ИНСПРА табл. п/о 50 мг блистер №30

Состав :

действующее вещество : эплеренон;

другие составляющие : лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; гипромелоза; натрия лаурилсульфат; тальк; магния стеарат; Opadry желтый YS-1-12524-А.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, ромбовидной формы, со стилизованной гравировкой "Pfizer" с одной стороны таблетки и "NSR" над "25" или "50" - с другой стороны таблетки для таблеток по 25 мг и 50 мг соответственно.

Фармакотерапевтическая группа.

Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон. Код ATX C03D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Эплеренон имеет относительную селективность в связывании с рекомбинантными рецепторами человека к минералокортикоидам по сравнению с его взаимодействием с рекомбинантными рецепторами человека к глюкокортикоидам, прогестеронам и андрогенам. Эплеренон препятствует связыванию рецепторов с альдостероном – важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая участвует в регулировании АД и задействована в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакодинамические эффекты.

Было продемонстрировано, что эплеренон приводит к стойкому повышению уровня ренина в плазме крови и уровню альдостерона в сыворотке крови, что совпадает с угнетением пути отрицательного обратного влияния альдостерона на секрецию ренина. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровней альдостерона в крови не приводит к угнетению эплеренона.

В ходе исследований по определению диапазона доз при хронической сердечной недостаточности (классы II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) добавление эплеренона в стандартную схему лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровней альдостерона. Подобным образом в ходе кардиологически нефрологического исследования EPHESUS (исследование эффективности и летальности при применении эплеренона пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненной дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью) лечение эплереноном приводило к значительному повышению уровней альдостерона. Полученные результаты подтверждают блокирование рецепторов минералокортикоидов в этой популяции.

Эплеренон изучался в ходе исследования EPHESUS. Это было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 3 года, в котором участвовало 6632 субъекта с острым инфарктом миокарда, дисфункцией левого желудочка (оценивалось по фракции выброса левого желудочка ≤ 40%) и клиническим признакам сердечной недостаточности. Через 3-14 дней после острого инфаркта миокарда (медиана составляла 7 дней) субъекты дополнительно к стандартному лечению получали эплеренон или плацебо в начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем дозу постепенно (в течение 4 недель) повышали до достижения целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови был ниже 5 ммоль/л. В ходе исследования субъекты получали стандартное лечение, включавшее ацетилсалициловую кислоту (92%), ингибиторы АПФ (90%), β-блокаторы (83%), нитраты (72%), петлевые диуретики (66%) или ингибиторы ГМГ-КоА-редукта.

Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая летальность и комбинированная конечная точка (смертельное следствие или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). 14,4% субъектов из группы еплеренона и 16,7% субъектов из группы плацебо умерли (по любым причинам), а 26,7% субъектов из группы еплеренона и 30% субъектов из группы плацебо достигли соответствия критериям комбинированной конечной точки (летальное последствие или госпитализация). Таким образом, в ходе исследования EPHESUS еплеренон снижал риск летального исхода по любым причинам на 15% (ВР 0,85; 95% ДИ 0,75-0,96; p=0,008) по сравнению с плацебо преимущественно за счет снижения летальности вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эплеренона был снижен на 13% (ВР 0,87; 95% ДИ 0,79-0,95, р=0,002). Абсолютное снижение риска составило 2,3% для такой конечной точки как общая летальность, и 3,3% – для такой конечной точки, как летальное последствие или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Клиническая эффективность эплеренона в первую очередь была продемонстрирована при назначении лечения пациентам в возрасте до 75 лет. Польза от лечения субъектов от 75 лет изучена недостаточно. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации по NYHA наблюдали в статистически значимой большей доле субъектов, применявших эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо. Частота развития гиперкалиемии составляла 3,4% в группе эплеренона и 2% в группе плацебо (p<0,001). Частота развития гипокалиемии составляла 0,5% в группе эплеренона и 1,5% в группе плацебо (p<0,001).

В ходе обследования 147 здоровых добровольцев с целью выявления изменений ЭКГ на протяжении фармакокинетических исследований не было выявлено устойчивого влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, длительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

В ходе исследования EMPHASIS-HF (исследование частоты госпитализации и летальности при применении эплеренона пациентам с сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени) изучали эффективность влияния эплеренона, добавленного к стандартному лечению, на клинические результаты субъектов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами. NYHA).

В исследовании принимали участие субъекты в возрасте от 55 лет, у которых фракция выброса левого желудочка составляла ≤ 30 % или ≤ 35 % при условии QRS более 130 секунд и которые за 6 месяцев, предшествовавших исследованию, были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. (НПБ) в плазме крови составил по меньшей мере 250 пг/мл или уровень N-терминального об-НПБ в плазме крови составлял по меньшей мере 500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин). Начальная дозировка эплеренона составляла 25 мг 1 раз в сутки. Через 4 нед дозу повышали до 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови не достигал 5 ммоль/л. Или же, если расчетная скорость клубочковой фильтрации была равна 30-49 мл/мин/1,73 м ² , начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в 2 дня и в дальнейшем повышалась до 25 мг 1 раз в сутки.

В общей сложности рандомизацию (в двойном слепом режиме) прошло 2737 субъектов, которым был назначен эплеренон или плацебо на фоне базового лечения мочегонными препаратами (85%), ингибиторами АПФ (78%), блокаторами ангиотензиновых рецепторов II типа (19%),
-блокаторы (87%), антитромботические препараты (88%), средства для снижения уровня липидов (63%) и гликозиды наперстянки (27%). Средний уровень фракции выброса левого желудочка составил ~26%, а средняя продолжительность комплекса QRS равнялась ~122 мс. Большинство субъектов (83,4%) в предыдущие 6 месяцев до рандомизации были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причем примерно половина из этих субъектов – вследствие сердечной недостаточности. Приблизительно 20 % субъектов имели установленные имплантированные дефибрилляторы или находились на сердечной ресинхронизирующей терапии.

Первичная конечная точка (летальное последствие от сердечно-сосудистых нарушений или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью) наблюдалась у 249 субъектов (18,3%) в группе эплеренона и у 356 субъектов (25,9%) в группе плацебо (ВР 0,4-0,63; р<0,001). Воздействие эплеренона на результаты по первичной конечной точке наблюдалось стабильно во всех предварительно определенных подгруппах.

Вторичная конечная точка (общая летальность) наблюдалась у 171 пациента (12,5%) в группе эплеренона и у 213 субъектов (15,5%) в группе плацебо (ВР 0,76; 95% ДИ 0,62-0,93, р = 0,008). Летальное последствие вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы было зафиксировано у 147 субъектов (10,8%) в группе эплеренона и у 185 субъектов (13,5%) в группе плацебо (ВР 0,76; 95% ДИ 0,61-0,93, р.).

В ходе исследования гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л) возникала у 158 субъектов (11,8%) в группе эплеренона и у 96 субъектов (7,2%) в группе плацебо (p<0,001). Гипокалиемия (уровень калия в сыворотке крови < 4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала со статистически достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38,9% в группе эплеренона и 48,4% в группе плацебо, p<0,0001).

Дети.

Применение эплеренона детям с сердечной недостаточностью не было исследовано.

В 10-недельном исследовании с участием детей с гипертензией (возрастом 4-17 лет, n=304), применение эплеренона в дозах, приводивших к экспозиции, подобной таковой у взрослых (25-100 мг/сут), не приводило к эффективному снижению артериального давления. В данном исследовании и в исследовании по безопасности продолжительностью 1 год с участием 149 детей профиль безопасности был похож на наблюдавшийся у взрослых. Применение эплеренона детям до 4 лет с гипертензией не исследовали, поскольку исследование с участием детей старшего возраста продемонстрировало отсутствие эффективности (см. Способ применения и дозы).

Исследований какого-либо (длительного) влияния на гормональный статус детей не проводили.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Абсолютная биодоступность эплеренона после дозы 100 мг перорально составляет 69%. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2 часа. Максимальная концентрация в плазме крови (C _max ) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10-100 мг и менее дозопропорционально при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней после начала лечения. Пища не влияет на абсорбцию препарата.

Деление.

Эплеренон связывается с белками плазмы примерно на 50% и, главным образом, связывается с α-1-кислыми гликопротеинами. Кажущийся объем распределения эплеренона в равновесном состоянии расценивают как равный 50 ± 7 л. Эплеренон не подвержен связыванию с эритроцитами.

Биотрансформация.

Метаболизм еплеренона предпочтительно осуществляется за счет фермента CYP3A4. В плазме крови человека не обнаружено никаких активных метаболитов эплеренона.

Вывод.

Менее 5% дозы эплеренона выводится с мочой и калом в виде неизмененного препарата. После перорального приема разовой дозы радиоактивно меченого препарата приблизительно 32% дозы было выведено из организма с калом и примерно 67% было выделено с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет около 3-5 часов. Воображаемый клиренс из плазмы составляет примерно 10 л/час.

Использование в специфических популяциях.

Возраст, пол и роса.

Исследование фармакокинетики эплеренона при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводилось с участием таких категорий субъектов, как пациенты пожилого возраста (65 лет и старше), пациенты мужского пола, пациенты женского пола, пациенты афро-американской расы. Значительных отличий в фармакокинетике эплеренона у пациентов в зависимости от пола не было. У субъектов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдалось повышение уровней _Cmax (22%) и AUC (45%) по сравнению с младшими пациентами (18–45 лет). У субъектов афро-американской расы в равновесном состоянии C _max была ниже на 19 %, а AUC – на 26 % ниже (см. «Способ применения и дозы»).

Дети.

С помощью популяционной фармакокинетической модели для концентраций эплеренона в соответствии с 2 исследованиями с участием 51 пациента в возрасте 4-16 лет было установлено, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на объем распределения эплеренона, но не на его выведение. Предполагается, что объем распределения эплеренона и экспозиция пика у пациентов с большей массой тела будут подобны наблюдаемым у взрослых с подобной массой тела. У пациентов с массой тела 45 кг объем распределения около на 40 % ниже; предполагается, что экспозиция пика будет выше, чем обычно наблюдается у взрослых. Дети применяли начальную дозу эплеренона 25 мг 1 раз в день; после 2 нед доза была увеличена до 25 мг 2 раза в сутки и в случае клинической необходимости – до 50 мг 2 раза в сутки. При применении таких доз высокие концентрации эплеренона у детей не были значительно выше по сравнению с наблюдавшимися у взрослых при применении начальной дозы 50 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность.

Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с различными степенями нарушения функции почек и у пациентов, находившихся на гемодиализе. У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности AUC и _Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38% и 24% соответственно по сравнению с контрольной группой. У пациентов, находившихся на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26% и 3% по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не выявлено. Эплеренон не удаляется с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлда-Пью) и сравнивали результаты с результатами, полученными для пациентов без нарушения функции печени. C _max и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6% и 42% соответственно (см. «Способ применения и дозы»). Поскольку исследования применения эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не проводились, назначение эплеренона таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сердечная недостаточность.

У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II-IV по классификации NYHA) проводилось исследование фармакокинетики эплеренона, применявшегося в дозе 50 мг. Значения _Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38% и 30% соответственно выше, чем у здоровых пациентов соответствующего возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам популяционный анализ фармакокинетики эплеренона, проведенный в подгруппе пациентов по исследованию EPHESUS, свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого препарата у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические свойства.

Показания .

- Дополнение к стандартному лечению с применением β-блокаторов с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после инфаркта.

- Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 3).

Противопоказания .

- гиперчувствительность к эплеренону или к любому из вспомогательных веществ.

- уровень калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л на момент начала лечения.

- почечная недостаточность тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м ² ).

- печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью).

- Лечение калийсберегающими мочегонными препаратами, калийсодержащими добавками или мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

- одновременное применение эплеренона в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Калийсберегающие мочегонные препараты и калиесодержащие добавки.

Эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие мочегонные препараты и калийсодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Противопоказания»). Под влиянием калийсберегающих мочегонных препаратов может усиливаться действие гипотензивных препаратов и других мочегонных средств.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина.

При применении эплеренона в сочетании с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Рекомендуется осуществлять тщательный контроль уровня калия в сыворотке крови и показателям функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения почечных функций, например, у пациентов пожилого возраста. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Литий.

Исследований взаимодействия эплеренона с литием не проводили. Вместе с тем, у пациентов, получавших литий одновременно с ингибиторами АПФ и мочегонными препаратами, были описаны случаи токсического действия лития (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать одновременного применения эплеренона и препаратов лития. Если нет возможности избежать этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин, такролимус.

Циклоспорин и такролимус могут вызывать нарушение функции почек и повышать риск гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. При необходимости назначения циклоспорина и такролимуса во время лечения эплереноном рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

За рахунок безпосереднього впливу на клубочкову фільтрацію лікування НПЗП може призвести до гострої ниркової недостатності, особливо у пацієнтів, які входять у групу високого ризику (літній вік та/або зневоднення). Пацієнтам, які отримують еплеренон та НПЗП, до початку лікування слід забезпечити адекватний водний режим та контролювати їх функцію нирок.

Триметоприм.

Одночасне призначення триметоприму та еплеренону підвищує ризик розвитку гіперкаліємії. Слід контролювати рівень калію в сироватці крові та показники функції нирок, особливо у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із порушенням функцій нирок.

α-1-блокатори (наприклад, празозин, альфузозин).

При комбінуванні α-1-блокаторів та еплеренону існує можливість підсилення гіпотензивної дії та/або розвитку ортостатичної гіпотензії. У ході одночасного застосування α-1-блокаторів слід контролювати клінічний стан пацієнтів щодо ортостатичної гіпотензії.

Трициклічні антидепресанти, нейролептики, аміфостин, баклофен.

Одночасне застосування цих лікарських засобів та еплеренону потенційно може підсилювати гіпотензивну дію та підвищувати ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.

Глюкокортикоїди, тетракозактид.

При одночасному призначенні цих лікарських засобів та еплеренону існує можливість послаблення гіпотензивної дії внаслідок затримки рідини та натрію.

Фармакокінетичні взаємодії.

Дослідження in vitro свідчать, що еплеренон не є інгібітором ізоферментів CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4. Еплеренон не є субстратом або інгібітором
Р-глікопротеїну.

Дигоксин.

Рівень системної експозиції (AUC) дигоксину при одночасному застосуванні з еплереноном зростає на 16 % (90 % ДІ 4-30 %). Слід з обережністю призначати дигоксин в дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.

Варфарин.

Клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій з варфарином описано не було. Слід з обережністю призначати варфарин у дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.

Субстрати CYP3A4.

Результати фармакокінетичних досліджень зі зразками-субстратами CYP3A4 (тобто мідазоламом та цизапридом) не виявили ознак виражених фармакокінетичних взаємодій при одночасному застосуванні цих засобів та еплеренону.

Ингибиторы CYP3A4.

- Потужні інгібітори CYP3A4: при одночасному застосуванні еплеренону та засобів, що пригнічують активність ферменту CYP3A4, можливий розвиток виражених фармакокінетичних взаємодій. Під впливом потужного інгібітору CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 рази на добу) AUC еплеренону збільшувалася на 441 % (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування еплеренону та потужних інгібіторів CYP3A4 (кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру, нелфінавіру, кларитроміцину, телітроміцину та нефазадону) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

- Слабкі та помірні інгібітори CYP3A4: застосування одночасно з еритроміцином, саквінавіром, аміодароном, дилтіаземом, верапамілом або флуконазолом призводило до виражених фармакокінетичних взаємодій із підвищенням рівнів AUC на 98-187 %. Відповідно, при одночасному призначенні еплеренону та слабких або помірних інгібіторів CYP3A4 доза еплеренону не повинна перевищувати 25 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Индукторы CYP3A4.

Одночасне застосування еплеренону та звіробою (потужний індуктор CYP3A4) призводило до зниження AUC еплеренону на 30 %. Застосування потужніших індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин) може призводити до більш вираженого зниження AUC еплеренону. Через ризик зниження ефективності еплеренону не рекомендовано застосовувати одночасно з цим препаратом потужні індуктори CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій) (див. розділ «Особливості застосування»).

Антациды.

Виходячи з результатів клінічного фармакокінетичного дослідження, при одночасному застосуванні еплеренону та антацидних препаратів не очікується виражених взаємодій.

Особенности применения.

Гіперкаліємія.

У ході лікування еплереноном, відповідно до його механізму дії, можливий розвиток гіперкаліємії. У всіх пацієнтів на початку лікування та у ході зміни дози препарату слід контролювати рівні калію в сироватці крові. У подальшому рекомендовано проводити періодичний контроль, особливо у пацієнтів, які входять до групи ризику виникнення гіперкаліємії (таких як пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози») та діабетом). Після початку лікування еплереноном не рекомендовано використовувати калієвмісні добавки через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії. Було продемонстровано, що зниження дози еплеренону призводить до зниження концентрації калію в сироватці крові. У ході одного дослідження було продемонстровано, що додаткове призначення гідрохлоротіазиду в ході лікування еплереноном компенсувало підвищення концентрації калію в сироватці крові.

При застосуванні еплеренону у комбінації з інгібітором АПФ та/або блокатором рецепторів ангіотензину ризик гіперкаліємії може збільшуватися. Еплеренон не слід застосовувати одночасно у потрійній комбінації разом із інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Нарушение функции почек.

У пацієнтів із порушеннями функції нирок (у тому числі з діабетичною мікроальбумінурією) слід регулярно контролювати рівень калію. Зниження функції нирок супроводжується підвищенням ризику гіперкаліємії. Хоча результати дослідження EPHESUS, проведеного з участю пацієнтів з діабетом 2 типу та мікроальбумінурією, обмежені, у цій малій групі пацієнтів спостерігали підвищену частоту виникнення гіперкаліємії. Відповідно лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю. Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу.

Нарушение функции печени.

У пацієнтів із легкими та помірними порушеннями функції печінки (класи А та В за класифікацією Чайлда-П'ю) підвищення рівня калію сироватки крові понад 5,5 ммоль/л не відбувалося. Такі пацієнти потребують контролю рівнів електролітів. Застосування еплеренону для лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій нирок не вивчали, тому еплеренон протипоказаний до застосування таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Індуктори CYP3A4:

одночасне застосування еплеренону та потужних індукторів CYP3A4 не рекомендовано (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування літію, циклоспорину, такролімусу слід уникати під час лікування еплереноном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

фертильность.

Інформації щодо впливу на фертильність людини немає.

До складу препарату входить лактоза, моногідрат, тому його не слід призначати пацієнтам із рідкісними спадковими розладами (непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази Лаппа або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Адекватних даних стосовно застосування еплеренону вагітним жінкам немає. Відомості, отримані у ході досліджень на тваринах, не вказують на безпосередній або опосередкований несприятливий вплив на перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, пологи та післяродовий розвиток. Призначати еплеренон вагітним жінкам слід з обережністю.

Кормление грудью.

Невідомо, чи еплеренон проникає у грудне молоко людини після перорального застосування. Водночас дані доклінічних досліджень свідчать про наявність еплеренону та/або його метаболітів у молоці щурів та про нормальний розвиток потомства, що зазнало впливу еплеренону у такий спосіб. Оскільки потенціал виникнення побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні не досліджений, слід вирішити, припиняти годування груддю чи припиняти застосування препарату залежно від важливості препарату для матері.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Досліджень впливу еплеренону на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Еплеренон не спричиняє сонливості або порушення когнітивних функцій, але у ході керування автотранспортом або іншими механізмами слід брати до уваги можливість розвитку запаморочення у ході лікування препаратом.

Спосіб застосування та дози .

Взрослые.

Для індивідуального підбору дозування препарат існує у дозах 25 мг та 50 мг. Максимальна добова доза препарату становить 50 мг на добу.

Еплеренон можна застосовувати як з їжею, так і незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з серцевою недостатністю після перенесеного інфаркту міокарда.

Рекомендована підтримуюча доза еплеренону становить 50 мг 1 раз на добу. Лікування слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати до цільової дози 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 тижні, враховуючи рівень калію в сироватці крові (див. таблицю, що наведена нижче).

Лікування еплереноном зазвичай розпочинають через 3-14 днів після гострого інфаркту міокарда.

Пацієнти з серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA.

Лікування пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю II класу за класифікацією NYHA слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати до цільової дози 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 тижні, враховуючи рівень калію в сироватці крові (див. таблицю нижче та розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам, у яких рівень калію в сироватці крові перевищує 5 ммоль/л, не слід розпочинати лікування еплереноном (див. розділ «Протипоказання»).

Рівень калію в сироватці крові слід визначати до початку лікування еплереноном, у ході першого тижня лікування та через місяць після початку лікування або корекції дози. У разі необхідності слід періодично визначати рівень калію в сироватці крові пізніше впродовж лікування.

Після початку лікування дозу препарату слід коригувати з урахуванням концентрації калію в сироватці крові, як вказано у таблиці нижче.

Корекція дози після початку лікування.

Після тимчасової відміни еплеренону через підвищення рівня калію до ³ 6 ммоль/л відновлення лікування можливе у дозі 25 мг 1 раз на 2 дні після зниження концентрації калію нижче рівня 5 ммоль/л.

Пациенты пожилого возраста.

Для пацієнтів літнього віку немає потреби у корекції початкової дози препарату. У зв'язку з віковим зниженням інтенсивності функції нирок ризик розвитку гіперкаліємії у пацієнтів літнього віку підвищується. Ризик може додатково збільшуватись у випадку наявності супутнього захворювання, що супроводжується підвищенням системної експозиції препарату, зокрема порушення функцій печінки легкого та помірного ступеня тяжкості. Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нарушение функции почек.

Пацієнти з легким порушенням функції нирок не потребують корекції початкової дози. Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові та коригувати дозу препарату відповідно до таблиці вище.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) слід починати лікування з дози 25 мг 1 раз на 2 дні та коригувати дозу препарату залежно від концентрації калію (див. таблицю вище). Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід застосування препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв та серцевою недостатністю після інфаркту міокарда відсутній. Для лікування таких пацієнтів еплеренон слід застосовувати з обережністю. Застосування доз, що перевищують 25 мг на добу, пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв не досліджували.

Еплеренон протипоказаний пацієнтам із тяжкими ураженнями нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»). Еплеренон не видаляється з організму за допомогою діалізу.

Порушення функцій печінки.

Пацієнти з легким або помірним порушенням функції печінки не потребують корекції початкової дози. Внаслідок підвищення рівня системної експозиції еплеренону цій категорії пацієнтів та особливо пацієнтам літнього віку рекомендовано проводити частий та регулярний контроль концентрації калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбіноване застосування.

У разі одночасного застосування зі слабкими або помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, аміодароном, дилтіаземом та верапамілом) можна починати лікування еплереноном з початкової дози 25 мг 1 раз на добу. Доза препарату не повинна перевищувати 25 мг 1 раз на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дети.

Безпека та ефективність застосування еплеренону дітям не встановлена. Наявна на даний час інформація наведена у розділі «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика».

Передозировка.

Повідомлень про побічні реакції, пов'язані з передозуванням еплеренону у людей, отримано не було. Очікується, що найімовірнішими проявами передозування препарату у людини будуть артеріальна гіпотензія або гіперкаліємія. Еплеренон неможливо вивести з організму за допомогою гемодіалізу. Було продемонстровано, що еплеренон ефективно зв'язується з активованим вугіллям. У випадках розвитку артеріальної гіпотензії слід розпочинати підтримуюче лікування. При розвитку гіперкаліємії слід починати лікування згідно зі стандартами.

Побочные реакции.

У ході двох досліджень (EPHESUS і EMPHASIS-HF) було продемонстровано, що загальна частота розвитку побічних реакцій при застосуванні еплеренону та плацебо була однаковою.

Нижче наведені побічні реакції, які, можливо, пов'язані із застосуванням еплеренону та які виникали у ході лікування частіше, ніж у ході застосування плацебо, або серйозні побічні реакції, що виникали у ході лікування частіше, ніж у ході застосування плацебо, або ті, що були описані у ході постмаркетингового спостереження.

Побічні реакції класифіковано за системами органів та за абсолютною частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко (≥ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо встановити, базуючись на наявній інформації).

Инфекции и инвазии.

Нечасто: пієлонефрит, інфекції, фарингіт.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: еозинофілія.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: гіпотиреоз.

З боку метаболізму та травлення.

Часто: гіперкаліємія (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»), гіперхолестеринемія.

Нечасто: гіпонатріємія, зневоднення, гіпертригліцеридемія.

З боку психіки.

Часто: безсоння.

Со стороны нервной системы.

Часто: запаморочення, синкопе, головний біль.

Нечасто: гіпестезія.

З боку серця.

Часто: інфаркт міокарда, лівошлуночкова недостатність, фібриляція передсердь.

Нечасто: тахікардія.

З боку судин.

Часто: гіпотензія.

Нечасто: тромбоз артерій кінцівок, ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Часто: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: діарея, нудота, запор, блювання.

Нечасто: здуття живота.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Часто: висипання, свербіж.

Нечасто: гіпергідроз, ангіоневротичний набряк

З боку кістково-м'язової системи та сполучних тканин.

Часто: м'язові спазми, біль у спині .

Нечасто: біль у кістково-м'язовій системі.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: порушення функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Нечасто: холецистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Нечасто: гінекомастія.

Загальні розлади та розлади у місці введення препарату.

Часто: астенія.

Нечасто: нездужання.

Лабораторні дослідження.

Часто: підвищення сечовини крові, підвищення рівня креатиніну.

Нечасто: зниження кількості рецепторів епідермального фактора росту, підвищення рівня глюкози крові.

У ході дослідження EPHESUS у групі пацієнтів віком ≥ 75 років було зареєстровано чисельно більшу кількість випадків інсульту. Водночас, статистично достовірної різниці у частоті інсультів між групами еплеренону (30) та плацебо (22) виявлено не було. У дослідженні EMPHASIS-HF кількість інсультів у пацієнтів віком ≥ 75 років становила 9 у групі лікування еплереноном та 8 у групі плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення між користю та ризиками застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до місцевих вимог.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Никаких особых условий хранения не требуется.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістерах, по 3 блістери у картонних коробках.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Фаревая Амбуаз / Fareva Amboise.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Зоне Індастріале, 29 роут дес Індастріс, 37530 Посе-сюр-Сіс, Франція /

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Франция.