ФЛУКОНАЗОЛ р-р д/инф. 0,2 % бутылка 100 мл

Место хранения:

Активный ингредиент: флуконазол;

100 мл раствора содержат флуконазол (в терминах сухого 100% вещества) 0,2 г;

Вспомогательные вещества: хлорид натрия, эретат динатрии, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Инфузионный раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость;

Теоретическая осмолярность 315 Мосмол / л; pH 4.0 - 7,0.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковое средство для системного применения. Производные триазола. ATH ATH J02A C01.

Фармакологические свойства .

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол, противогрибковое средство класса триазола, - мощный селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Основной механизм его действия состоит в том, чтобы ингибировать грибковую 14 альфа-ланостерол-деметилирование, опосредованное цитохромным P450, который является неотъемлемой стадией в биосинтезе грибкового эргостерола. Кукуляция 14 альфа-метил стеролов коррелирует с дальнейшей потерей эргостерольной мембраны грибковой клетки и может нести ответственность за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол более избирательна к грибковым ферментам цитохрома P450, чем различные системы ферментов цитохрома P450 млекопитающих.

Использование флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровне эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг в день не обнаруживает клинически значимое влияние на уровень эндогенных стероидов или реагировать на стимуляцию акта у здоровых мужских волонтеров.

Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что 50 мг флуконазола немного остановились или неоднократно влияют на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro .

Fluconazole in vitro демонстрирует противогрибную активность в отношении видов Candida , встречающихся чаще всего (включая C.Albicans, C.ParaSsilosis, C.tropicalis ). CGlabrata показывает широкий спектр чувствительности к флуконазолу, тогда как C.krusei устойчив к нему.

Кроме того, Fluconazole in vitro демонстрирует активность как против криптококковых неофманов, так и криптококков , так и против эндемичных плесени грибы, димита , димита , гистоплазмы капсулатума и паракоклиды Brasiliensis.

Фармакодинамика - фармакокинетика.

Согласно результатам исследования животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микосов, вызванных видами Candida . Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуоназола (приблизительно 1: 1). Существует также прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим откликом на лечение перорального кандидоза и в меньшей степени - кандидамии. Точно так же лечение инфекций, вызванных штаммами, к которому флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, менее удовлетворительно.

Механизм сопротивления.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы устойчивости к противогрибковым агентам азола. Fluconazole демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибных, которые имеют одну или несколько механизмов сопротивления, которые оказывают негативное влияние на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщаемые случаи Candida SPP Superinfection. , кроме видов C. albicans , которые часто нечувствительны к флуконазолу (например, Candida Krusei ). Для лечения таких случаев следует использовать альтернативные противогрибковые средства.

Контрольные точки (в соответствии с Европейской исследовательской комиссией чувствительности к противомикробным ценам) .

Основываясь на изучении фармакокинетической / фармакодинамической информации, чувствительности и клинической реакции in vitro , контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida были определены. Они были распределены к контрольным точкам, которые не связаны с определенным видом более предпочтительно на основе фармакокинетической / фармакодинамической информации и не зависят от распределения определенных видов при минимальной ингибирующей концентрации, а также на контрольных точках, связанных с определенным видом видами. , чаще всего ассоциируется с человеческими инфекциями. Эти контрольные точки перечислены ниже.

S - чувствительный;

R - устойчив;

А - контрольные точки, которые не связаны с определенным видом более определенного на основе фармакокинетической / фармакодинамической информации и не зависят от распределения определенных видов при минимальной ингибирующей концентрации. Они были исследованы только для микроорганизмов, для которых нет конкретного контрольно-пропускного пункта;

- Исследование чувствительности не рекомендуется, поскольку этот вид не является целью медицинской терапии;

То есть - доказательства того, не хватает ли этот вид лекарственной терапии.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола похожи в внутривенное и пероральное введение.

Поглощение.

Флуконазол хорошо поглощен пероральным введением, а уровень препарата в плазме крови и биодоступность системы превышает 90% флуоназола в плазме крови, что достигается с помощью внутривенного введения препарата. Одновременное использование пищи не влияет на поглощение препарата его оральным введением. Пиковая концентрация в плазме крови достигается за 0,5-1,5 часа после получения препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозы. Концентрация равновесия на 90% достигается во второй день лечения при нанесении в первый день нагрузочной дозы, которая вдвое больше обычной суточной дозы.

Распределение.

Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Привязка к белкам в плазме крови (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во всех исследованных жидкостях организма. Уровень флуконазола в слюне и мокротелю аналогичен концентрации препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровни флуоназола в спинальной жидкости достигают 80% концентрации плазмы крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающей сыворотку, достигаются в розовом слое, эпидермисе, дермы и поту. Флуконазол накапливается в гоночном слое. При использовании дозы 50 мг 1 раз в день концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг / г и 7 дней после завершения лечения, концентрация была еще 5,8 мкг / г. При использовании дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в течение 7 дней лечения составляла 23,4 мкг / г; Через 7 дней после использования следующей дозы концентрация была еще 7,1 мкг / г.

Концентрация флуконазола в ногтях через 4 месяца применения 150 мг раз в неделю составляла 4,05 мкг / г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг / г - у пациентов с болезнями ногтей; Флуконазол определяли в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется до небольшой степени. Когда введена доза, помеченная радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола выводится с мочой в модифицированной форме. Fluconazole является селективным ингибитором Isoenzymes Cyp2C9 и Cyp3a4, а также ингибитор изонзима CYP2C19.

Экскреция.

Срок годности флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата получена почками, с 80% вводимой дозы, проявляющейся в моче в неизменном состоянии. Оформление флуконазола пропорциональна разрешению креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Долгосрочный период полураспада на плазменной подготовки позволяет одному применению препарата с вагинальным кандидозом, а также использование препарата один раз в неделю в других показаниях.

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость гломерелярной фильтрации <20 мл / мин), период полураспада увеличивается с 30 часов до 98 часов. Следовательно, эти категории пациентов должны уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется гемодиализисом и в меньшей степени - по внутрибрюшинному диализу. Длительность сеанса гемодиализиса 3 часа снижает флуоназол в плазме крови примерно на 50%.

Дети.

Данные из фармакокинетики были оценены у 113 детей в течение 5 исследований: 2 исследования одноразового применения, 2 исследования множественного применения и 1 исследования с участием преждевременных новорожденных.

После введения 2-8 мг / кг флуконазол детей от 9 месяцев до 15 лет AUC составлял около 38 мкг * час / мл на 1 мг / кг дозы. После нескольких использований средний период полураспада флуконазола с плазмой крови варьировался от 15 до 18 часов; Объем распределения составлял 880 мл / кг. Более длительный период полураживания плазмы крови, который составлял примерно 24 часа, было после одного применения флуконазола. Этот индикатор проще с периодом флуконазола из плазмы крови после одного использования 3 мг / кг дозы внутривенно в течение 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов в этой возрастной группе составлял около 950 мл / кг.

Опыт использования флуконазола новорожденного ограничен фармакокинетическими исследованиями 12 преждевременных детей с гестационным сроком около 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); Средний вес при рождении составлял 900 г (от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов был выполнен протокол исследования. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг / кг вводили каждые 72 часа. Средний период полураспада составлял 74 часа (44-185) в первый день, затем снизился до 53 часов (30-131) в течение 7 дней и до 47 (27-68) в течение 13 дней. Район под кривой (мкг * часами / мл) составлял 271 (173-385) в первый день, увеличился до 490 (292-734) в течение 7 дней, затем снизился до 360 (167-566) в течение 13 дней. Объем распределения (мл / кг) составлял 1183 (1070-1470) в первый день, увеличился до 1184 (510-2130) в течение 7 дней и до 1328 (1040-1680) в течение 13 дней.

Пациенты пожилых людей .

Фармакокинетические исследования проводились с 22 пациентами (в возрасте 65 лет), которые использовали 50 мг флуконазола перорально. 10 участников одновременно использовались диуретики. C _Max был 1,54 мкг / мл и был достигнут в течение 1,3 часа после использования флуконазола. Средний AUC составлял 76,4 ± 20,3 мкг * час / мл. Средний период полураспада составляет 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели по сравнению с подобными для здоровых молодых добровольцев. Одновременное использование диуретиков не оказало значительного воздействия на C _max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл / мин), процент флуконазола, полученный из мочи в неизменной форме
(0-24 часа, 22%), а почечный клиренс флуконазола (0,124 мл / мин / кг) у пациентов в этой возрастной группе были ниже, чем аналогичные показатели в младших добровольцев. Следовательно, изменения фармакокинетики у пожилых пациентов, очевидно, зависят от параметров функций почек.

Клинические характеристики.

Индикация.

Лечение таких взрослых заболеваний как:

- криптококковый менингит;

- кокцидиоидоз;

- инвазивный кандидоз;

- кандидоз слизистых оболочек, в том числе кандидоз оральных и кандидоз пищевода, кандидоз, хронических кожи и слизистых оболочек;

- хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием протезов) в неэффективности местной терапии.

Предотвращение таких взрослых заболеваний как:

- рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

- рецидив кандидоза ороглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

- инфекции кандидазов у ​​пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов с злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию или пациентов в трансплантации гематопоэтических стволовых клеток).

Флуконазол используется для детей от рождения к лечению кандидоз слизистых оболочек (омосский кандидоз, кандидоз пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики инфекций кандидоза у пациентов с уменьшенным иммунитетом. Препарат можно использовать в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапия может начаться до результатов культуры и других лабораторных испытаний; После получения результатов антибактериальная терапия должна быть скорректирована соответственно.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к флуконазолу, других азольных соединениях или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Сопутствующее использование пациентов с флуконазолом и терфенадином, которые используют несколько доз флуконазола 400 мг / день и выше (в соответствии с изучением взаимодействия между несколькими применением).

Сопутствующее использование флуконазола и других препаратов, которые продлевают интервал QT и метаболизируются ферментом Cyp3a4 (например, цисаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин).

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Совместимое приложение флуконазола и следующие лекарства противопоказано.

CISAPRIDE. Сообщили о побочных реакциях развития сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «Пируэт» у пациентов, которые использовали как флуконазол, так и цисаприд. Контролируемые исследования продемонстрировали, что сопутствующее использование флуконазола 200 мг 1 раз в день и CISAPRIDE 20 мг четыре раза в день привело к значительному увеличению уровня плазмы CISAPRIDE и удлинение интервала Qt. Сопущенное использование флуконазола и цисаприида противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»).

Terfenadine. Из-за разработки тяжелых сердечных аритмийских аритмий, вызванных продлением интервала QTC, пациенты, используемые противогрибковыми препаратами азола, одновременно с терфенадин, исследования проводились в взаимодействии этих препаратов. Во время одного исследования применение флуконазола 200 мг в день было обнаружено пролонгация интервала QTC. Другое исследование в применении флуконазола при дозах 400 мг и 800 мг в день показало, что использование флуконазола при дозах 400 мг в день или больше значительно увеличивает плазму Terfenadine при использовании этих препаратов. Коадминистрация флуконазола при дозах 400 мг или больше с терфенадином противопоказан (см. Раздел «Противопоказания»). При использовании флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Коадминистрация флуконазола и астемизола может уменьшить оформление астемизола. Это увеличение концентрации астемизола в плазме крови может привести к продлению интервала QT и в редких случаях - до пароксизмальной желудочковой тахикардии, такой как «Пирут». Одновременное использование флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин. Коадминистрация флуконазола и пимозида или хинидина может привести к ингибированию метаболизма пимозида или хинидина, хотя проводится соответствующие исследования in vitro и in vivo . Увеличение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может привести к расширению интервала QT и в редких случаях приводит к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии, такой как «пирут». Одновременное использование флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин. Одновременное использование эритромицина и флуконазола может потенциально привести к увеличению риска кардиотоксичности (расширение интервала QT, пароксизмальной желудочковой желудочковой тахикардии типа «Пирут» ) и, как следствие, к внезапной смерти сердца. Использование комбинации препаратов противопоказано.

Не рекомендуется одновременное использование флуконазола и следующих лекарств.

Галофанрина. Флуконазол может вызвать увеличение концентрации галофантрина в плазме крови из-за подавления CYP3A4. Одновременное использование этих лекарств может потенциально может привести к увеличению риска кардиотоксичности (продление интервала QT, пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «Пирут») и, как следствие, к внезапной смерти сердца. Избегайте применения комбинации данных препаратов.

Совместимое приложение флуконазола и следующих лекарств требует осторожности и регулировки дозы.

Влияние других препаратов на флуконазол.

Взаимодействие продемонстрировало, что одновременное потребление пищи, циметидин, антацидов или дальнейшее воздействие всего организма для трансплантации костного мозга не имеет клинически значимого влияния на поглощение флуконазола во время его устного введения.

Рифампицин. Одновременное использование флуконазола и рифампицина привело к уменьшению AUC на 25% и снизил период полураспада на 20% на 20%. Поэтому для пациентов, которые используют рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Влияние флуконазола в другие лекарства.

Fluconazole является мощным ингибитором 2C9 изоонимента цитохрома P450 (CYP) и умеренного ингибитора CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором CYP2S19. Окрім спостережуваних/ документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні із флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв'язку з його тривалим періодом напіввиведення.

Альфентаніл. Під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC ₁₀ , можливо, через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін , нортриптилін. Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В . Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans , відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A.fumigatus . Клінічне значення результатів, отриманих у ході цих досліджень, невідоме.

Антикоагулянти. Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні із подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти. Може бути необхідною корекція дози варфарину.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам. Призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін. Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричинює підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів. Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб. При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) C _max та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід. Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл. Повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж, у дослідженні за участю 12 здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів
ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспорин. Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус. Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус . Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус. Флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан. Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту
(E-31 74), що обумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон. Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати. При одночасному застосуванні з флуконазолом C _max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно із відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C _max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівняно із відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних із НПЗП. Може збути потрібне коригування дози НПЗП.

Фенітоїн. Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC ₂₄ фенітоїну на 75 % та С _min на 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон. Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин. Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та C _max саквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини. При одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.

Теофілін. У плацебо-контрольованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Алкалоїди барвінку. Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, ймовірно через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А. Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9 та CYP3А4). Одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг в перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення С _max та AUC _τ вориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол підвищує С _max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин. У ході відкритого рандомізованого трьохстороннього перехресного дослідження, в якому взяли участь 18 здорових добровольців, оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій між флуконазолом та азитроміцином виявлено не було.

Пероральні контрацептиви. Проводилося 2 фармакокінетичних дослідження багаторазового застосування флуконазолу та комбінованого перорального контрацептиву. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.

Особливості застосування .

Дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ « Спосіб застосування та дози »).

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У разі, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування з лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з'являються висипання, що можна пов'язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з'являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у разі розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.

Допоміжні речовини. Препарат містить натрію хлорид, що слід брати до уваги при призначенні пацієнтам, яким необхідно обмежити вживання натрію та рідини.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані, отримані при разовому або повторному застосуванні флуконазолу у звичайних дозах
(< 200 мг/добу) кільком сотням вагітних жінок протягом I триместру вагітності, не продемонстрували небажаних впливів на плід. Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брадифренію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім'ячка, викривлення стегна, плечоліктьовий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400-800 мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв'язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком нагальної потреби.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації, ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу флуконазолу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування флуконазолу. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Доза флуконазолу залежить від виду і тяжкості грибкової інфекції.

При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Препарат застосовують внутрішньовенно шляхом інфузії. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху його застосування з внутрішньовенного на пероральний та навпаки.

Розчин для інфузій слід вводити зі швидкістю, що не перевищує 10 мл/хв.

Сумісність препарату.

Флуконазол сумісний з такими розчинами, як:

– 5 % та 20 % розчин глюкози;

– розчин Рінгера;

– розчин Хартмана;

– розчин калію хлориду у глюкозі;

– 4,2 % та 5 % розчин натрію бікарбонату;

– 3,5 % розчин амінозину;

– 0,9 % розчин натрію хлориду;

– діалафлекс (6,36 % розчин для інтраперитонеального діалізу).

Флуконазол можна вводити в інфузійну систему разом з одним із зазначених вище розчинів. Хоча випадки неспецифічної несумісності препарату з іншими засобами не описані, не рекомендується змішувати флуконазол з іншими препаратами перед інфузією.

Розчин для внутрішньовенних інфузій призначений лише для разового застосування. Розведення слід здійснювати в асептичних умовах. Розчин необхідно перевірити на наявність сторонніх частинок та зміну забарвлення. Розчин слід використовувати лише тоді коли він прозорий та не містить сторонніх частинок. Невикористані залишки препарату необхідно знищити.

Дорослі.

Криптококоз.

– Лікування криптококового менінгіту: рекомендована навантажувальна доза становить 400 мг у перший день, підтримуюча доза – 200-400 мг/добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6-8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.

– Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг/добу протягом необмеженого часу.

Кокцидiоїдоз. Рекомендована доза становить 200-400 мг/добу. Тривалість лікування становить 11-24 місяці чи довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози
800 мг/добу.

Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800 мг у перший день, підтримуюча доза – 400 мг/добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить
2 тижні після перших негативних результатів культури крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок.

– Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза – 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 7-21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза – 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 14-30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидурія: рекомендована доза становить 200-400 мг/добу протягом 7-21 дня. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування можна збільшити.

– Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг/добу протягом
14 днів.

– Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить
50-100 мг/добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

– Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить
100-200 мг/добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування необмежена для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією. Рекомендована доза становить 200-400 мг. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм ³ .

Пацієнти літнього віку.

Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Флуконазол виводиться з організму переважно з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні коригувати дозу препарату не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лікування слід застосовувати початкову дозу 50-400 мг залежно від показання. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до нижченаведеної таблиці.

Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного діалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти з порушенням функцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Діти.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Флуконазол застосовують 1 раз на добу.

Дозування препарату дітям із порушенням функцій нирок наведено вище.

Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю (див. нижче інформацію щодо застосування новонародженим, у яких часто спостерігається первинна незрілість нирок).

Діти віком від 12 років.

Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно із дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400 мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кг дітям призводить до досягнення зіставної системної експозиції.

Діти віком від 28 днів до 11 років.

Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримуюча доза – 3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати в перший день з метою більш швидкого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6-12 мг/кг/добу, залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить
3-12 мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

Діти віком від народження до 27 днів.

У новонароджених флуконазол виводиться з організму повільно. Дані з фармакокінетики, на яких базуються зазначені нижче дози для доношених новонароджених, наведено в розділі «Фармакокінетика».

– Доношені новонароджені віком від 0 до 14 днів: дози, аналогічні зазначеним вище для дітей віком від 28 днів до 11 років, слід застосовувати кожні 72 години. Не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 12 мг/кг кожні 72 години.

– Доношені новонароджені віком від 15 до 27 днів: дози, аналогічні зазначеним вище для дітей віком від 28 днів до 11 років, слід застосовувати кожні 48 годин. Не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 12 мг/кг кожні 48 годин.

Діти.

Препарат застосовують дітям від народження.

Передозування.

Є повідомлення про передозування флуконазолом; одночасно повідомлялося про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримуючу терапію та у разі необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями (> 1/10) є головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та лужної фосфатази крові.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

З боку крові та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Рідко: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

З боку психіки.

Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку.

Рідко: тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто: вертиго.

З боку серця.

Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку травної системи.

Часто: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання.

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади.

Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази.

Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну.

Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку шкіри та її похідних.

Часто: висипання.

Нечасто: свербіж, медикаментозний дерматит, кропив'янка, підвищене потовиділення.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти. Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень за участю дітей зіставні з такими у дорослих.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C у недоступному для дітей місці.

Несумісність. Особливостей щодо несумісності препарату не відзначено. Не слід змішувати препарат в одній ємкості з іншими лікарськими засобами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка. По 50 мл або 100 мл у пляшці; по 1 пляшці у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Закрите акціонерне товариство «Інфузія».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, м. Вінниця, вул. А. Іванова, б. 55.

Заявник. Закрите акціонерне товариство «Інфузія».

Місцезнаходження заявника.

Україна, м. Київ, Московський проспект, б. 21-А.