ИНТАГРА IC табл. п/о 50 мг №2

Для медицинского использования препарата

Intagra ^® IP

(Intagra IC)

Хранилище:

Активное вещество: силденафил;

1 таблетка содержит силденафил цитрата (с точки зрения силденафила) 25 мг (0,025 г), 50 мг (0,05 г) или 100 мг (0,1 г);

Вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, гидрофосфатный дигидрат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал картофеля, кроссормеллоза натрия, гидрокарбонат натрия, желатин, кремний коллоидный ангидроген, таблеток, магний, ярко -ярко -ярко -черный (для таблеток -ультраз. E 555), красный оксид железа (E 172); для таблеток 50 мг - алюминосликат калия (E 555), диоксид титана (E 171); 100 мг - алюминосликат калия (E 555), диоксид титана (E 171), железо оксид красный (E 172)).

Дозировка формы. Таблетки покрыты оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. СПИД, используемые для эректильной дисфункции. Силденафил. ATC G04B E03 Код.

Клинические характеристики.

Индикация.

IP Intagra ^® рекомендуется использовать эректильную дисфункцию для мужчин, которая определяется как неспособность достичь или поддерживать возведение полового члена, необходимое для успешного полового акта.

Сексуальное возбуждение требуется для эффективного эффекта IP Intagra ^® .

Противопоказание.

-Установленная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

-Коконкоянтное использование с донорами оксида азота (такими как амилнрит) или нитратов в любой форме противопоказано, поскольку известно, что силденафил оказывает влияние на пути метаболизма оксида азота/циклического гуаносинососа (CGMF) и потенциала гипотонического нититра.

-Пордиции, при которых не рекомендуется сексуальная активность (например, серьезные сердечно -сосудистые расстройства, такие как нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность).

- Потеря зрения для одного глаза из -за неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, независимо от того, связана ли эта патология с предыдущим использованием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (PDE5) или нет.

- Присутствие таких заболеваний, как нарушение функции печени, артериальная гипотензия (артериальное давление ниже 90/50 мм рт. Небольшое количество пациентов у него есть генетические нарушения фосфодиэстеров сетчатки), поскольку безопасность силденафила не была исследована в таких подгруппах пациентов.

Метод администрирования и доз.

Препарат используется устно.

Взрослые люди.

Рекомендуемая доза IP Intagra ^® составляет 50 мг и используется при необходимости примерно за час до сексуальной активности. В зависимости от эффективности и переносимости препарата доза может быть увеличена до 100 мг или уменьшена до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Частота использования максимальной рекомендованной дозы препарата

Один раз в день. При использовании IP Intagra ^® влияние препарата может возникнуть позже, чем при использовании натощак.

Пожилые пациенты.

Нет необходимости коррекции дозы у пожилых пациентов (≥ 65 лет).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациенты с легким и умеренным почечным и умеренным (клиренс 30-80 мл/мин), рекомендуемая доза препарата такая же, как выше, во взрослой единице.

Поскольку пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) снижаются, необходимо учитывать возможность дозы 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата, если это необходимо, доза может постепенно увеличиваться до 50 мг и 100 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Поскольку пациенты с печеночной недостаточностью (такие как цирроз) очистки силденафила снижаются, следует учитывать возможность дозы 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата, если это необходимо, доза может постепенно увеличиваться до 50 мг и 100 мг.

Пациенты, которые используют другие лекарства.

Если пациенты используют ингибиторы CYP3A4 одновременно (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными продуктами и другими типами взаимодействий»), возможность использования начальной дозы 25 мг (за исключением ритонавира, который не рекомендуется с силденафилом. «Особенности использования»).

Чтобы свести к минимуму возможное развитие постуральной гипотонии у пациентов, которые используют блокаторы α-адренорецепторов, их состояние должно быть стабилизировано блокаторами

α-адренорецепторы перед использованием силденафила. Также следует учитывать возможность использования начальной дозы 25 мг (см. Раздел «Особенности использования» и «взаимодействие с другими лекарственными продуктами и другими типами взаимодействий»).

Неблагоприятные реакции.

Двойные слепые плацебо-контролируемые клинические испытания чаще всего сообщали с такими побочными реакциями, как головная боль, приливы крови, диспепсия, застой назальной, боль в спине, головокружение, тошнота, тепло, нарушение зрения, цианопия и видение затмения.

Все клинически значимые побочные реакции, наблюдаемые во время клинических испытаний, чаще, чем плацебо с использованием системной организации классификации и частот: очень часто (≥ 1/10) часто (≥ 1/100- <1/10) нечасто (≥ 1000- <1/100) и редко (≥ 1/10000 - <1/1000). Кроме того, частота клинически значимых побочных реакций, которая сообщалась как часть опыта использования силденафила после выхода на рынок, определяется как неизвестная. В каждой частотной группе даются побочные реакции, чтобы снизить их серьезность.

Инфекционные и инвазивные заболевания: нечасто - ринит.

Расстройства иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Расстройства нервной системы: очень часто - головная боль; Часто - головокружение; Нечасто - сонливость, гипестезия; Редко - инсульт, временная ишемическая атака, судороги*, рецидив судорог*, Syncope.

Расстройства от органов видения: часто - нарушение восприятия цвета (хлоропия, хроматопсия, цианопсия, эритропоя, ксанхопсия), визуальные расстройства, видение затмения; Нечасто - расстройства слез (сухие глаза, расстройства слез и повышенные слезы), боль в глазах, фотофобия, фотопсия, гиперемия глаз, яркости зрения, конъюнктивит; Редко - неартериальная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва, окклюзия сосудов сетчатки, кровоизлияние сетчатки, артериосклеротическая ретинопатия, расстройства сетчатки, глаукома, дефекты, мидриаз, появление сияющих кругов вокруг источника света (Galo) в поле зрения, мидриаз, появление сияющих кругов вокруг света (Galo) в поле зрения, мидриаз, появление сияющих кругов вокруг света (Galo) в поле , отек глаз, отек глаз, нарушенные глаза, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз, аномальные ощущения в глазах, отек век, обесцвечивание склеры.

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - головокружение, колокольчик в ушах; Редко - глухота.

Сердечные расстройства: нечасто - тахикардия, пальпация (усиление сердцебиения); Редко - Внезапная сердечная смерть*, инфаркт миокарда, желудочковая аритмия*, фибрилляция предсердий, нестабильная стенокардия.

Сосудистые расстройства: часто - кровоток к лицу, наречия тепла; Нечасто - гипертония, гипотензия.

Расстройства дыхательной системы, груди и средостения: часто - затор из -за носа; Нечастое - носовое кровотечение, заток параназальных пазух; Редко - ощущение сжатия в горле, набухание слизистой оболочки носа, сухость в носу.

Расстройства желудочно-кишечного тракта: часто-наезжая, диспепсия; Нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в верхней части живота, сухость во рту; Редко - оральная гипергезия.

Расстройства кожи и подкожной ткани: нечасто - сыпь; Редко-Стивенс-Джонсон Синдром*, токсический эпидермальный некролиз*.

Расстройства мышечной системы и соединительной ткани: нечасто-миалгия, боль в конечностях.

Расстройства мочевой системы: нечасто - гематурия.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: редко - кровотечение от полового члена, приапизм*, гематоспермия, удлиненная эрекция.

Общие расстройства и реакции в месте инъекции: нечасто - боль в груди, повышенная усталость, ощущение тепла; Редкое - раздражение.

Экспертиза: нечасто - увеличение частоты сердечных сокращений.

* Об этом сообщалось только во время исследования после того, как препарат силденафил был выпущен на рынок.

Следующие явления наблюдались у <2 % пациентов в контролируемых клинических исследованиях силденафила; Причинно -следственная связь не определена. Сообщения включали явления, которые имели вероятную связь с использованием силденафила. Явления, которые не были упомянуты, были простыми, и сообщения были очень неточными, чтобы быть значимыми.

ОБЩИЙ: Отек лица, реакции фоточувствительности, шок, астения, боль, внезапное падение, боль в животе, внезапное повреждение.

Расстройства сердечно-сосудистой системы: стенокардия, авторская блокада, мигрень, постуральная гипотензия, ишемия миокарда, тромбоз головного сосуда, внезапная остановка сердца, нарушение результатов ЭКГ, кардиомиопатия.

Расстройства желудочно -кишечного тракта: глоссит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, результаты испытаний на печени, ректальное кровотечение, гингивит.

Расстройства системы крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения.

Метаболизм и расстройства питания: жажда, отек, подагра, нестабильный диабет, гипергликемия, периферический отек, гиперурикемия, гипогликемия, гиператремия.

Расстройства со стороны скелетной мышечной системы: артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.

Расстройства нервной системы: атаксия, невралгия, невропатия, парестезия, тремор, головокружение, депрессия, бессонница, аномальные мечты, восстановление рефлексов.

Расстройства от респираторной системы: астма, дискноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, повышение слюноотделения, увеличение кашля.

Кожные заболевания: крапивница, герпес, зуд, потоотделение, язвы кожи, контактный дерматит, отшелоновный дерматит.

Конкретные ощущения: внезапное снижение или потеря слуха, боль в ухе, кровоизлияние в глазах, катаракта, сухость в глазах.

Расстройства от морогенитальной системы: цистит, ноктурия, повышенная частота мочеиспускания, увеличение молочных желез, недержание мочи, нарушение эякуляции, набухание гениталий, аноргазма.

Опыт после выхода на рынок.

После входа препарата силденафила были идентифицированы боковые реакции на рынок. Поскольку такие реакции сообщаются добровольно, и отчеты поступают из популяции неизвестного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту и установить причинно -следственную связь с воздействием лекарственного средства. Эти явления были указаны как из -за их серьезности, частоты сообщения, отсутствия четкой альтернативы и комбинации этих факторов.

Сердечно -сосудистые и цереброваскулярные явления. Сообщалось о серьезных сердечно -сосудистых, цереброваскулярных и сосудистых явлениях, включая цереброваскулярное кровотечение, субарахноидальное и внутримозговое кровотечение и легочное кровотечение, которые были связаны с силденафилом. Большинство пациентов, но не все, имели существующие сердечно -сосудистые факторы риска. Сообщалось, что многие из этих явлений произошли во время или сразу после сексуальной активности, и несколько явлений возникли немедленно во время использования силденафила без сексуальной активности. Другие явления произошли в течение следующих часов или дней после использования силденафила и сексуальной активности. Невозможно установить, имеют ли эти явления прямую связь с использованием силденафила, с сексуальной активностью, с существующими факторами риска или с комбинацией этих факторов или с другими факторами.

Кровяные и лимфатические системы: вазо -поклюгальный кризис. В небольшом прекращении изучения использования силденафила для пациентов с легочной артериальной гипертонией, вторичной по отношению к серповидно -клеточной анемии, развитие вазо -клеточных кризисов, которые нуждались в госпитализации, чаще сообщалось, чем при употреблении плацебо. Клиническое значение этой информации для пациентов, которые используют силденафил для лечения эректильной дисфункции, неизвестно.

Нервная система: тревога, преходящая глобальная амнезия.

Конкретные чувства.

Слушание После вступления в силденафил случаи внезапного снижения или потери слуха были зарегистрированы на рынке, связанные с силденафилом. В некоторых случаях наличие заболеваний и других факторов, которые могут сыграть роль в развитии побочных реакций от слуха. Во многих случаях нет информации о дальнейшем медицинском наблюдении. Невозможно определить, непосредственно ли эти явления связаны с использованием силденафила, с существующими факторами риска потери слуха с сочетанием этих факторов или с другими факторами.

Зрение. Временная потеря зрения, покраснение глаз, изжога в глазах, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, сосудистые заболевания сетчатки или кровотечение, очистка стекловидного тела.

После проникновения препарата силденафила редко сообщалось о случаях неартериальной передней ишемической зрительного нервного нерва, что вызывает снижение зрения, включая постоянную потерю зрения, которые были связаны со временем с использованием ингибиторов FDE5, включая силденафил. Многие из пациентов, но не у всех, имели анатомические или сосудистые факторы риска развития неартериальной передней ишемической зрительной невропатии, включая (но не обязательно ограничены) следующим образом: низкое соотношение, чем 50 лет, гипертония, коронарные артерии, гиперлипидемия и и курить. Невозможно определить, непосредственно ли эти явления связаны с использованием ингибиторов PDE5 или с доступными анатомическими или сосудистыми факторами риска, или с комбинацией всех факторов или с другими факторами.

Подозреваемый сообщаю о реакциях . Подозреваемая отчетность важна после регистрации лекарственного продукта. Это позволяет контролировать взаимосвязь между преимуществами и рисками, связанными с использованием этого лекарственного продукта. Врачи должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Передозировка.

В клинических исследованиях с участием добровольцев в использовании одной дозы силденафила до 800 мг, побочные реакции были аналогичны тем, которые наблюдались при использовании силденафила в более низких дозах, но были более распространенными и были более тяжелыми. Использование силденафила в дозе 200 мг не повысило эффективность, но привело к увеличению количества случаев побочных реакций (головная боль, кровоток, головокружение, диспепсия, застой назального, визуальные расстройства).

Уход. В случае передозировки, при необходимости, прибегают к нормальным вспомогательным мерам. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно из -за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствием элиминации силденафила с мочой.

Используйте во время беременности или грудного вскармливания.

Intagra ^® IP не предназначен для использования женщинами.

Дети.

Препарат не указан для использования лиц в возрасте до 18 лет.

Особенности приложения.

Перед началом терапии следует собирать пациента, и должно быть проведено физическое обследование для диагностики эректильной дисфункции и определения его возможных причин.

Сердечно -сосудистые факторы риска.

Поскольку сексуальная активность сопровождается определенным риском от сердца, врач должен оценить сердечно -сосудистую систему пациента до начала какого -либо лечения эректильной дисфункции. Силденафил обладает вазодилататорным эффектом, который проявляется небольшим и краткосрочным снижением артериального давления. До введения силденафила врач должен тщательно взвесить, может ли такой эффект отрицательно повлиять на пациентов с определенными основными заболеваниями, особенно в сочетании с сексуальной активностью. Пациенты с гиперчувствительностью к вазодилататорам включают пациентов с экскреторным трактом левого желудочка (например, стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия) или пациентов с редкой мультисистемной атрофией.

Силденафил усиливает антигипертензивный эффект нитратов (см. «Противопоказания»).

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про тяжкі побічні реакції з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярні крововиливи, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертензію та артеріальну гіпотензію, які за часом збігалися із застосуванням силденафілу. У більшості пацієнтів, але не у всіх, існували фактори ризику серцево-судинних захворювань. Багато таких побічних реакцій спостерігалося під час або одразу після статевого акту і лише кілька трапилося невдовзі після застосування силденафілу без сексуальної активності. Тому неможливо визначити, чи пов'язаний розвиток таких побічних реакцій безпосередньо із факторами ризику, чи їх розвиток зумовлений іншими чинниками.

Пріапізм.

Засоби для лікування еректильної дисфункції, у тому числі й силденафіл, слід призначати з обережністю пацієнтам із анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку пріапізму (такими як серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Після виходу препарату силденафілу на ринок повідомлялося про випадки подовженої ерекції та пріапізму. Якщо ерекція триває більш ніж 4 години, пацієнтам слід негайно звернутись за медичною допомогою. За відсутності негайного лікування пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потенції.

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції.

Безпека та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування гіпертензії легеневої артерії, які містять силденафіл, чи з іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції не вивчалися. Тому застосування таких комбінацій не рекомендоване.

Вплив на зір.

Спонтанні повідомлення про виникнення дефектів зору надходили асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є рідкісним станом, надходили спонтанні повідомлення та повідомлялося у наглядовому дослідженні асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити, що у разі раптового порушення зору застосовування силденафілу слід припинити та негайно звернутися до лікаря (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування з ритонавіром.

Одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з блокаторами α-адренорецепторів.

Пацієнтам, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, застосовувати силденафіл слід з обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Симптоматична гіпотензія зазвичай виникає протягом 4 годин після застосування силденафілу. З метою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокаторів α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Крім того, слід проінформувати пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

Вплив на кровотечі.

Дослідження тромбоцитів людини продемонстрували, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає жодної інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтами із порушеннями згортання крові або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосування силденафілу пацієнтами цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати чоловікам із такими рідкісними спадковими порушеннями, як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози.

Після застосування дози 100 мг здоровими добровольцями не спостерігалося впливу на морфологію чи рухомість сперматозоїдів (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Втрата слуху.

Лікарям слід порадити пацієнтам припинити застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл, та негайно звернутися за медичного допомогою у випадках раптового зниження чи втрати слуху. Про ці явища, які також можуть супроводжуватися дзвоном у вухах та запамороченням, повідомлялося з асоціацією у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл. Визначити, чи ці явища прямо пов'язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з іншими факторами неможливо.

Одночасне застосування із гіпотензивними препаратами.

Силденафіл чинить системну судинорозширювальну дію та може в подальшому знижувати артеріальний тиск у пацієнтів, які застосовують гіпотензивні лікарські засоби. У окремому дослідженні лікарської взаємодії одночасне застосування амлодипіну (5 мг або 10 мг) та силденафілу (100 мг) перорально спостерігалося середнє додаткове зниження систолічного тиску на 8 мм рт. ст. та діастолічного – на 7 мм рт. ст.

Захворювання, що передаються статевим шляхом.

Застосування препарату ІНТАГРА ^® ІС не захищає від захворювань, що передаються статевим шляхом. Слід розглянути можливість проінструктувати пацієнтів щодо необхідних запобіжних засобів для захисту від захворювань, що передаються статевим шляхом, включаючи вірус імунодефіциту людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилося.

Оскільки у ході клінічних досліджень застосування силденафілу повідомлялося про випадки запаморочення та порушення з боку органів зору, перед тим як сідати за кермо транспортного засобу або працювати з механізмами, пацієнтам необхідно з'ясувати, якою є їхня індивідуальна реакція на застосування препарату ІНТАГРА ^® ІС.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами або інші види взаємодій.

Ефекти інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro.

Метаболізм силденафілу відбувається переважно за участю ізоформи 3А4 (головний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р450 (CYP). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo.

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при його одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних явищ не спостерігалося, слід розглянути можливість застосування початкової дози силденафілу 25 мг.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру, дуже потужного інгібітору Р450, у стані рівноважної концентрації (500 мг двічі на добу) та силденафілу (разова доза 100 мг) призводило до підвищення максимальної концентрації (C _max ) силденафілу на 300 % (у 4 рази) та підвищення системної експозиції (AUC) силденафілу на 1000 % (у 11 разів). Через 24 години плазмові рівні силденафілу все ще становили приблизно 200 нг/мл, порівняно з рівнем приблизно 5 нг/мл, характерним для застосування силденафілу окремо, що відповідає значному впливу ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»); в будь-якому випадку максимальна доза силденафілу за жодних обставин не повинна перевищувати 25 мг протягом

48 годин.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітору CYP3A4, у дозі, що забезпечує рівноважну концентрацію (1200 мг тричі на добу), та силденафілу (100 мг разово) призводило до підвищення C _max силденафілу на 140 % та збільшення AUC силденафілу на 210 %. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Передбачається, що більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть мати більш виражений вплив.

При застосуванні силденафілу (100 мг разово) та еритроміцину, помірного інгібітору CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг двічі на добу протягом 5 днів) спостерігалося підвищення АUC силденафілу на 182 %. У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 діб) на AUC, С _max , T _max , константу швидкості елімінації та подальший період напіввиведення силденафілу або його головного циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг при одночасному застосуванні із силденафілом у дозі 50 мг у здорових добровольців призводив до підвищення плазмових концентрацій силденафілу на 56 %.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A4 у стінці кишечнику і може викликати помірне підвищення рівнів силденафілу у плазмі крові.

Однократне застосування антацидів (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливало на біодоступність силденафілу.

Хоча досліджень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводилося, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафілу не змінювалася при його одночасному застосуванні із лікарськими засобами, що належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CYP2D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), групи тіазидних та тіазидоподібних діуретиків, петльових та калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністів кальцію, антагоністів β-адренорецепторів або індукторів метаболізму CYP450 (таких як рифампіцин, барбітурати).

У ході дослідження за участю здорових добровольців-чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотеліну босентану (помірний індуктор CYP3A4, індуктор CYP2C9 та, можливо, CYP2C19) у рівноважному стані (125 мг двічі на добу) та силденафілу у рівноважному стані (80 мг тричі на добу) призводило до зниження AUC та C _max силденафілу на 62,6 % та 55,4 % відповідно. Тому одночасне застосування таких потужних індукторів CYP3A4, як рифампін, може призводити до більш вираженого зниження концентрації силденафілу в плазмі крові.

Нікорандил являє собою гібрид активатора кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість його серйозної взаємодії з силденафілом.

Ефекти силденафілу на інші лікарські засоби.

Дослідження in vitro.

Силденафіл – слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3А4 цитохрому Р450 (ІК ₅₀ > 150 мкмоль). Оскільки пікові плазмові концентрації силденафілу дорівнюють приблизно

1 мкмоль, вплив препарату ІНТАГРА ^® ІС при застосуванні у рекомендованому діапазоні доз на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний.

Відсутні дані щодо взаємодії силденафілу та таких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, як теофілін та дипіридамол.

Дослідження in vivo.

Оскільки відомо, що силденафіл має вплив на метаболізм оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), було встановлено, що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або з нітратами в будь-якій формі протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування силденафілу та блокаторів α-адренорецепторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Така реакція найчастіше виникала протягом 4 годин після застосування силденафілу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). У ході досліджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор α-адренорецепторів доксазозин (4 мг та 8 мг) та силденафіл (25 мг, 50 мг та 100 мг) застосовувалися одночасно пацієнтам із доброякісною гіперплазією передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. У цих популяціях спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску у положенні лежачи на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст. та середнє зниження артеріального тиску у положенні стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу та доксазозину у пацієнтів, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину, іноді повідомлялося про розвиток симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення та стан перед непритомністю, але без синкопе.

Не спостерігалося жодних значущих взаємодій при одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 мг) або варфарину (40 мг), що метаболізуються CYP2C9.

Силденафіл (50 мг) не призводив до подовження часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не потенціював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях етанолу крові 80 мг/дл.

У пацієнтів, які застосовували силденафіл, не спостерігалося жодних відмінностей профілю побічних ефектів порівняно з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів, як діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину ІІ, антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії), блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів та блокатори

α-адренорецепторів.

У спеціальному дослідженні взаємодії при одночасному застосуванні силденафілу (100 мг) та амлодипіну пацієнтам із артеріальною гіпертензією спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи на 8 мм рт. ст. Відповідне зниження діастолічного артеріального тиску становило 7 мм рт.ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску були співставними із тими, що спостерігалися при застосуванні лише силденафілу у здорових добровольців.

Силденафіл в дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів ВІЛ-протеази, саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.

У здорових добровольців чоловічої статі застосування силденафілу у рівноважному стані (80 мг тричі на добу) призводило до підвищення AUC та C _max босентану (125 мг двічі на день) на 49,8 % 42 % відповідно.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Силденафіл є препаратом для перорального застосування, призначеним для лікування еректильної дисфункції. При сексуальному збудженні препарат відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення притоку крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, що зумовлює ерекцію, включає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозних тілах під час сексуального збудження. Вивільнений оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що, у свою чергу, викликає розслаблення гладкої мускулатури кавернозних тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним та селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 (ФДЕ5) у кавернозних тілах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Ефекти силденафілу на ерекцію мають периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосередньої релаксуючої дії на ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно посилює розслаблюючу дію NO на дану тканину. При активації метаболічного шляху NO/цГМФ, що відбувається при сексуальній стимуляції, інгібування силденафілом ФДЕ5 призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того, щоб силденафіл викликав потрібний фармакологічний ефект, необхідне сексуальне збудження.

Вплив на фармакодинаміку.

Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним до ФДЕ5, що бере активну участь у процесі ерекції. Ефект силденафілу на ФДЕ5 потужніший, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Цей ефект у 10 разів потужніший, ніж ефект на ФДЕ6, що бере участь у процесах фотоперетворення у сітківці. При застосуванні максимальних рекомендованих доз селективність силденафілу до ФДЕ5 у 80 разів перевищує його селективність до ФДЕ1, у 700 разів вища, ніж до ФДЕ2, ФДЕ3, ФДЕ4, ФДЕ7, ФДЕ8, ФДЕ9, ФДЕ10 та ФДЕ11. Зокрема, селективність силденафілу до ФДЕ5 у 4000 разів перевищує його селективність до ФДЕ3 – цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, що бере участь у регуляції серцевої скоротливості.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Силденафіл швидко абсорбується. Максимальні плазмові концентрації препарату досягаються протягом 30-120 хвилин (із медіаною 60 хвилин) після його перорального застосування натще. Середня абсолютна біодоступність після перорального застосування становить 41 % (з діапазоном значень від 25 до 63 %). У рекомендованому діапазоні доз (від 25 до 100 мг) показники AUC та С _max силденафілу після його перорального застосування підвищуються пропорційно до дози.

При застосуванні силденафілу під час прийому їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням T _max до 60 хвилин і середнім зниженням C _max на 29 %.

Розподіл.

Середній рівноважний об'єм розподілу (V _d ) становить 105 літрів, що свідчить про розподіл препарату в тканинах організму. Після однократного перорального застосування силденафілу в дозі 100 мг середня максимальна загальна плазмова концентрація силденафілу становить приблизно 440 нг/мл (коефіцієнт варіації становить 40 %). Оскільки зв'язування силденафілу та його головного N-десметил-метаболіту з білками плазми досягає 96 %, середня максимальна плазмова концентрація вільного силденафілу досягає 18 нг/мл (38 нмоль). Ступінь зв'язування з білками плазми не залежить від загальних концентрацій силденафілу.

У здорових добровольців, які застосовували силденафіл однократно в дозі 100 мг, через 90 хвилин в еякуляті визначалося менше 0,0002 % (в середньому 188 нг) застосованої дози.

Біотрансформація.

Метаболізм силденафілу здійснюється головним чином за участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (головний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту відносно ФДЕ5 порівнянна з селективністю силденафілу, а in vitro активність метаболіту відносно ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності вихідної речовини. Плазмові концентрації цього метаболіту становлять приблизно 40 % концентрації силденафілу у плазмі крові. N-деметильований метаболіт зазнає подальшого метаболізму, а період його напіввиведення становить приблизно 4 години.

Елімінація.

Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год, зумовлюючи період його напіввиведення тривалістю 3-5 годин. Як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування екскреція силденафілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином із калом (приблизно 80 % введеної пероральної дози) та меншою мірою з сечею (приблизно 13 % введеної пероральної дози).

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 років) відзначалося зниження кліренсу силденафілу, що зумовлювало підвищення плазмових концентрацій силденафілу та його активного N-деметильованого метаболіту приблизно на 90 % порівняно з відповідними концентраціями у здорових добровольців молодшого віку (18-45 років). У зв'язку із віковими відмінностями у зв'язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення плазмової концентрації вільного силденафілу становило приблизно 40 %.

Ниркова недостатність.

У добровольців із порушеннями функції нирок легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу залишалася незміненою після його однократного перорального застосування у дозі 50 мг. Середні AUC та C _max N-деметильованого метаболіту підвищувалися на 126 % та 73 % відповідно порівняно з такими показниками у добровольців такого ж віку без порушень функції нирок. Однак через високу індивідуальну варіабельність ці відмінності не були статистично значущими. У добровольців із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до середніх підвищень AUC та C _max на 100 % та 88 % відповідно порівняно із добровольцями такого ж віку без порушень функції нирок. Крім того, значення AUC та C _max N-деметильованого метаболіту значуще підвищувалися на 200 % та 79 % відповідно.

Печінкова недостатність.

У добровольців із цирозом печінки легкого та помірного ступеня (класів А та В за класифікацією Чайлда-П'ю) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до підвищення AUC (84 %) та C _max (47 %) порівняно з добровольцями такого ж віку без порушень функцій печінки. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із порушеннями функцій печінки тяжкого ступеня не вивчалася.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою, бронзового (дозування 0,025 г) або срібного (дозування 0,05 г), або золотистого (дозування 0,1 г) кольору.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки, вкриті оболонкою, по 0,025 г, 0,05 г та 0,1 г № 1, № 2 (2 × 1) та № 4 (2 × 2) у блістері в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Товариство з додатковою відповідальністю «ІНТЕРХІМ».

Місцезнаходження.

Україна, 65080, Одеська обл., м. Одеса, Люстдорфська дорога, буд. 86.