачном дыме.
Разведение. Выход riotsyhuatu (исходное соединение и метаболитов) осуществляется как с помощью почек (33-45%) и желчью / фекалиями (48-59%). Близько 4–19 % введеної дози виводиться через нирки у вигляді незміненого ріоцигуату, 9–44 % виявляють у незміненій формі у калі.
I n vitro ріоцигуат та його основний метаболіт є субстратами транспортних білків P-gp (Р-глікопротеїн) та BCRP (білок резистентності раку молочної залози). З огляду на системний кліренс, що становить приблизно 3–6 л/год, ріоцигуат може бути віднесений до препаратів з низьким кліренсом. Період напіввиведення становить майже 7 годин у здорових осіб і близько 12 годин у хворих.
Лінійність. Ріоцигуат у дозах від 0,5 до 2,5 мг має лінійну фармакокінетику. Коефіцієнт варіації (CV) експозиції ріоцигуату (AUC) на фоні всіх доз становить близько 60 %.
Особливі групи
Стать. З огляду на фармакокінетичні дані, відсутні будь-які значущі відмінності експозиції ріоцигуату, що зумовлені статтю пацієнта.
Діти. Дослідження фармакокінетики ріоцигуату у дітей не проводили.
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (від 65 років) відмічали вищі концентрації у плазмі крові, ніж у молодших пацієнтів, зі збільшенням середніх значень AUC майже на 40 % переважно внаслідок зниження загального та ниркового кліренсу.
Міжетнічні відмінності. З огляду на фармакокінетичні дані, не виявлено жодних значущих міжетнічних відмінностей.
Відмінності, пов'язані з масою тіла. З огляду на фармакокінетичні дані, відсутні будь-які значущі відмінності в експозиції ріоцигуату, зумовлені масою тіла.
Печінкова недостатність. У пацієнтів з цирозом печінки (некурців) та печінковою недостатністю легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда – П'ю) спостерігали збільшення середнього значення AUC ріоцигуату на 35 % порівняно з таким у здорових добровольців контрольної групи, що не виходить за межі нормальної міжіндивідуальної варіабельності. Середній показник AUC ріоцигуату у пацієнтів з цирозом печінки (некурців) та печінковою недостатністю помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда – П'ю) був на 51 % вищим, ніж у здорових добровольців контрольної групи. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда–П'ю) відсутні.
Застосування ріоцигуату пацієнтам з підвищеним рівнем АЛТ (перевищення верхньої межі норми більше ніж у 3 рази) або підвищеним рівнем білірубіну (перевищення верхньої межі норми більше ніж у 2 рази) не вивчали (див. розділ «Особливості застосування»).
Ниркова недостатність. Загалом, у пацієнтів з нирковою недостатністю нормалізовані за дозою та масою середні значення експозиції ріоцигуату були вищими, ніж у пацієнтів без порушення функції нирок. Відповідні значення основного метаболіту були більшими у пацієнтів з нирковою недостатністю порівняно з такими у здорових добровольців. У пацієнтів, які не палять і мають ниркову недостатність легкого (кліренс креатиніну 80–50 мл/хв), середнього (кліренс креатиніну <50–30 мл/хв) або тяжкого (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ступеня, спостерігали підвищення концентрації ріоцигуату в плазмі крові (AUC) на 53 %, 139 % та 54 % відповідно. Відомості щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну <30 мл/хв є обмеженими, а дані щодо хворих на діалізі відсутні.
З огляду на високе зв'язування ріоцигуату з білками плазми крові, виведення препарату під час діалізу є малоймовірним.
Дані доклінічних досліджень.
Доклінічні дані, отримані в ході традиційних фармакологічних досліджень з безпеки, токсичності одноразової дози, фототоксичності, генотоксичності та канцерогенного потенціалу, вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.
Реакції, відмічені під час досліджень токсичності багаторазових доз, були переважно зумовлені надмірною фармакологічною активністю ріоцигуату (вплив на гемодинамічні параметри та міорелаксуючий вплив на гладку мускулатуру).
У молодих тварин, тварин у період росту та незрілих тварин спостерігався вплив на процеси остеогенезу. У молодих тварин зміни включали потовщення губчастих кісток, гіперостоз та перебудову метафізарної та діафізарної частини кісток, а у незрілих тварин відмічали загальне збільшення кісткової маси. У дорослих тварин подібні явища не спостерігалися.
У дослідженні репродуктивної токсичності у тварин відмічено зниження маси сім'яників на фоні системної експозиції, що майже в 7 разів перевищувала експозицію у людини, при цьому не спостерігалося будь-якого впливу на фертильність самців або самиць. Було виявлено помірне проходження препарату через плацентарний бар'єр. Дослідження несприятливого впливу на внутрішньоутробний розвиток у тварин продемонстрували репродуктивну токсичність ріоцигуату. У тварин на фоні системної експозиції в організмі матері, що перевищувала майже в 7 разів експозицію у людини (2,5 мг 3 рази на добу), спостерігалося підвищення частоти виникнення вад розвитку та зменшення тривалості вагітності внаслідок ранньої резорбції. Внаслідок системної експозиції, що була приблизно в 3 рази вищою, ніж експозиція у людини, у тварин відмічали викидні та токсичний вплив на плід.
Клінічні характеристики.
Показання.
Хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія (ХТЕЛГ)
Для лікування дорослих пацієнтів, які належать до ІІ–ІІІ функціонального класу за класифікацією ВООЗ та мають
• неоперабельну ХТЕЛГ,
• стійку або рецидивуючу ХТЕЛГ після хірургічного втручання з метою збільшення толерантності до фізичного навантаження (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ)
Як монотерапія або в комбінації з антагоністами рецепторів ендотеліну для лікування у дорослих пацієнтів легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) ІІ–ІІІ функціонального класу за класифікацією ВООЗ з метою збільшення толерантності до фізичного навантаження.
Ефективність препарату була визначена у пацієнтів з ідіопатичною або спадковою формою ЛАГ або ЛАГ, пов'язаною із захворюваннями сполучної тканини (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Протипоказання.
Супутнє застосування з інгібіторами фосфодіестерази 5 (наприклад силденафілом, тадалафілом або варденафілом) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Тяжка печінкова недостатність (клас С за класифікацією Чайлда – П'ю).
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
Вагітність (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Супутнє застосування з нітратами або донаторами оксиду азоту (наприклад з амілнітритом) у будь-якій формі, включаючи рекреаційні препарати, так звані «попперси» (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Систолічний артеріальний тиск < 95 мм рт. ст. на початку лікування.
Легенева артеріальна гіпертензія, асоційована з ідіопатичною інтерстиціальною пневмонією (ЛАГ-ІІП) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.
Фармакодинамічні взаємодії
Нітрати
У ході клінічного дослідження при застосуванні найвищої дози лікарського засобу Адемпас ® (таблетки по 2,5 мг 3 рази на день) спостерігали посилення гіпотензивної дії сублінгвальної форми нітрогліцерину (0,4 мг), прийнятого через 4 та 8 годин після лікарського засобу Адемпас ® . Тому одночасне застосування лікарського засобу Адемпас ® з нітратами або донаторами оксиду азоту (наприклад з амілнітритом) у будь-якій формі, включаючи рекреаційні препарати, так звані «попперси», протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
Інгібітори фосфодіестерази 5 (ФДЕ 5)
Дані доклінічних досліджень, які були проведені на тваринах, показали наявність адитивного ефекту на зниження артеріального тиску при застосуванні ріоцигуату в комбінації з силденафілом або варденафілом. У деяких випадках у міру збільшення доз відмічали надмірний адитивний ефект щодо зниження артеріального тиску.
В ході експлораторного дослідження медикаментозної взаємодії, яке проводили за участю 7 пацієнтів з ЛАГ, які отримували терапію силденафілом у постійній дозі (20 мг 3 рази на день), одноразові дози ріоцигуату (послідовно 0,5 мг та 1 мг) викликали додаткові гемодинамічні ефекти. У цьому дослідженні не вивчали дози ріоцигуату, вищі за 1 мг.
У ході 12-тижневого дослідження супутньої терапії порівнювали застосування 18 пацієнтам з ЛАГ комбінації силденафілу у постійній дозі (20 мг 3 рази на день) та ріоцигуату (від 1,0 мг до 2,5 мг 3 рази на день) і монотерапії силденафілом. Під час тривалої розширеної частини цього дослідження (неконтрольованої фази) на фоні супутнього застосування силденафілу і ріоцигуату спостерігалася висока частота випадків виходу з дослідження, переважно внаслідок гіпотензії. Свідчення про сприятливий клінічний ефект комбінації у досліджуваній групі були відсутні. Одночасне застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ 5 (такими як силденафіл, тадалафіл, варденафіл) протипоказане (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).
24-тижневе неконтрольоване дослідження RESPITE за участю 61 пацієнта з ЛАГ проводилося з метою вивчення переходу із застосування інгібіторів ФДЕ-5 на застосування ріоцигуату.
Усі пацієнти мали ІІІ функціональний клас за ВООЗ і 82 % отримували стандартну терапію антагоністами рецепторів ендотеліну (АРЕ). При переході із застосування інгібіторів ФДЕ-5 на застосування ріоцигуату середній час відсутності терапії становив 1 добу для силденафілу та 3 доби для тадалафілу. Загалом профіль безпеки, що спостерігався у ході дослідження, був порівнянним з таким у основних дослідженнях; відсутні повідомлення про серйозні побічні реакції у період переходу. Шість пацієнтів (10 %) мали щонайменше одне погіршення клінічного явища, включаючи 2 летальні випадки, не пов'язані із досліджуваним лікарським засобом. Зміни відносно початкового рівня вказують на позитивний вплив у окремих пацієнтів, наприклад: покращення результатів тесту шестихвилинної ходьби (+31 м), рівнів (‑347 пг/мл) N‑термінального прогормонального мозкового натрійуретичного пептиду (NT‑proBNP) та функціонального класу за ВООЗ I/II/III/IV (2/52/46/0), серцевого індексу (+0,3 л/хв/м 2 ).
Варфарин/фенпрокумон
При супутньому застосуванні ріоцигуату з варфарином зміни протромбінового часу були типовими для таких, що викликані варфарином. Також не очікується, що протромбіновий час буде атипово змінюватися при одночасному прийомі ріоцигуату та інших похідних кумарину (наприклад фенпрокумону).
У дослідженнях in vivo також не було виявлено фармакокінетичних взаємодій між ріоцигуатом та субстратом CYP2C9 варфарином.
Ацетилсаліцилова кислота
При супутньому застосуванні ріоцигуату з ацетилсаліциловою кислотою зміни часу кровотечі були типовими для таких, що викликані ацетилсаліциловою кислотою. Ріоцигуат не впливає на агрегацію тромбоцитів у людини.
Вплив інших речовин на ріоцигуат
Кліренс ріоцигуату в основному відбувається в процесі окислювального метаболізму, який забезпечується цитохромом Р450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3А5, CYP2J2), безпосереднього виведення з жовчю/калом незміненого ріоцигуату та ниркової екскреції незміненого ріоцигуату за допомогою клубочкової фільтрації.
Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP та Р-глікопротеїну (P-gp)/ білка резистентності раку молочної залози (BCRP)
In vitro абакавір, рилпівірин, ефавіренц, ритонавір, кобіцистад та елвітегравір пригнічують CYP1A1 та метаболізм ріоцигуату (препарати наведено у порядку зменшення потужності пригнічення (абакавір як найпотужніший інгібітор). Кобіцистад, ритонавір, атазанавір та дарунавір додатково класифіковані як інгібітори CYP3A. Також ритонавір показав пригнічення P-gp.
Вплив високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ) (включаючи різні комбінації абакавіру, атазанавіру, кобіцистату, дарунавіру, долутегравіру, ефавіренцу, елвітегравіру, емтрицитабіну, ламівудину, рилпівірину, ритонавіру та тенофовіру) на експозицію ріоцигуату вивчався у спеціальному дослідженні у пацієнтів з ВІЛ. Одночасне застосування комбінацій ВААРТ призводило до підвищення середньої площі під фармакокінетичною кривою (AUC) ріоцигуату до близько 160 % і збільшення середньої C max до приблизно 20 %. Профіль безпеки, що спостерігався у пацієнтів з ВІЛ, які приймали разову дозу 0,5 мг ріоцигуату одночасно з різними комбінаціями лікарських засобів для лікування ВІЛ, що використовуються у ВААРТ, в цілому був зіставним з таким в інших груп пацієнтів.
Для зниження ризику розвитку артеріальної гіпотензії на початку терапії лікарським засобом Адемпас ® у пацієнтів, які застосовують стабільні дози потужних інгібіторів CYP (особливо CYP1A1 та CYP3A4) та P-gp/BCRP, наприклад таких, що входять до складу високоактивної антиретровірусної терапії, слід розглянути зменшення початкової дози. Рекомендовано проводити моніторинг щодо симптомів артеріальної гіпотензії у цих пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Протигрибкові засоби
I n vitro встановлено, що кетоконазол, який вважають потужним інгібітором комплексу CYP3A4 та P-gp, виявляє також пригнічувальні властивості щодо метаболічних шляхів CYP та Р-gp/BCRP при метаболізмі й виведенні ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Після супутнього застосування 400 мг кетоконазолу 1 раз на день спостерігали збільшення середнього значення AUC для ріоцигуату на 150 % (діапазон до 370 %) та зростання на 46 % середнього показника С max . Кінцевий період напіввиведення зріс з 7,3 до 9,2 години, а загальний кліренс зменшився з 6,1 до 2,4 л/год.
Для зниження ризику розвитку артеріальної гіпотензії на початку терапії лікарським засобом Адемпас ® у пацієнтів, які застосовують стабільні дози потужних інгібіторів CYP (особливо CYP1A1 та CYP3A4) та P-gp/BCRP, наприклад кетоконазол, позаконазол або ітраконазол, слід розглянути зменшення початкової дози. Рекомендовано проводити моніторинг щодо симптомів артеріальної гіпотензії у цих пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Одночасне застосування з іншими інгібіторами CYP та Р-глікопротеїну (P-gp)/ білка резистентності раку молочної залози (BCRP)
Препарати, що потужно пригнічують P-gp/BCRP, такі як імуносупресор циклоспорин А, потрібно застосовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).
Інгібітори UDP-глікозилтрансферази (UGT) 1A1 і 1A9 можуть збільшувати експозицію метаболіту ріоцигуату M-1, який є фармакологічно активним (фармакологічна активність від 1/10 до 1/3 активності ріоцигуату). Для одночасного застосування із цими речовинами слід дотримуватися рекомендацій щодо титрування дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
З досліджених in vitro ізоформ рекомбінантного CYP CYP1A1 найефективніше каталізує формування основного метаболіту ріоцигуату. Було встановлено, що клас інгібіторів тирозинкінази включає потужні інгібітори CYP1A1, де ерлотиніб і гефітиніб виявляють найвищу пригнічувальну активність in vitro . Тому в результаті медикаментозних взаємодій при пригніченні CYP1A1 можливе збільшення експозиції ріоцигуату, особливо у курців (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Слід з обережністю застосовувати потужні інгібітори CYP1A1 (див. розділ «Особливості застосування»).
Одночасне застосування з лікарськими засобами, які підвищують рН шлунка
Ріоцигуат має нижчу розчинність при нейтральному рівні рН, ніж у кислих середовищах. Супутнє застосування препаратів, що збільшують рН шлунково-кишкового тракту, може призводити до зниження пероральної біодоступності.
Супутнє застосування антацидів, таких як алюмінію гідроксид/ магнію гідроксид, призводить до зниження середнього значення AUC ріоцигуату на 34 % та середнього C max на 56 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Антациди слід приймати принаймні за 2 години до або через 1 годину після застосування ріоцигуату.
Одночасне застосування з індукторами CYP3A4
Бозентан, що є помірним індуктором комплексу CYP3A4, спричинює у пацієнтів з ЛАГ зниження рівноважних концентрацій ріоцигуату в плазмі крові на 27 % (див. розділи «Показання», «Фармакологічні властивості»). У разі одночасного застосування з бозентаном слід дотримуватися рекомендацій щодо титрування дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Супутнє застосування ріоцигуату з потужними індукторами CYP3A4 (наприклад з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або звіробоєм) може також спричиняти зниження концентрації ріоцигуату в плазмі крові.
Паління
У осіб, які палять, експозиція ріоцигуату знижується на 50–60 % (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому пацієнтам рекомендується припинити паління (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Вплив ріоцигуату на інші речовини
I n vitro ріоцигуат та його основний метаболіт у терапевтичних концентраціях у плазмі крові не виявляють інгібіторних чи індукторних властивостей щодо головних ізоформ CYP (в тому числі комплексу CYP 3A4) або транспортерів (наприклад P-gp/BCRP).
Під час терапії лікарським засобом Адемпас ® пацієнткам не слід планувати вагітність (див. розділ «Протипоказання»). Ріоцигуат (2,5 мг тричі на добу) не мав клінічно значущого впливу на рівні у плазмі крові комбінованих пероральних контрацептивів, що містять левоноргестрел та етинілестрадіол, при їх одночасному застосуванні здоровим жінкам. На основі даного дослідження та з огляду на те, що ріоцигуат не є індуктором будь-яких відповідних метаболічних ферментів, не очікується фармакокінетичних взаємодій з іншими гормональними контрацептивними засобами.
Ріоцигуат та його основний метаболіт in vitro є потужними інгібіторами CYP1A1. Отже, не можна виключати можливість виникнення клінічно значущих медикаментозних взаємодій при супутньому застосуванні препаратів, кліренс яких суттєво підвищується в ході біотрансформацій за участю CYP1A1, таких як ерлотиніб або гранісетрон.
Особливості застосування.
Дослідження застосування ріоцигуату при ЛАГ проводили переважно за участю хворих з ідіопатичною або спадковою формами ЛАГ або ЛАГ, пов'язаною із захворюваннями сполучної тканини. Не рекомендується призначати ріоцигуат при інших формах ЛАГ, які не досліджувалися (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
При ХТЕЛГ легенева ендартеректомія є методом вибору. Відповідно до загальноприйнятої медичної практики, перед початком лікування ріоцигуатом потрібно провести експертну оцінку операбельності пацієнта.
Венооклюзійна хвороба легень
Легеневі вазодилататори можуть значно погіршувати стан серцево-судинної системи у пацієнтів з венооклюзійною хворобою легень. Тому не рекомендується застосовувати ріоцигуат таким пацієнтам. При появі ознак набряку легень необхідно розглянути можливість розвитку асоційованої венооклюзійної хвороби легень та в разі підтвердження діагнозу – припинити лікування ріоцигуатом.
Кровотечі з дихальних шляхів
У пацієнтів з легеневою гіпертензією спостерігається підвищення ймовірності розвитку кровотеч з дихальних шляхів, зокрема у пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію. Рекомендується ретельне спостереження за хворими, які отримують антикоагулянти, відповідно до загальноприйнятої медичної практики.
Ризик серйозних та летальних кровотеч з дихальних шляхів може підвищуватися при лікуванні ріоцигуатом, особливо за наявності факторів ризику, таких як нещодавні випадки кровохаркання (в тому числі такі, що потребували емболізації бронхіальних артерій). Слід уникати застосування ріоцигуату пацієнтам з випадками кровохаркання в анамнезі або хворим, яким раніше проводили емболізацію бронхіальних артерій. У разі кровотеч з дихальних шляхів лікар повинен постійно проводити оцінку співвідношення користь/ризик щодо продовження лікування.
Серйозні кровотечі спостерігалися у 2,4 % (12/490) пацієнтів, які отримували ріоцигуат, на відміну від 0/214 хворих групи плацебо. На фоні терапії ріоцигуатом значне кровохаркання відмічали у 1 % (5/490) пацієнтів, у тому числі один летальний випадок, порівняно з 0/214 хворих при плацебо-терапії. Серйозні геморагічні прояви включали також вагінальні кровотечі у 2 пацієнтів, крововиливи у місці введення катетера у 2 пацієнтів та по 1 випадку субдуральної гематоми, гематемезису та внутрішньочеревної кровотечі.
Гіпотензія
Ріоцигуат має судинорозширювальні властивості, що може призводити до зниження артеріального тиску. Перед призначенням ріоцигуату лікар повинен ретельно врахувати всі супутні захворювання у пацієнта, на які може негативно вплинути вазодилатація (наприклад отримання пацієнтом антигіпертензивної терапії або наявність гіпотензії спокою, гіповолемії, тяжкої обструкції вихідного тракту лівого шлуночку або вегетативної дисфункції).
Ріоцигуат не можна застосовувати пацієнтам із систолічним артеріальним тиском нижче 95 мм рт. ст. (див. розділ «Протипоказання»). У пацієнтів віком від 65 років відмічається збільшення ризику розвитку гіпотензії. Тому слід з обережністю призначати ріоцигуат таким хворим.
Ниркова недостатність
Дані щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) обмежені, а щодо пацієнтів, які отримують діалізну терапію, взагалі відсутні. Тому не рекомендується застосовувати ріоцигуат таким хворим. У базових дослідженнях брали участь пацієнти з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. У таких хворих відмічали збільшення експозиції ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Пацієнти з нирковою недостатністю мають більший ризик розвитку гіпотензії, тому індивідуальне титрування доз таким хворим слід проводити з особливою обережністю.
Печінкова недостатність
Пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда – П'ю) не досліджували, і тому застосування ріоцигуату таким хворим протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлда – П'ю), як показують фармакокінетичні дані, підвищується експозиція ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Індивідуальне титрування доз потрібно проводити з особливою обережністю.
Клінічний досвід застосування ріоцигуату пацієнтам, які мали перед початком лікування підвищений рівень печінкових трансаміназ (перевищення верхньої межі норми більше ніж у 3 рази) або підвищений рівень прямого білірубіну (перевищення верхньої межі норми більше ніж у 2 рази), відсутній; не рекомендується призначати ріоцигуат таким хворим.
Вагітність/контрацепція
Адемпас ® протипоказаний до застосування під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Тому жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування лікарським засобом Адемпас ® . Рекомендується щомісяця проводити тести на визначення вагітності.
Паління
Концентрації ріоцигуату в плазмі крові хворих, які палять, є нижчими, ніж у некурців. У пацієнтів, які починають або кидають палити впродовж лікування ріоцигуатом, може виникнути потреба у корекції дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).
Супутнє застосування разом з іншими лікарськими засобами
Одночасне застосування ріоцигуату з потужними інгібіторами цитохрому Р450 (CYP) та інгібіторами Р-глікопротеїну (P-gp)/ білка резистентності раку молочної залози (BCRP), такими як азольні протигрибкові засоби (наприклад кетоконазол, позаконазол, ітраконазол), або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавір), призводить до суттєвого збільшення експозиції ріоцигуату (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).
Слід проводити оцінку співвідношення користь/ризик для кожного пацієнта індивідуально перед призначенням лікарського засобу Адемпас ® у разі одночасного застосування стабільних доз потужних інгібіторів CYP/Р-gp/BCRP. Для зниження ризику розвитку артеріальної гіпотензії слід розглянути можливість зменшення дози та спостерігати за станом пацієнта щодо виникнення симптомів гіпотензії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнтам, які застосовують стабільні дози лікарського засобу Адемпас ® , не рекомендується починати терапію потужними інгібіторами CYP та P-gp /BCRP, оскільки через обмежені дані відсутні рекомендації щодо дозування. Слід розглянути альтернативні методи терапії.
При супутньому застосуванні ріоцигуату з потужними інгібіторами CYP1A1, наприклад з інгібітором тирозинкінази ерлотинібом, та сильними інгібіторами P-gp/BCRP, наприклад з імуносупресивним препаратом циклоспорином А, можливе збільшення експозиції ріоцигуату (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»). Ці лікарські засоби потрібно застосовувати з обережністю. Необхідно контролювати артеріальний тиск та враховувати можливість зниження дози ріоцигуату.
Адемпас ® містить лактозу
Пацієнти з рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням абсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.
Вміст натрію у лікарському засобі Адемпас ®
Даний лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично не містить натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Дані щодо застосування ріоцигуату вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах виявили ознаки репродуктивної токсичності та проходження через плаценту (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому, препарат Адемпас ® протипоказаний до застосування під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Рекомендується щомісяця проводити тести на визначення вагітності.
Жінки репродуктивного віку
Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування препаратом Адемпас ® .
Годування груддю
Дані щодо застосування ріоцигуату жінкам, які годують груддю, відсутні. Дані, отримані в ході досліджень на тваринах, вказують, що ріоцигуат виділяється у грудне молоко. Зважаючи на можливість розвитку серйозних побічних реакцій у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, препарат Адемпас ® не застосовують жінкам, які годують груддю. Не можна виключити наявності ризиків для немовляти. Під час лікування цим препаратом необхідно припинити грудне вигодовування.
Вплив на фертильність
Спеціальні дослідження застосування ріоцигуату людині з метою оцінки його впливу на фертильність не проводили. У ході дослідження репродуктивної токсичності на тваринах відмічали зниження маси сім'яників, проте без будь-якого впливу на фертильність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Значення цих даних для людини невідоме.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Адемпас ® виявляє помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Повідомлялося про випадки запаморочення, що можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти повинні оцінити свою реакцію на препарат Адемпас ® , перш ніж керувати автотранспортом або іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Лікування може розпочинати та контролювати тільки лікар, який має досвід терапії ХТЕЛГ або ЛАГ.
Дозування
Титрування дози
Рекомендована початкова доза становить 1 мг 3 рази на день протягом 2 тижнів. Таблетки слід приймати 3 рази на день, дотримуючись інтервалу між прийомом, що становить приблизно 6–8 годин (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Якщо показник систолічного артеріального тиску становить ≥ 95 мм рт. ст. і у пацієнта відсутні будь-які симптоми гіпотензії, необхідно підвищувати дозу на 0,5 мг 3 рази на день 1 раз на 2 тижні до досягнення максимальної дози, що становить 2,5 мг 3 рази на день. У деяких пацієнтів з ЛАГ може бути отримана належна реакція на ТШХ при застосуванні дози 1,5 мг 3 рази на день (див. розділ «Фармакологічні властивості»). У разі зниження показників систолічного артеріального тиску до рівня нижче 95 мм рт. ст., дозу залишають на попередньому рівні за умови, що у пацієнта відсутні будь-які симптоми гіпотензії. Якщо в будь-який час упродовж фази підвищення дози систолічний артеріальний тиск знижується до рівня нижче 95 мм рт. ст. і у пацієнта спостерігаються симптоми гіпотензії, дозу слід знизити на 0,5 мг 3 рази на день.
Підтримуюча доза
Необхідно приймати визначену індивідуальну дозу, окрім випадків появи симптомів гіпотензії. Максимальна загальна добова доза становить 7,5 мг, тобто по 2,5 мг 3 рази на день. У разі пропуску дози препарату наступну приймають у звичайний час.
У разі виявлення непереносимості питання про зниження дози можна розглянути у будь-який час.
Вплив їжі
Зазвичай таблетки можна приймати незалежно від вживання їжі. Проте пацієнтам, схильним до гіпотензії, як запобіжний захід рекомендується дотримуватися одного постійного режиму прийому препарату Адемпас ® (до їди або після їди) через підвищення максимальної концентрації ріоцигуату в плазмі крові при прийомі препарату натще порівняно з прийомом після їди (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Перерва в лікуванні
Якщо лікування необхідно перервати на 3 доби або більше, терапію препаратом відновлюють, починаючи з дози 1 мг 3 рази на день протягом 2 тижнів, з подальшим продовженням лікування із застосуванням зазначеного вище порядку титрування дози.
Перехід із застосування інгібіторів ФДЕ-5 на застосування ріоцигуату
Відмінити застосування силденафілу щонайменше за 24 години або тадалафілу щонайменше за 48 годин до застосування ріоцигуату. Відмінити застосування ріоцигуату щонайменше за 24 години до застосування інгібіторів ФДЕ-5. Рекомендовано спостереження щодо появи симптомів артеріальної гіпотензії після будь-якого переходу (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості»).
Застосування особливим групам пацієнтів
Індивідуальне титрування дози на початку лікування дає змогу підібрати дозу відповідно до потреб пацієнта.
Застосування літнім пацієнтам
У пацієнтів літнього віку (від 65 років) відмічається підвищення ризику розвитку гіпотензії, і тому індивідуальне титрування доз таким пацієнтам слід проводити з особливою обережністю (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Пацієнти з печінковою недостатністю
Пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда – П'ю) не брали участь у дослідженнях, і тому застосування лікарського засобу Адемпас ® таким хворим протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за класифікацією Чайлда – П'ю) спостерігали підвищення експозиції ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Індивідуальне титрування доз необхідно проводити з особливою обережністю.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Дані щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) обмежені, а щодо пацієнтів, які отримують діалізну терапію, взагалі відсутні. Тому не рекомендується застосовувати ріоцигуат таким хворим (див. розділ «Особливості застосування»).
У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня (кліренс креатиніну 80–30 мл/хв) відмічали збільшення експозиції ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Пацієнти з нирковою недостатністю мають більший ризик розвитку гіпотензії, тому індивідуальне титрування доз для таких хворих слід проводити з особливою обережністю.
Пацієнти, які застосовують стабільні дози потужних інгібіторів CYP/Р-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP)
На початку терапії лікарським засобом Адемпас ® для пацієнтів, які застосовують стабільні дози потужних інгібіторів CYP/P-gp та BCRP, таких як азольні протигрибкові засоби (наприклад кетоконазол, позаконазол, ітраконазол) або інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад ритонавір), слід розглянути застосування початкової дози 0,5 мг тричі на добу для зменшення ризику розвитку артеріальної гіпотензії. Слід спостерігати за станом пацієнта щодо виникнення симптомів гіпотензії на початку та протягом періоду лікування.
Для пацієнтів, які застосовують лікарський засіб Адемпас ® у дозуванні вище або еквівалентно
1,0 мг, слід розглянути зниження дози при розвитку симптомів артеріальної гіпотензії (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
1,0 мг, слід розглянути зниження дози при розвитку симптомів артеріальної гіпотензії (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Застосування дітям
Безпека та ефективність застосування ріоцигуату дітям (віком до 18 років) не встановлені. Клінічні дані з цього питання відсутні. Дані доклінічних досліджень вказують на негативний вплив препарату на кісткову тканину тварин у процесі росту (див. розділ «Фармакологічні властивості»). До отримання більш детальної інформації про значення цих результатів слід уникати застосування ріоцигуату дітям (див. розділ «Діти»).
Застосування курцям
Пацієнтам, які палять, під час лікування рекомендується припинити паління через ризик зниження ефективності. Концентрація ріоцигуату в плазмі крові пацієнтів, які палять, є нижчою, ніж у некурців. У пацієнтів, які палять або починають палити впродовж лікування, може виникнути потреба у підвищенні дози до максимально допустимої (до 2,5 мг 3 рази на день) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості»).
Пацієнти, які кинули палити, можуть потребувати зниження дози.
Спосіб застосування
Для перорального застосування.
Для пацієнтів, які не здатні проковтнути таблетку лікарського засобу Адемпас ® , її можна подрібнити та змішати з водою або м'якою їжею, такою як яблучне пюре, безпосередньо перед застосуванням (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Діти.
Безпека та ефективність застосування ріоцигуату дітям (віком до 18 років) не встановлені. Клінічні дані відсутні. Дані доклінічних досліджень вказують на негативний вплив препарату на кісткову тканину тварин у процесі росту (див. розділ «Фармакологічні властивості»). До отримання більш детальної інформації про значення цих результатів слід уникати застосування ріоцигуату дітям (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Європейська медична агенція відклала зобов'язання щодо подання результатів досліджень застосування препарату Адемпас ® для лікування легеневої гіпертензії в одній або кількох підгрупах дітей.
Передозування.
Повідомляли про ненавмисне передозування з прийомом загальних добових доз від 9 до 25 мг ріоцигуату впродовж 2–32 днів. Відмічені побічні реакції не відрізнялися від побічних реакцій, що спостерігаються на фоні нижчих доз (див. розділ «Побічні реакції»).
У разі передозування, якщо необхідно, проводять стандартні підтримуючі заходи.
У разі вираженої гіпотензії може виникнути потреба в активній корекції гемодинамічних параметрів. З огляду на високий ступінь зв'язування з білками плазми крові, виведення ріоцигуату під час діалізу є малоймовірним.
Побічні реакції.
Безпеку застосування препарату Адемпас ® оцінювали в ході досліджень фази ІІІ за участю 681 пацієнта з ХТЕЛГ та ЛАГ, які отримали принаймні 1 дозу ріоцигуату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Переважна більшість побічних реакцій була спричинена міорелаксацією гладких м'язових клітин судинної системи або шлунково-кишкового тракту. Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції (що зустрічалися у ≥10 % пацієнтів, які отримували терапію препаратом Адемпас ® у дозі до 2,5 мг 3 рази на день), як головний біль, запаморочення, диспепсія, периферичний набряк, нудота, діарея та блювання. У пацієнтів з ХТЕЛГ або ЛАГ, які отримували лікування препаратом Адемпас ® , відмічали випадки значного кровохаркання та легеневих кровотеч, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»). Профіль безпеки препарату Адемпас ® у пацієнтів з ХТЕЛГ та у хворих з ЛАГ виявився схожим, тому побічні реакції, відмічені в ході плацебо-контрольованих 12-тижневого та 16-тижневого клінічних досліджень, представлено з сумарною частотою в таблиці нижче (див. таблицю 6).
Побічні реакції, відмічені при застосуванні препарату Адемпас ® , наведено в таблиці нижче за класифікацією систем органів класів (MedDRA) та частотою виникнення.
За частотою виділяють такі категорії: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 до <1/10), нечасті (≥1/1000 до <1/100), дуже рідкі (<1/10,000) та невідомо (не може бути встановлено з наявних даних).
Таблиця 6
Побічні реакції, відмічені на фоні застосування препарату Адемпас ® у дослідженнях фази ІІІ
MedDRA Класи систем органів | Дуже часті | Часті | Нечасті |
|---|---|---|---|
Інфекції та інвазії | Гастроентерит | ||
Розлади з боку кровоносної та лімфатичної систем | Анемія (в тому числі за лабораторними показниками) | ||
Розлади з боку нервової системи | Запаморочення, головная боль | ||
Серцеві розлади | Прискорене серцебиття | ||
Судинні розлади | Гіпотензія | ||
Розлади з боку дихальної системи, органів середостіння та грудної клітки | Кровохаркання, носова кровотеча, закладеність носа | Легенева кровотеча* | |
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту | Диспепсія, діарея, нудота, блювання | Гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, біль по ходу шлунково-кишкового тракту та біль у животі, запор, здуття живота | |
Загальні розлади | Периферичний набряк |
*Про летальну легеневу кровотечу повідомляли в неконтрольованих тривалих розширених дослідженнях.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції.
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 0,5 мг або 1,0 мг, або 1,5 мг, або 2,0 мг, або 2,5 мг; по 42 (21×2) або 84 (21×4) таблетки у блістерах в картонній пачці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Байєр АГ.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа