ИНТАГРА IC табл. п/о 25 мг №4

Для медицинского использования препарата

Intagram ^® есть.

(Intagra IC)

Место хранения:

Активный ингредиент: Sildenafil;

1 таблетка содержит цитрат Siltenafil (в передаче в Sildenafil) 25 мг (0,025 г), 50 мг (0,05 г) или 100 мг (0,1 г);

Вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, дигидрата гидрофосфата кальция, микрокристаллическая целлюлоза, картофельный крахмал, натрийный кроскаррелоз, бикарбонат натрия, желатин, диоксид натрия не пустые, тальк, стеарат магния, гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), полиэтиленгликоль (макрогол), диоксид титана (макрогол ), диоксид титана (E 171), ацесульфам калия, кандурин (для таблеток 25 мг - алюмосиликат калия (E 555), красный оксид железа (E 172); для таблеток 50 мг - алюмосиликат калия (E 555), диоксид титана. (Е 171); Для таблеток для таблеток 100 мг - алюмосиликата калия (E 555), диоксид титана (E 171), красный оксид железа (E 172)).

Лекарственная форма. Таблетки покрыты оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, используемые в эректильной дисфункции. Силденафил. ATC G04B E03 код.

Клинические характеристики.

Индикация.

Intagram ^® IC рекомендуется использовать с мужчинами с эректильной дисфункцией, которая определяется как неспособность достичь или поддержать пенис пениса, необходимого для успешного полового акта.

Для эффективного действия нехватки ^® требуется сексуальное возбуждение.

Противопоказание.

- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

- Одновременное использование с донорами оксида азота (например, амилнитрита) или нитраты в любой форме противопоказаны, поскольку известно, что Sildenafil влияет на маршрут метаболизма оксида азота / циклического гуаносинмонофосфата (TGMF) и потенции и потенции. Гипотензивный эффект нитратов Отказ

- Государства, в которых не рекомендуется сексуальная активность (например, тяжелые сердечно-сосудистые расстройства, такие как нестабильная стенокардия или сердечная недостаточность тяжелой степени).

- Потеря зрения одного глаза из-за неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, независимо от того, связана ли эта патология с предварительным использованием ингибиторов фосфодиестеразы 5 (FD5) или нет.

- Наличие таких заболеваний, как нарушение печени тяжелой степени, артериальная гипотензия (кровяное давление ниже 90/50 мм рт. Искусство.), недавно переведенная инсульт инсульта или инфаркта миокарда и известные наследственные дегенеративные сетчатые заболевания, такие как ретинит пигмента (Небольшое количество таких пациентов. обладает генетическими расстройствами сетчатки фосфодиестераза), поскольку безопасность силденафила не было исследовано в таких подгруппах пациентов.

Способ применения и доза.

Препарат используется перорально.

Взрослые.

Рекомендуемая доза неотложительного ^® IC составляет 50 мг и используется примерно за час до сексуальной активности. В зависимости от эффективности и переносимости дозы вы можете увеличить до 100 мг или уменьшить до 25 мг. Максимально рекомендуемая доза составляет 100 мг. Частота применения максимальной рекомендуемой дозы препарата

Один раз в день. При нанесении intagreect ^® IP во время приема пищи, действие препарата может произойти позже, чем при их применении.

Пациенты пожилых людей.

Необходимость коррекции дозы к пациентам летнего возраста (≥ 65 лет) отсутствует.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью света и умеренной тяжести (зазор креатинина 30-80 мл / мин) Рекомендуемая доза препарата такая же, как указано выше в подразделении для взрослых .

Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл / мин), зазор силденафила уменьшается, необходимо учитывать использование дозы 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата, при необходимости, доза может быть постепенно увеличена до 50 мг и 100 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Поскольку пациенты с печеночной недостаточностью (например, цирроз) понижено оформление сильтенафила, следует рассмотреть возможность дозы 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата, при необходимости, доза может быть постепенно увеличена до 50 мг и 100 мг.

Пациенты, используемые другими лекарствами.

Если пациенты используются одновременно ингибиторы CYP3A4 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»), необходимо учитывать использование исходной дозы 25 мг (за исключением ритонавиры, использование которых одновременно с Sildenafil не рекомендуется, см. «Особенности приложения».).

Чтобы минимизировать возможное развитие постуральной гипотензии у пациентов, используемых блокаторами α-адренорецепта, их состояние должно быть стабилизировано с использованием блокаторов

α-адренорецепторы перед использованием Sildenafil. Также необходимо учитывать использование начальной дозы 25 мг (см. Раздел «Особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими типами взаимодействий»).

Неблагоприятные реакции.

В двойных слепого плацебо-контролируемых клинических испытаний, наиболее часто сообщаемых побочных реакций в качестве головной боли крови, диспепсии, наполнения носа, боли в спине, головокружение, тошноту, ужас, нарушение зрения, цианопсы и затмения.

Все клинически значимые побочные реакции наблюдаются при клинических исследованиях чаще, чем при использовании плацебо, приведены ниже в соответствии с классификацией «класса органов» и частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1000 - <1/100) и редко (≥ 1/10000 - <1/1000). Кроме того, частота клинически значимых побочных реакций, которая была представлена ​​в рамках опыта использования препарата Силденафила после входа на рынок, определенное как неизвестное. В каждой частотной группе неблагоприятные реакции приведены для уменьшения их серьезности.

Инфекционные и инвазивные заболевания: нечасто-ринит.

Расстройства от иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Расстройства из нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечастое - сонливость, гипешировка; Редко - инсульт, переходная ишемическая атака, судороги *, рецидивов суда *, обмороженный.

Расстройства от органов видения: часто - нарушение цвета восприятия цвета (хлоропсия, хроматопсия, ципель, эритропические, ксантопси), расстройства зрения, затмение зрения; Нечасто - расстройства разрыва (сухость в глазах, нарушение слез и разрыва слез), боль в глазах, фотофобия, фото пара, гиперемии глаз, яркость, конъюнктивит; Редко - не впервые фронтская ишемическая невропатия зрительного нерва, окклюзия сосудов сетчатки, кровоизлияния сетчатки, артериосклеротическая ретинопатия, нарушение от сетчатки, глаукома, визуальные дефекты, диплопии, снижение визуальности, миопии, астения, плавающей мутности стекла , нарушение из радужной оболочки, мидрийиза, появление лучистых кругов вокруг источника света (гало) в области зрения, отек глаз, отек глаз, нарушенные глаза, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз, ненормальные чувства в глазах , отек склеры.

Расстройства от слуховых органов и вестибулярного аппарата: нечасто головокружение, колокольчик в ушах; редко - глухота.

Расстройства от сердца: нечасто - тахикардия, пальпация (расширенное сердцебиение); Редко - внезапная сердечная смерть *, инфаркт миокарда, желудочковая аритмия *, фибрилляция предсердия, нестабильная стенокардия.

Расстройства из кровеносных сосудов: часто - жертва крови к лицу, приливы жары; Нечасто - гипертония, гипотензия.

Расстройства от дыхательной системы, грудной клетки и медиастерины: часто - назальные заторы; Нередко - носовое кровотечение, заполнение ободочных пазухи носа; Редко - ощущение сжатия в горле, отек слизистой оболочки носа, сухость в носу.

Расстройства из желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диспепсия; Нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в верхней части живота, сухость во рту; Редко - хиппестезия полости рта.

Расстройства из кожи и подкожной клетчатки: нечасто сыпь; Редко - Синдром Стивенс-Джонсона *, токсический эпидермальный некролис *.

Расстройства из опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто, миалгия, боли в конечностях.

Нарушения из системы мочи: нечастое - Hematuria.

Нарушения из репродуктивной системы и молочных желез: редко - кровотечение из пениса, приапизма *, гематософармация, расширенная эрекция.

Общие расстройства и реакции на входном сайте: нечасто - боль в груди, усталость, чувство тепла; редко - раздражение.

Опрос: нечасто - увеличение сердечных сокращений.

* Об этом сообщалось только во время исследования после освобождения подготовки силденафила на рынке.

Следующие явления наблюдались в <2% пациентов в контролируемых клинических исследованиях силденафила; Причинная взаимосвязь не определена. Сообщения включали явления, которые имели вероятную связь с использованием Sildenafil. Явления, которые не были указаны, были легкими, и уведомления были очень неточными для материи.

Общие сведения: отек лица, реакция фоточувствительности, шоки, астения, боль, внезапное падение, боль в животе, внезапное повреждение.

Нарушения от сердечно-сосудистой системы: стенокардия, AV Blackade, мигрень, постуральная гипотензия, ишемия миокарда, тромбоз мозговых сосудов, внезапное прекращение сердца, нарушение результатов на ЭКГ, кардиомиопатию.

Нарушения от желудочно-кишечного тракта: Глоссит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, нарушение образцов печени, ректальное кровотечение, гингивит.

Расстройства из крови системы и лимфатической системы: анемия, лейкопения.

Метаболизм и нарушения питания: жажда, отек, подаг, нестабильный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Нарушения из скелет-мышечной системы: артрит, артроз, разрыв сухожилия, оновита, боли костей, миастения, синавов.

Нарушения из нервной системы: атаксия, невралгия, невропатия, парестезия, тремор, головокружение, депрессия, бессонница, ненормальные мечты, снижение рефлексов.

Раздражатели от дыхательной системы: астма, дисплей, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, усиленный слюноотделение, усиление кашель.

Нарушения из кожи: вартикария, герпес, зуд, потоотделение, кожные язвы, контактный дерматит, отксыпающий дерматит.

Специфические чувства: внезапное снижение или потерю слуха, боль в ушах, кровоизлияние в глазу, катаракту, сухие в глазах.

Нарушения из мочеполовой системы: цистит, нокота, повышенная частота мочеиспускания, увеличение молочных желез, недержание мочи, нарушения эякуляции, отека карандаша, анноргасмии.

Опыт после перехода на рынок.

После освобождения препарата Sildenafil на рынке были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку такие реакции сообщают о добровольцах, а сообщения приходят от неизвестного населения, не всегда можно надежно оценить их частоту и устанавливать причинно-следственную связь с воздействием препарата. Эти явления были упомянуты как через их серьезность, частота сообщения, отсутствие четкого альтернативного соединения, а также через комбинацию этих факторов.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные явления. Серьезные сердечно-сосудистые, цереброваскулярные и сосудистые явления, включая цереброваскулярное кровотечение, субарахноидные и внутрибрюшинные кровотечения и легкое кровотечение, которые были связаны вовремя с использованием силденафила. Большинство пациентов, но не все, имели существующие сердечно-сосудистые факторы риска. Сообщалось, что многие из этих явлений возникли во время или сразу после сексуальной активности, и несколько явлений возникли сразу во время использования силденафила без сексуальной активности. Другие явления возникли в течение следующих часов или дней после использования силденафила и сексуальной активности. Невозможно определить, имеют ли эти явления прямой связей с использованием Sildenafil, с сексуальной активностью, с имеющимися факторами риска или с сочетанием этих факторов или с другими факторами.

Кровь и лимфатические системы: кризис для васол. На небольшом основании, приостановленное изучение применения препарата для силденафила для пациентов с легочной артериальной гипертензией, вторичной к сурапансинолитной анемии, развитие вазомалузийных кризисов, которые необходима госпитализация, было сообщено чаще, чем при использовании плацебо. Клиническое значение этой информации для пациентов, используемых подготовкой Sildenafil для лечения эректильной дисфункции, неизвестна.

Нервная система: беспокойство, переходная глобальная амнезия.

Конкретное чувство.

Слух. После освобождения препарата Sildenafil на рынке было отмечено случаи внезапного снижения или потери слухов, связанных с использованием Sildenafil. В некоторых случаях было сообщено на присутствии медицинских государств и других факторов, которые могут сыграть роль в разработке побочных эффектов путем слушания. Во многих случаях информация о дальнейшем медицинском наблюдении отсутствует. Определите, связаны ли эти явления напрямую связаны с использованием Sildenafil, при этом существующие факторы риска потери слуха с сочетанием этих факторов или других факторов невозможно.

Зрение. Временная потеря зрения, покраснение глаз, изжоги в глазах, повышенное внутриглазное давление, отек сетчатки, сосудистые заболевания сетчатки или кровотечение, отрыв жирного тела.

После выхода препарата Sildenafil на рынке редко сообщили о случаях непромышленной передней ишемической невропатии зрительного нерва, что является причиной визуального снижения, в том числе постоянного представления о видении, связанного с использованием ингибиторов PDE5 , в том числе силденафил. Многие пациенты, но не все были доступны анатомическими или сосудистыми факторами риска риска для развития непростой передней ишемической невропатии зрительного нерва, в том числе (но необязательно ограничены) следующие: низкое отношение диаметра раскопок и оптического нерва (A Постановка диска зрительного нерва), возраст ножа 50 лет, гипертония, коронарные артерии заболевания, гиперлипидемия и курение. Нельзя определить, связаны ли эти явления напрямую связаны с использованием ингибиторов PDE5 или с существующими анатомическими или факторами риска риска сосудистого или сосудистыми или солью с комбинацией этих факторов или других факторов.

Отчетность подозреваемых боковых реакций . Отчетность подозреваемых побочных реакций после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет постоянному мониторингу соотношения между преимуществами и рисками, связанными с использованием этого лекарственного средства. Врачи следует сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Передозировка.

В ходе клинических исследований с участием добровольцев, при использовании одной дозы Sildenafil до 800 мг, побочные реакции были аналогичны наблюдаемым при использовании силденафила в более низких дозах, но происходило чаще и более серьезными. Использование Sildenafil в дозе 200 мг не привело к повышению эффективности, но вызвало увеличение количества случаев побочных реакций (головная боль, кровяное усиление, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушений от органов зрения ).

Уход. В случае передозировки при необходимости прибегайте к обычным опорным мерам. Ускорение клиренса Silenafil при гемодиализе вряд ли из-за высокой степени связывания белков плазмы и отсутствия устранения силденафила с мочой.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Подготовка нешистого ^® не предназначена для использования женщинами.

Дети.

Препарат не проявляется в использовании лиц в возрасте до 18 лет.

Особенности приложения.

До начала терапии следует собирать медицинское анамнез пациента и физическое обследование для диагностики эректильной дисфункции и определить его возможные причины.

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Поскольку сексуальная активность сопровождается определенным риском из сердца до начала любого лечения эректильной дисфункции, врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Sildenafil имеет эффект воздействия сосудов, который проявляется светом и краткосрочным снижением кровяного давления. До назначения Sildenafil врач должен тщательно рассмотреть вопрос о том, может ли такой эффект отрицательно повлиять на пациентов с определенными основными заболеваниями, особенно в сочетании с сексуальной активностью. Пациенты с повышенной чувствительностью к вазодилататорам включают пациентов с обструкцией левого желудочкового пути (например, стеноз аорты, гипертрофическую обструктивную кардиомиопатию) или пациентов с редким синдромом многосистемной атрофии, одним из которых является серьезное нарушение регулирования артериального давления путем Автономная нервная система.

Силденафил потенцирует гипотензивный эффект нитратов (см. Раздел «Противопоказания»).

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про тяжкі побічні реакції з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярні крововиливи, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертензію та артеріальну гіпотензію, які за часом збігалися із застосуванням силденафілу. У більшості пацієнтів, але не у всіх, існували фактори ризику серцево-судинних захворювань. Багато таких побічних реакцій спостерігалося під час або одразу після статевого акту і лише кілька трапилося невдовзі після застосування силденафілу без сексуальної активності. Тому неможливо визначити, чи пов'язаний розвиток таких побічних реакцій безпосередньо із факторами ризику, чи їх розвиток зумовлений іншими чинниками.

Пріапізм.

Засоби для лікування еректильної дисфункції, у тому числі й силденафіл, слід призначати з обережністю пацієнтам із анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку пріапізму (такими як серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Після виходу препарату силденафілу на ринок повідомлялося про випадки подовженої ерекції та пріапізму. Якщо ерекція триває більш ніж 4 години, пацієнтам слід негайно звернутись за медичною допомогою. За відсутності негайного лікування пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потенції.

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції.

Безпека та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування гіпертензії легеневої артерії, які містять силденафіл, чи з іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції не вивчалися. Тому застосування таких комбінацій не рекомендоване.

Вплив на зір.

Спонтанні повідомлення про виникнення дефектів зору надходили асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є рідкісним станом, надходили спонтанні повідомлення та повідомлялося у наглядовому дослідженні асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити, що у разі раптового порушення зору застосовування силденафілу слід припинити та негайно звернутися до лікаря (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування з ритонавіром.

Одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з блокаторами α-адренорецепторів.

Пацієнтам, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, застосовувати силденафіл слід з обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Симптоматична гіпотензія зазвичай виникає протягом 4 годин після застосування силденафілу. З метою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокаторів α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Крім того, слід проінформувати пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

Вплив на кровотечі.

Дослідження тромбоцитів людини продемонстрували, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає жодної інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтами із порушеннями згортання крові або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосування силденафілу пацієнтами цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати чоловікам із такими рідкісними спадковими порушеннями, як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози.

Після застосування дози 100 мг здоровими добровольцями не спостерігалося впливу на морфологію чи рухомість сперматозоїдів (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Втрата слуху.

Лікарям слід порадити пацієнтам припинити застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл, та негайно звернутися за медичного допомогою у випадках раптового зниження чи втрати слуху. Про ці явища, які також можуть супроводжуватися дзвоном у вухах та запамороченням, повідомлялося з асоціацією у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл. Визначити, чи ці явища прямо пов'язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з іншими факторами неможливо.

Одночасне застосування із гіпотензивними препаратами.

Силденафіл чинить системну судинорозширювальну дію та може в подальшому знижувати артеріальний тиск у пацієнтів, які застосовують гіпотензивні лікарські засоби. У окремому дослідженні лікарської взаємодії одночасне застосування амлодипіну (5 мг або 10 мг) та силденафілу (100 мг) перорально спостерігалося середнє додаткове зниження систолічного тиску на 8 мм рт. ст. та діастолічного – на 7 мм рт. ст.

Захворювання, що передаються статевим шляхом.

Застосування препарату ІНТАГРА ^® ІС не захищає від захворювань, що передаються статевим шляхом. Слід розглянути можливість проінструктувати пацієнтів щодо необхідних запобіжних засобів для захисту від захворювань, що передаються статевим шляхом, включаючи вірус імунодефіциту людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилося.

Оскільки у ході клінічних досліджень застосування силденафілу повідомлялося про випадки запаморочення та порушення з боку органів зору, перед тим як сідати за кермо транспортного засобу або працювати з механізмами, пацієнтам необхідно з'ясувати, якою є їхня індивідуальна реакція на застосування препарату ІНТАГРА ^® ІС.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами або інші види взаємодій.

Ефекти інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro.

Метаболізм силденафілу відбувається переважно за участю ізоформи 3А4 (головний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р450 (CYP). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo.

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при його одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних явищ не спостерігалося, слід розглянути можливість застосування початкової дози силденафілу 25 мг.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру, дуже потужного інгібітору Р450, у стані рівноважної концентрації (500 мг двічі на добу) та силденафілу (разова доза 100 мг) призводило до підвищення максимальної концентрації (C _max ) силденафілу на 300 % (у 4 рази) та підвищення системної експозиції (AUC) силденафілу на 1000 % (у 11 разів). Через 24 години плазмові рівні силденафілу все ще становили приблизно 200 нг/мл, порівняно з рівнем приблизно 5 нг/мл, характерним для застосування силденафілу окремо, що відповідає значному впливу ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»); в будь-якому випадку максимальна доза силденафілу за жодних обставин не повинна перевищувати 25 мг протягом

48 годин.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітору CYP3A4, у дозі, що забезпечує рівноважну концентрацію (1200 мг тричі на добу), та силденафілу (100 мг разово) призводило до підвищення C _max силденафілу на 140 % та збільшення AUC силденафілу на 210 %. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Передбачається, що більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть мати більш виражений вплив.

При застосуванні силденафілу (100 мг разово) та еритроміцину, помірного інгібітору CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг двічі на добу протягом 5 днів) спостерігалося підвищення АUC силденафілу на 182 %. У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 діб) на AUC, С _max , T _max , константу швидкості елімінації та подальший період напіввиведення силденафілу або його головного циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг при одночасному застосуванні із силденафілом у дозі 50 мг у здорових добровольців призводив до підвищення плазмових концентрацій силденафілу на 56 %.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A4 у стінці кишечнику і може викликати помірне підвищення рівнів силденафілу у плазмі крові.

Однократне застосування антацидів (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливало на біодоступність силденафілу.

Хоча досліджень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводилося, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафілу не змінювалася при його одночасному застосуванні із лікарськими засобами, що належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CYP2D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), групи тіазидних та тіазидоподібних діуретиків, петльових та калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністів кальцію, антагоністів β-адренорецепторів або індукторів метаболізму CYP450 (таких як рифампіцин, барбітурати).

У ході дослідження за участю здорових добровольців-чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотеліну босентану (помірний індуктор CYP3A4, індуктор CYP2C9 та, можливо, CYP2C19) у рівноважному стані (125 мг двічі на добу) та силденафілу у рівноважному стані (80 мг тричі на добу) призводило до зниження AUC та C _max силденафілу на 62,6 % та 55,4 % відповідно. Тому одночасне застосування таких потужних індукторів CYP3A4, як рифампін, може призводити до більш вираженого зниження концентрації силденафілу в плазмі крові.

Нікорандил являє собою гібрид активатора кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість його серйозної взаємодії з силденафілом.

Ефекти силденафілу на інші лікарські засоби.

Дослідження in vitro.

Силденафіл – слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3А4 цитохрому Р450 (ІК ₅₀ > 150 мкмоль). Оскільки пікові плазмові концентрації силденафілу дорівнюють приблизно

1 мкмоль, вплив препарату ІНТАГРА ^® ІС при застосуванні у рекомендованому діапазоні доз на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний.

Відсутні дані щодо взаємодії силденафілу та таких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, як теофілін та дипіридамол.

Дослідження in vivo.

Оскільки відомо, що силденафіл має вплив на метаболізм оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), було встановлено, що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або з нітратами в будь-якій формі протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування силденафілу та блокаторів α-адренорецепторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Така реакція найчастіше виникала протягом 4 годин після застосування силденафілу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). У ході досліджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор α-адренорецепторів доксазозин (4 мг та 8 мг) та силденафіл (25 мг, 50 мг та 100 мг) застосовувалися одночасно пацієнтам із доброякісною гіперплазією передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. У цих популяціях спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску у положенні лежачи на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст. та середнє зниження артеріального тиску у положенні стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу та доксазозину у пацієнтів, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину, іноді повідомлялося про розвиток симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення та стан перед непритомністю, але без синкопе.

Не спостерігалося жодних значущих взаємодій при одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 мг) або варфарину (40 мг), що метаболізуються CYP2C9.

Силденафіл (50 мг) не призводив до подовження часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не потенціював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях етанолу крові 80 мг/дл.

У пацієнтів, які застосовували силденафіл, не спостерігалося жодних відмінностей профілю побічних ефектів порівняно з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів, як діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину ІІ, антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії), блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів та блокатори

α-адренорецепторів.

У спеціальному дослідженні взаємодії при одночасному застосуванні силденафілу (100 мг) та амлодипіну пацієнтам із артеріальною гіпертензією спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи на 8 мм рт. ст. Відповідне зниження діастолічного артеріального тиску становило 7 мм рт.ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску були співставними із тими, що спостерігалися при застосуванні лише силденафілу у здорових добровольців.

Силденафіл в дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів ВІЛ-протеази, саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.

У здорових добровольців чоловічої статі застосування силденафілу у рівноважному стані (80 мг тричі на добу) призводило до підвищення AUC та C _max босентану (125 мг двічі на день) на 49,8 % 42 % відповідно.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Силденафіл є препаратом для перорального застосування, призначеним для лікування еректильної дисфункції. При сексуальному збудженні препарат відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення притоку крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, що зумовлює ерекцію, включає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозних тілах під час сексуального збудження. Вивільнений оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що, у свою чергу, викликає розслаблення гладкої мускулатури кавернозних тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним та селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 (ФДЕ5) у кавернозних тілах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Ефекти силденафілу на ерекцію мають периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосередньої релаксуючої дії на ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно посилює розслаблюючу дію NO на дану тканину. При активації метаболічного шляху NO/цГМФ, що відбувається при сексуальній стимуляції, інгібування силденафілом ФДЕ5 призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того, щоб силденафіл викликав потрібний фармакологічний ефект, необхідне сексуальне збудження.

Вплив на фармакодинаміку.

Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним до ФДЕ5, що бере активну участь у процесі ерекції. Ефект силденафілу на ФДЕ5 потужніший, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Цей ефект у 10 разів потужніший, ніж ефект на ФДЕ6, що бере участь у процесах фотоперетворення у сітківці. При застосуванні максимальних рекомендованих доз селективність силденафілу до ФДЕ5 у 80 разів перевищує його селективність до ФДЕ1, у 700 разів вища, ніж до ФДЕ2, ФДЕ3, ФДЕ4, ФДЕ7, ФДЕ8, ФДЕ9, ФДЕ10 та ФДЕ11. Зокрема, селективність силденафілу до ФДЕ5 у 4000 разів перевищує його селективність до ФДЕ3 – цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, що бере участь у регуляції серцевої скоротливості.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Силденафіл швидко абсорбується. Максимальні плазмові концентрації препарату досягаються протягом 30-120 хвилин (із медіаною 60 хвилин) після його перорального застосування натще. Середня абсолютна біодоступність після перорального застосування становить 41 % (з діапазоном значень від 25 до 63 %). У рекомендованому діапазоні доз (від 25 до 100 мг) показники AUC та С _max силденафілу після його перорального застосування підвищуються пропорційно до дози.

При застосуванні силденафілу під час прийому їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням T _max до 60 хвилин і середнім зниженням C _max на 29 %.

Розподіл.

Середній рівноважний об'єм розподілу (V _d ) становить 105 літрів, що свідчить про розподіл препарату в тканинах організму. Після однократного перорального застосування силденафілу в дозі 100 мг середня максимальна загальна плазмова концентрація силденафілу становить приблизно 440 нг/мл (коефіцієнт варіації становить 40 %). Оскільки зв'язування силденафілу та його головного N-десметил-метаболіту з білками плазми досягає 96 %, середня максимальна плазмова концентрація вільного силденафілу досягає 18 нг/мл (38 нмоль). Ступінь зв'язування з білками плазми не залежить від загальних концентрацій силденафілу.

У здорових добровольців, які застосовували силденафіл однократно в дозі 100 мг, через 90 хвилин в еякуляті визначалося менше 0,0002 % (в середньому 188 нг) застосованої дози.

Біотрансформація.

Метаболізм силденафілу здійснюється головним чином за участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (головний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту відносно ФДЕ5 порівнянна з селективністю силденафілу, а in vitro активність метаболіту відносно ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності вихідної речовини. Плазмові концентрації цього метаболіту становлять приблизно 40 % концентрації силденафілу у плазмі крові. N-деметильований метаболіт зазнає подальшого метаболізму, а період його напіввиведення становить приблизно 4 години.

Елімінація.

Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год, зумовлюючи період його напіввиведення тривалістю 3-5 годин. Як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування екскреція силденафілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином із калом (приблизно 80 % введеної пероральної дози) та меншою мірою з сечею (приблизно 13 % введеної пероральної дози).

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 років) відзначалося зниження кліренсу силденафілу, що зумовлювало підвищення плазмових концентрацій силденафілу та його активного N-деметильованого метаболіту приблизно на 90 % порівняно з відповідними концентраціями у здорових добровольців молодшого віку (18-45 років). У зв'язку із віковими відмінностями у зв'язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення плазмової концентрації вільного силденафілу становило приблизно 40 %.

Ниркова недостатність.

У добровольців із порушеннями функції нирок легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу залишалася незміненою після його однократного перорального застосування у дозі 50 мг. Середні AUC та C _max N-деметильованого метаболіту підвищувалися на 126 % та 73 % відповідно порівняно з такими показниками у добровольців такого ж віку без порушень функції нирок. Однак через високу індивідуальну варіабельність ці відмінності не були статистично значущими. У добровольців із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до середніх підвищень AUC та C _max на 100 % та 88 % відповідно порівняно із добровольцями такого ж віку без порушень функції нирок. Крім того, значення AUC та C _max N-деметильованого метаболіту значуще підвищувалися на 200 % та 79 % відповідно.

Печінкова недостатність.

У добровольців із цирозом печінки легкого та помірного ступеня (класів А та В за класифікацією Чайлда-П'ю) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до підвищення AUC (84 %) та C _max (47 %) порівняно з добровольцями такого ж віку без порушень функцій печінки. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із порушеннями функцій печінки тяжкого ступеня не вивчалася.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою, бронзового (дозування 0,025 г) або срібного (дозування 0,05 г), або золотистого (дозування 0,1 г) кольору.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки, вкриті оболонкою, по 0,025 г, 0,05 г та 0,1 г № 1, № 2 (2 × 1) та № 4 (2 × 2) у блістері в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Товариство з додатковою відповідальністю «ІНТЕРХІМ».

Місцезнаходження.

Україна, 65080, Одеська обл., м. Одеса, Люстдорфська дорога, буд. 86.