Для медицинского использования препарата

( Hycamtin ™ )

Хранилище:

Активное вещество : топотекан;

1 бутылка содержит 4 мг топотекана (в виде гидрохлорида топотекана);

Эксципиенты: кислота - это вино, маннитол (E 421), соляная кислота разбавлена, гидроксид натрия.

Доктор. Лиофилизат для инфузионного раствора.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые агенты. Топотекан.

ATS L01X X17 Код.

Клинические характеристики.

Индикация.

Показана монотерапией топотекана:

Топоотектан в сочетании с цисплатином показан пациентам с рецидивирующим раком шейки матки после лучевой терапии, а также пациентов с IV-B стадии. Чтобы подтвердить лечение с помощью этой комбинации пациентов, которые ранее получали цисплатин, следует провести оценку лечения, свободного от использования интервала лечения лечения.

Противопоказание.

Сильные реакции гиперчувствительности на топотекан и/или историю компонентов.

Беременность или грудное вскармливание.

Тяжелое подавление костного мозга до начала первого курса лечения (начальный уровень нейтрофилов перед использованием <1,5 x 10 ⁹ /л, уровень тромбоцитов <100 x 10 ⁹ /л).

Метод администрирования и доз.

Препарат следует использовать в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением врача, который имеет опыт лечения химиотерапевтических препаратов. Решение Topotecan следует готовить непосредственно перед использованием.

Перед первым курсом первого курса лечения топотонов у пациентов начальный уровень нейтрофилов должен быть ³ 1,5 x 10 ⁹ /л, тромбоциты ³ 100 x 10 ⁹ /л и гемоглобин ³ 9 г /дл (после гемотрансфузии, если необходимо) Анкет

Рак яичников и тонкий рак легких в

Первоначальное лечение

Рекомендуемая доза топотекана составляет 1,5 мг/м ² поверхности тела в форме внутривенной инфузии в течение 30 минут один раз в день в течение 5 дней подряд с разрывом 3 недель между началом каждого курса. В случае хорошей переносимости лечение должно продолжаться до тех пор, пока заболевание не прогрессирует (см. Раздел «Неблагоприятные реакции» и «фармакологические свойства»).

Для повторных курсов препарат не может использоваться до тех пор, пока уровень нейтрофилов не достигнет ³ 1 x 10 ⁹ /л, количество тромбоцитов - ³ 100 x 10 ⁹ /л и уровень гемоглобина - 9 г /дл (после гемотрансфузии, при необходимости).

Для лечения нейтропении у пациентов с раком для поддержания количества нейтрофилов другие лекарства (например, колониоримуляторный фактор) обычно назначаются с топотеканом или уменьшенными дозами топотекана.

Если для лечения пациентов с тяжелой нейтропении (число нейтрофилов £ 0,5 x 10 ⁹ /л) в течение 7 дней или более или тяжелой нейтропении, сопровождаемой лихорадкой или проявлениями инфекции или для пациентов, лечение, лечение было отложено из -за нейтропении , снижение дозы было выбрано топотеканом, доза должна быть уменьшена на 0,25 мг /м ² /день до 1,25 мг /м ² в день (или, если необходимо, уменьшите дозу до 1,0 мг /м ² в день, если это необходимо).

Если уровни тромбоцитов в процессе лечения ниже 25 x 10 ⁹ /л, доза топотекана должна быть уменьшена аналогичным образом.

Если при использовании в дозе 1,0 мг/м ² необходимо было еще больше уменьшить дозу для предотвращения побочных реакций, использование топотекана было отменено (в соответствии с клиническими испытаниями).

Рак шейки матки

Первоначальное лечение

Рекомендуемая доза топотекана составляет 0,75 мг/м ² поверхности тела, которая используется ежедневно в форме 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й, 2-й и 3-й день. На 1 -й день после введения дозы топотекана назначать цисплатин в виде внутривенной инфузии в дозе 50 мг/м ² поверхности тела. Этот режим лечения повторяется через 21 день в течение 6 курсов или до тех пор, пока болезнь прогрессирует.

Повторные курсы лечения

Для повторных курсов препарат не может быть использован до тех пор, пока уровень нейтрофилов не достигнет ³ 1,5 x 10 ⁹ /л, количество тромбоцитов - ³ 100 x 10 ⁹ /л и уровень гемоглобина - 9 г /дл (после гемотрансфузии, при необходимости).

Для лечения нейтропении у пациентов с раком для поддержания количества нейтрофилов другие лекарства (такие как стимулирующий колонинг) обычно назначаются вместе с топотеканом или сниженными дозами топотекана.

Если пациенты, у которых развилась тяжелая нейтропения (число нейтрофилов менее 0,5 x 10 ⁹ /л) в течение 7 дней или более для пациентов с тяжелой нейтропении, сопровождаемой лихорадкой или инфекцией, или для пациентов, лечение, лечение, отложенное из -за нейтропении,, Требуемое снижение дозы топотекана, затем доза должна быть уменьшена на 20 % до 0,60 мг/м ² поверхности тела для последующих курсов (или до 0,45 мг/м ² поверхности тела/день в будущем) Анкет

Для лечения пациентов, чей уровень тромбоцитов, который в ходе лечения стал менее 25 x 10 ⁹ /л, рекомендуется снизить дозу топотекана сходной.

Монотерапия

Нет необходимости изменять дозу у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥40 мл/мин). Рекомендуемая доза для пациентов с клиренсом креатинина 20-39 мл/мин составляет 75 мг/м ² /день в течение 5 дней подряд. Дозировки для пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин недостаточно. Рекомендации по дозировке пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20-39 мл/мин) основаны на клинических исследованиях с участием рака яичников и мелкого клеточного рака легких.

Комбинированная терапия

Рекомендуется, чтобы лечение топотекана в сочетании с пациентами с циплатином с раком шейки матки началось только тогда, когда уровни креатинина в сыворотке составляли ≤ 1,5 мг/дл. Если использование комбинированного (топотекана/цисплатинового уровня терапии креатинина в сыворотке будет превышать 1,5 мг/дл, рекомендуется тщательно взвесить возможность снижения дозы/продолжения лечения цисплатином. Недостаточно данных о продолжении монотерапии с пациентами с топотеканом с раком шейки матки в случае прекращения лечения цисплатином.

Пожилые пациенты

Нет необходимости корректировать дозу для пожилых пациентов, если такая коррекция не требуется из -за нарушения почечной функции.

Режим дозировки при комбинации с другими лекарствами

Доза топотекана при использовании с другими цитотоксическими препаратами может быть изменена (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами»).

Метод подготовки решения

Чтобы растворить 4 мг топотекана, в флакон должен быть добавлен 4 мл стерильной воды для инъекции. Будет сформирован раствор, который будет содержать топотеан при концентрации 1 мг на 1 мл. Дальнейшее разбавление для получения раствора с необходимой концентрацией от 25 до 50 мкг/мл проводится подходящими объемами 0,9 % раствора хлорида натрия для внутривенных инфузий или 5 % декстроза для внутривенных инфузий.

Неблагоприятные реакции.

Согласно клиническим исследованиям с участием 523 пациентов с рецидивирующим раком яичников и 621 пациентом с рецидивирующим раком легких тонких клеток, гематологическая токсичность, предсказуемая и обратимая, была дозозависимой. Не было никаких признаков гематологической и негематологической токсичности. Побочные эффекты, наблюдаемые с использованием препарата, были классифицированы по органам и системам тела и частотой их возникновения. Частота возникновения определяется следующими категориями: очень распространенная ≥1/10, общая ≥1/100 и <1/10, не распространенный ≥1/1000 и <1/100, редко распространенный ≥1/10 000 и <1 и <1 /1000, очень редко распространенный <1/10 000, включая изолированные случаи.

Клинические исследования Topotecan обычно не включены в плацебо, поэтому фоновые стандарты не учитываются при определении категории частоты, и все отчеты по побочным эффектам принимаются во внимание.

Частота возникновения определяется для стандартной дозы топотекана, рекомендованной в соответствии с указаниями.

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: фебрильная нейтропения, нейтропения (см. Желудочно -кишечный тракт ), тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Общее: панситопения.

Частота неизвестна: тяжелое кровотечение (связанное с тромбоцитопением).

Дыхательная система

Редко распространенным: интерстициальные заболевания легких (в некоторых случаях заканчиваются).

Желудочно-кишечный тракт

Очень часто: диарея, тошнота и рвота (которые могут быть тяжелыми), боль в животе, запор, мукозит.

Сообщалось о случаях нейтропенического колита, включая смертельные случаи, которые происходили в качестве осложнения нейтропении, вызванной топотеканом.

Кожа и подкожная ткань

Очень часто: алопеция.

Общий: зуд.

Метаболизм и пищеварительные расстройства

Очень распространен: анорексия (которая может быть суровой).

Инфекции и вторжения

Очень распространено: инфекции.

Часто: сепсис (см. Раздел «Функции приложения»).

Смертельные случаи были зарегистрированы из -за сепсиса у пациентов, получавших топотекан.

Общие расстройства и расстройства на месте инъекции

Очень часто: Астения, усталость, гипертермия.

Общее: недомогание.

Очень редко: жидкость с сосудов.

Явления жидкости из сосудов являются умеренными и не требуют конкретной терапии в большинстве случаев.

Иммунная система

Общее: гиперчувствительность, включая сыпь.

Редко распространенным: анафилактические реакции, ангиорозный отек, крапивница.

Гепатобилиарная система

Общее: гипербилирубинемия.

Частота побочных реакций выше более характерна для пациентов с тяжелым соматическим статусом.

Частота гематологических и негематологических побочных реакций, перечисленных, представляет неблагоприятные реакции, связанные с использованием топотекана.

Гематологический

Нейтропения: тяжелая (количество нейтрофилов <0,5 x 10 ⁹ /л) в течение первого курса наблюдалось у 55 % пациентов; с продолжительностью ≥ 7 дней - 20 %; В общей сложности 77 % пациентов (39 % курсов).

В связи с тяжелой нейтропении 16 % пациентов испытывали лихорадку или инфекцию во время первого курса лечения и в общей сложности 23 % пациентов (6 % курсов лечения). В среднем появление тяжелой нейтропении составило 9 дней со средней продолжительностью 7 дней. Тяжелая нейтропения длилась более 7 дней в 11 % курсов. Среди всех пациентов, участвующих в клинических исследованиях, в том числе у тех, у кого развилась тяжелая нейтропения, и у тех, у кого не развились лихорадочные и 26 % (9 % курсов), развились инфекционные осложнения в 11 % (4 % курсов). Кроме того, у 5 % всех пациентов, которые получали лечение (1 % курсов), развился сепсис.

Тромбоцитопения: тяжелая (число тромбоцитов <25 x 10 ⁹ /л) наблюдалось у 25 % пациентов (8 % курсов), умеренный (количество тромбоцитов от 25 до 50 x ¹⁰ /л) - у 25 % пациентов (15 % курсов). В среднем тяжелая тромбоцитопения произошла в течение 15 дней и длилась в среднем 5 дней. Переливание тромбоцитов проводилось в 4 % курсов. Были некоторые сообщения о тяжелых осложнениях, связанных с тромбоцитопении, включая смертельные случаи из -за кровотечения из опухолей.

Анемия: от умеренной до тяжелой (HB ≤ 8,0 г/дл) наблюдалась у 37 % пациентов (14 % курсов). Переливание эритроцитов проводили 52 % пациентов (21 % курсов).

Немрематологический

Частыми немматологическими побочными реакциями были такие реакции из желудочно-кишечного тракта, как тошнота (52 %), рвота (32 %), диарея (18 %), запор (9 %) и слизистое (14 %). Тяжелая (3 и 4 градуса) тошнота, рвота, диарея и слизистая оболочка происходили на частоте 4 %, 3 %, 2 %и 1 %соответственно.

У средней боли в животе сообщалось у 4 % пациентов.

Полезность наблюдалась примерно в 25 %, а астения - 16 % пациентов, получавших топотекан. Тяжелая (3-4 градуса) усталость и астения произошли в 3 % случаев.

Общая или выраженная алопеция наблюдалась у 30 % пациентов, частичная алопеция - у 15 % пациентов.

Анорексия (12 %), недомогание (3 %) и гипербилирубинемия (1 %) были другими побочными реакциями, которые были представлены как связанные с использованием топотекана (12 %), недомоганием (3 %).

Были некоторые сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, ангиорозной отеки и анафилактические реакции. В клинических испытаниях сыпь возникла у 4 % Pacienes, зуд - у 1,5 % пациентов.

Передозировка.

Передозировка (в 10 раз выше, чем рекомендуется), была зарегистрирована при лечении пациентов с внутривенным топотеканом. Предполагается, что основными признаками передозировки будут подавление костного мозга и стоматит. Симптомы передозировки находятся внутри побочных реакций, связанных с топотеканом (см. Раздел «Побочные реакции»). Кроме того, сообщалось о увеличении ферментов печени с передозировкой препарата. Тактика доктора направлена ​​на устранение симптомов передозировки. Противоядие не известна передозировкой.

Используйте во время беременности или грудного вскармливания.

Topotecan противопоказан для женщин во время грудного вскармливания.

Дети.

Не рекомендуется использовать Topotecan для лечения детей, так как опыт использования препарата у пациентов этой возрастной категории недостаточно.

Топотекан следует использовать под наблюдением врача, который имеет опыт лечения цитостатических препаратов.

Гематологическая токсичность зависит от дозы, поэтому параметры крови следует регулярно контролировать, включая количество тромбоцитов (см. Раздел «Доза и метод использования»).

Как и другие цитотоксические агенты, топотекан может вызвать тяжелую миелосупрессию. Пациенты, получавшие топотекан, сообщили о случаях миелосупрессии, что привело к сепсису и смертельным случаям в результате сепсиса (см. Раздел «Побочные реакции»).

Нейтропения, вызванная топотеканом, может вызвать нейтропенический колит. В ходе клинических исследований топотекана были зарегистрированы смертельные случаи из -за нейтропенического колита. У пациентов с симптомами лихорадки, нейтропении и одновременной боли в животе следует учитывать нейтропенический колит.

Использование топотекана сообщило о случаях интерстициальных заболеваний легких, в некоторых случаях с фатальными последствиями (см. Раздел «Побочные реакции»). Факторы риска, лежащие в основе этого, являются интерстициальными заболеваниями легких при анамнезе, легочном фиброзе, раке легких, влиянии радиации легких и использовании пневмотоксических препаратов и/или колониальных стимулирующих факторов. Следует тщательно наблюдать пациентов, чтобы выявить симптомы, которые могут быть признаками интерстициальных заболеваний легких (таких как кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). Если пациент обнаруживается с помощью интерстициального заболевания легких, использование топотекана следует прекратить.

Монотерапия топотекан и топотекан в сочетании с цисплатином часто связаны с клинически значимой тромбоцитопении. Это следует учитывать при назначении гикрамтина, например, для лечения пациентов с высоким риском кровотечения из опухоли.

Как и ожидалось, пациенты с тяжелым соматическим статусом хуже на лечение, и они увеличили частоту осложнений, таких как разрыв, инфекция и сепсис (см. Раздел «Неблагоприятные реакции»). Следовательно, важно точно определить соматический статус пациента во время терапии, чтобы предотвратить его ухудшение.

Недостаточные данные о лечении пациентов с топотеканами с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл/мин) или тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина сыворотки ≥ 10 мг/дл), связанные с циррозом. Topotecan не рекомендуется для лечения пациентов в этих группах.

В небольшой группе пациентов с печеночной недостаточностью (уровень билирубина сыворотки 1,5-10 мг/дл), обработанных внутривенным топотеканом в дозе 1,5 мг/м ² поверхности тела в течение 5 дней каждые 3 недели, уменьшение зазора топотекана было наблюдаемый. Тем не менее, данных о дозе рекомендаций препарата в этой группе пациентов недостаточно.

При применении топотекана в сочетании с другими цитостатиками может потребоваться изменение дозы топотекана (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными продуктами и другими типами взаимодействий»).

Способность влиять на скорость реакции при вождении или работе с другими механизмами.

При лечении Topotecan следует оценить особую помощь при вождении и работе с другими механизмами, если присутствуют усталость и астения.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий.

Как и в случае с другими миелосезитивными цитотоксическими препаратами, комбинированное использование топотекана с другими цитотоксическими препаратами (например, паклитаксел или этопозид), возможно усиление миелосупрессивного эффекта, требует снижения дозы лекарственного средства. Однак при застосуванні з препаратами платини (наприклад цисплатин або карбоплатин) взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їх введення, від того, на який день курсу лікування (1-й чи 5-й) призначаються препарати платини. Якщо цисплатин або карбоплатин буде вводитись в 1-й день курсу лікування топотеканом, дози препарату будуть зменшені порівняно з дозами препаратів, які призначаються на 5-й день курсу лікування.

При сумісному застосуванні топотекану (0,75 мг/м ² /день протягом 5 послідовних днів) і цисплатину (60 мг/м ² /день у 1-й день) для лікування 13 хворих на рак яєчників середній плазмовий кліренс топотекану на 5-й день злегка зменшувався порівняно з рівнем у 1-й день. Як результат, системний розподіл загального топотекану при визначенні AUC і C _max на 5-й день збільшувалися на 12 % і 23 % відповідно. Фармакокінетичних даних при застосуванні топотекану (0,75 мг/м ² /день протягом 3 послідовних днів) і цисплатину (60 мг/м ² /день на 1-й день) для лікування хворих на рак яєчників немає.

Топотекан не гальмує ферменти цитохрому Р450 людини. При одночасному застосуванні топотекану і гранісетрону, ондансетрону, морфіну або кортикостероїдів не спостерігається істотного впливу на фармакокінетику топотекану.

Топотекан є субстратом для обох ABCG2 (BCRP) та ABCB1 (P-глікопротеїн) – транспортних білків та білка резистентності раку молочної залози. Інгібітори ABCG2 та ABCB1 (наприклад, елакридар) при сумісному застосуванні з пероральним топотеканом збільшують вплив топотекану. Вплив елакридару на фармакокінетику внутрішньовенного топотекану значно менший, ніж вплив на пероральний топотекан.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Протипухлинна активність топотекану полягає в пригніченні топоізомерази-І – ферменту, що бере безпосередню участь у реплікації ДНК. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентного комплексу ферменту і розщепленої нитки ДНК, що є проміжною ланкою каталітичного механізму. Клітинними наслідками пригнічення топоізомерази-І топотеканом є індукція протеїнасоційованих поодиноких розривів ланцюга ДНК.

Фармакокінетика.

При внутрішньовенному введенні топотекану шляхом 30-хвилинної інфузії у дозах від 0,5 до 1,5 мг/м ² протягом 5 днів препарат має високий кліренс (64 л/год), що становить приблизно 2/3 печінкового кровотоку. Приблизно 51 % препарату у вигляді топотекану і 2,5 % у вигляді N-десметилтопотекану виводитися з сечею. Елімінація з фекаліями топотекану становить 18 %, тоді як така елімінація N-десметилтопотекану становить приблизно 1,5 %. Загалом, N-десметилу метаболіт становить у середньому менше 7 % (4–9 %) загальної кількості речовин препарату, що виявляються у сечі та фекаліях. Топотекан-О-глюкуронід і N-десметилтопотекан-О-глюкуронід у сечі становлять приблизно £ 2 % дози. При застосуванні у комбінації з цисплатином (цисплатин у 1-й день, топотекан протягом 5 послідовних днів) кліренс топотекану на 5-й день зменшувався порівняно з таким у 1-й день (19,1 л/год/м ² порівняно з 21 л/год/м ² відповідно). Топотекан також має високий об'єм розподілу – близько 132 л, що приблизно в 3 рази перевищує загальну кількість води в організмі, та відносно короткий період напіввиведення – 2-3 години. З огляду на фармакокінетичні параметри, не відбувається жодних змін у фармакокінетиці препарату протягом 5 днів застосування. Площа під кривою концентрації збільшувалась пропорційно збільшенню дози. Зв'язування топотекану з білками плазми було низьким (35 %). Інактивація топотекану головним чином є оборотним pH-залежним процесом перетворення відкритого кільця до неактивної форми карбоксилату. Метаболізм становить менше 10 % виведення топотекану. N-десметилу метаболіт, який має подібну або меншу активність, ніж вихідна речовина у пробах на клітинах, виявляється в сечі, плазмі і фекаліях. AUC (площа під кривою концентрація/час) співвідношення проміжний метаболіт/вихідна речовина була менше 10 % як для загального топотекану, так і для лактону топотекану після внутрішньовенного введення. О-глюкуронід і N-десметилтопотекан виявляються у сечі. In vitro топотекан не пригнічує ферменти системи цитохорму Р450 людини – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A або CYP4A і не пригнічує цитозольні ферменти людини – дигідропіримідин дегідрогенази або ксантин оксидази.

У пацієнтів з печінковою недостатністю плазмовий кліренс зменшується приблизно на 67 % порівняно з таким у контрольній групі. Період напіввиведення топотекану зростає приблизно на 30 %, однак чітких ознак змін об'єму розподілу виявлено не було. Загальний плазмовий кліренс у пацієнтів з печінковою недостатністю зменшується лише на 10 % порівняно з таким у контрольній групі.

Плазмовий кліренс у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – 41–60 мл/хв) зменшується приблизно на 67 % порівняно з таким у контрольній групі пацієнтів. Об'єм розподілу зменшується незначною мірою, і, таким чином, період напіввиведення зростає на 14 %. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю плазмовий кліренс топотекану зменшується до 34 % порівняно з таким у контрольній групі пацієнтів. Об'єм розподілу також зменшується приблизно на 25 %, внаслідок чого збільшується період напіввиведення з 1,9 години до 4,9 годин.

Плазмовий кліренс і об'єм розподілу дещо вищий у чоловіків, ніж у жінок. Однак ці відмінності подібні до відмінностей між площами поверхні тіла у жінок і чоловіків.

Як і інші цитотоксичні препарати, виходячи з механізму дії топотекану, він чинить генотоксичну дію на клітини ссавців (клітини лімфоми мишей та лімфоцити людини) in vitro та на клітини кісткового мозку у мишей in vivo .

Як і інші цитотоксичні препарати, топотекан може виявляти ембріотоксичний вплив на щурів (0,59 мг/м ² /добу ) і кролів (1,25 мг/м ² /добу) у дозах, менших за внутрішньовенну дозу, що вводиться людині (1,5 мг/м ² /добу). Доза 0,59 мг/м ² була тератогенною для щурів (головним чином уражались очі, мозок, череп і хребет).

Фармацевтичні характеристики .

О сновні фізико-хімічні властивості: брикет від світло-жовтого до зеленуватого кольору.

Несумісність.

Не відома. Препарат вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії (спосіб приготування розчину вказаний у розділі „Спосіб застосування та дози”) в окремій крапельниці.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Флакони слід зберігати у картонній упаковці для захисту від дії світла. Відновлений розчин зберігає стабільність протягом 24 годин при температурі від 5 ° до 30 °С. Розчин, розведений у 0,9 % розчині натрію хлориду для ін'єкцій або 5 % розчині декстрози для ін'єкцій, слід застосувати негайно або зберігати у холодильнику (2–8 °С) не більше 24 годин.

Упаковка. Cкляний флакон, закупорений гумовою пробкою та алюмінієвим ущільнуючим ковпачком з пластиковою кришкою у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А. (Італія)/

GlaxoSmithKline Manufacturing SpA, (Italy).

Місцезнаходження.

ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А., Страда Провінсіаль Асолана 90, (район Сан Поло) – 43056 Торріле (Парма), Італія/

GlaxoSmithKline Manufacturing SpA, Strada Provinciale Aslolana 90, (loc. San Polo) – 43056 Torrile (Parma), Italy.