Личный кабинет
КАНДИВОР порошок для инфузий 200 мг №1
rx
Код товара: 525280
Производитель: Aspiro Pharma Limited (Индия)
21 200,00 RUB
нет в наличии
Сообщить когда товар появиться в наличии
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного средства
Откровенность
Кандикатура.
Место хранения:
Активный ингредиент: вориконазол (вориконазол);
1 флакон содержит 200 мг вориконазола;
Вспомогательное вещество : бетадекс сульфобутиловый эфир натрия.
Лекарственная форма. Лиофилизация для инфузионного раствора.
Основные физико-химические свойства: лиофилизируйте сушеный вес от белого до почти белого.
Фармакотерапевтическая группа.
Противогрибковое средство для системного применения. Производные триазола.
ATH ATH J02A C03.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Вориконазол представляет собой противогриковое вещество триазола. Основной механизм действия заключается в подавлении воспроизводства 14α-ланостерола, опосредованного грибковым цитохромным P450, который является основным звеном биосинтеза эргостерола. Обвола 14α-метила стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембран клеток гриба и может быть ответственным за противогрибковую активность кариконазола. Было продемонстрировано, что кариконазол более избирательна к грибковым ферментам цитохрома P450, чем ферментные системы цитохрома P450 у разных млекопитающих.
Связь между средней, максимальной или минимальной плазмой концентрацией кариконазола и эффективности не была установлена во время терапевтических исследований и профилактических исследований.
Исследования показали положительную связь между концентрациями плазмы кариконазола и отклонениями в результатах образцов и нарушений печени и нарушениями органов зрения. Регулировка дозы не была установлена в профилактических исследованиях.
Фармакокинетика.
Общие фармакокинетические характеристики.
В случае устного введения препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в день в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском аспергиллиза (главным образом у пациентов с злокачественными новообразованиями лимфатических и гематопоэтических тканей), фармакокинетические характеристики изучались, а именно : Поглощение скорости и однородности, кумуляции и нелинейный характер фармакокинетики были похожи на тех, кто у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика вориконазола нелинейна из-за ее интенсивного метаболизма. При увеличении дозы воздействие увеличивается больше, чем пропорционально. По оценкам, при полости устного введения увеличения дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в день приводит к увеличению его воздействия (площадь под кривой «концентрация - время» (AUC τ )) в среднем в 2,5 раза. Доза устной нагрузки 200 мг (или 100 мг для пациентов с весом тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг / кг при нанесении внутривенно. Оральная доза нагрузочной дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с весом тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг / кг при нанесении внутривенно. При нанесении загрузки доз кариконазола перорально или внутривенно его концентрации плазмы, близкие к равновесию, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если загрузки доз не используют, с множественным использованием Cariconazole 2 раза в день, у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации плазмы происходит в 6-й день.
Поглощение. Вориконазол быстро и почти полностью усваивается после устного использования с максимальной концентрацией (C Max ) через 1-2 часа после применения. Абсолютная биодоступность кариконазола после его устного введения составляет 96%. В многократном применении кариконазола с высокими жировыми продуктами питания C Max и AUC τ уменьшились на 34% и 24% соответственно. Изменение рН желудочного сока не влияет на поглощение кариконазола.
Распределение. Объем распределения кариконазола в равновесии оценивается на уровне 4,6 л / кг, что указывает на его значительное распределение в тканях. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на 58%. Вориконазол был обнаружен во всех образцах позвоночника.
Метаболизм. Исследование in vitro продемонстрировало, что карбоназол метаболизируется изо игументами CYP2C19, CYP2C9 и Cyp3a4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межпулизирующей изменчивостью фармакокинетики.
Исследование in vivo продемонстрировало, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме кариконазола . Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентов с монголоидной гонками будут иметь медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европейских и негроидальных РАН число медленного метаболизма составляет 3-5%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европейского и монгольна (японских) расы, были продемонстрированы, что в «медленных метаболизаторах» кариконазола AUC τ препарат в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения - в гомозиготных «быстрающихся метаболизаторах» кариконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизуры» кариконазола имеют в среднем в 2 раза выше препарата препарата, чем в группе сравнения - в гомозиготных «быстрых метаболизаторах».
Основным метаболитом кариконазола является N-оксидом, который составляет 72% от общего количества радиоактивных изотопов метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность кариконазола.
Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем метаболизма печени, менее 2% дозы, нанесенного из мочи в неизменной форме.
При использовании меченого радиоактивного изотопа кариконазола в моче, приблизительно 80% радиоактивности определяли после нескольких внутривенного применения препарата и 83% - после нескольких перорального введения. Большинство (> 94%) радиоактивных веществ выводились из организма в течение первых 96 часов, как после внутривенного, так и после перорального введения препарата.
Продолжительность полураспада кариконазола зависит от дозы и составляет примерно через 6 часов после перорального введения дозы 200 мг. Из-за нелинейной фармакокинетики, период полураспада не используется для оценки кумуляции или устранения кариконазола.
Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (уровень креатинина в сыворотке крови <2,5 мг / дл) происходит накопление сульфобутилового эфира натрия Betadex (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») Отказ
Нарушение функции печени. После единственного устного введения препарата (200 мг) у пациентов с светом или умеренным циррозом печени (класс A и B согласно классификации Childa-Pue), уровень AUC был на 233% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.
Во время изучения многократного использования препарата перорально AUC τ был аналогичен у пациентов с умеренным циррозом печени (класс в классификации Childa-Pue), которые использовали поддержку дозы 100 мг 2 раза в день, а в Пациенты с нормальной функцией печени, которые надавали 200 мг препарата 2 раза в день. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс C по классификации Childa-Pews) отсутствуют (см. Раздел «Способ применения и доза» и «Особенности применения»).
Клинические характеристики.
Индикация.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций с аллогенным трансплантацией костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.
Санкт-то следует применять для взрослых и детей для лечения:
- инвазивный аспергиллиз;
- кандидина, которые не сопровождаются нейтропенией;
- тяжелые инвазивные инфекции, вызванные Candida (в том числе С. Крусей ), устойчивы к флуконазолу;
- тяжелые грибковые инфекции, вызванные видами Сцелоспориума и Фусария .
Пациенты с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, которые потенциально угрожают жизнью, препарат следует использовать в качестве первоначальной терапии.
Противопоказание.
- повышенная чувствительность к активному ингредиенту или к любому вспомогательному веществу.
- одновременное использование с субстратами CYP3A4, терфенадин, астемисол, цисаприидом, пимозидом или хинидин, поскольку увеличение концентраций этих препаратов в плазме крови может привести к расширению интервала Qt C и иногда - к развитию желудочковой тахикардии такой (Torsades de Очки) (Torsades de Paintes) См. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).
- одновременное использование с рифампицином, карбамазепином и фенобарбитальным, поскольку эти препараты могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).
- одновременное использование стандартных доз кариконазола с эфавиренезом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку использование эфирентов в таких дозах значительно снижает концентрацию кариконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно увеличивает концентрацию эфирности в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»; с использованием более низких доз см. Раздел «Особенности применения»).
- одновременное использование с высокими дозами ритфонавира (400 мг или выше, чем 2 раза в день), поскольку использование таких доз ритонавира приводит к значительному снижению концентрации кариконазола в плазме крови у здоровых волонтеров (с использованием ниже Дозы ритонавира. См. Раздел «Особенности приложения»).
- одновременное использование с алкалоидами рогов (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку увеличение концентраций этой лекарственной плазмы может привести к эрготизму (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).
- одновременное использование с Syllemus, поскольку Cariconazole может значительно увеличить концентрацию Syllemus в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).
- Одновременное использование с препаратами Worth St. John (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.
Вориконазол подавляет активность и метаболизируется с изогурами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны увеличить или уменьшить концентрации плазмы кариконазола, а гидроназол обладает потенциалом для увеличения концентрации веществ в плазме, которые метаболизируются этими изогнутыми цитохрома P450.
Изучение лекарственного взаимодействия проводилось с участием здоровых мужских волонтеров, которые использовали кариконазол 200 мг 2 раза в день устно и неоднократно до равновесного состояния. Полученные результаты также используются по отношению к другим группам пациентов и при выборе других методов применения.
Вориконазол следует использовать с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие препараты, которые продлевают интервал QT. В тех случаях, когда вориконазол также обладает потенциалом для увеличения концентрации веществ в плазме, которые метаболизируются изо няями CYP3A4 (некоторые антигистаминные, хинидин, цисаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.
Информация о взаимодействии кариконазола и других лекарств приведена в таблице 1. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики основана на доверительном интервете 90% геометрического среднего коэффициента.
Символы и сокращения, используемые в таблице и их значение: ↔ - находится внутри
80-125%; ↑ - выше 80-125%; ↓ - ниже 80-125%; * - двусторонние взаимодействия; AUC τ - площадь под кривой по интервалу дозы; AUC T - площадь под кривой «0» со временем с определенным индикатором; AUC 0- ∞ - площадь под кривой «0» до бесконечности; N / C - не применимо.
80-125%; ↑ - выше 80-125%; ↓ - ниже 80-125%; * - двусторонние взаимодействия; AUC τ - площадь под кривой по интервалу дозы; AUC T - площадь под кривой «0» со временем с определенным индикатором; AUC 0- ∞ - площадь под кривой «0» до бесконечности; N / C - не применимо.
Взаимодействие в таблице приведено в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное использование требует выбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное использование не имеет значительных фармакокинетических взаимодействий.
Взаимодействие порионазола и других лекарств.
Таблица 1.
Лекарственный препарат (Механизм взаимодействия) | Взаимодействие Средние геометрические изменения,% | Рекомендации для одновременного применение |
Астемизол, цисаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (CYP3A4 подложки) | Хотя соответствующие исследования не были проведены, увеличение концентраций этих веществ в плазме крови может привести к расширению интервала QT C и редко - к развитию желудочковой тахикардии, такой как «пирут» | Противопоказано (см. Раздел противопоказаний). |
Карбамазепин и длинносущие барбитураты, например, фенобарбитал, MeffatheryBital (мощные индукторы CYP450) | Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, ожидается, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снизить концентрации плазмы кариконазола | Противопоказано (см. Раздел противопоказаний). |
EFavireens (ингибитор не нуклеозидного обратного транскриптаза) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в день с дозой 200 мг 2 раза в день * 300 мг 1 раз в день одновременно с 400 мг кариконазола 2 раза в день * | C Max EFavireens ↑ 38%, AUC τ eFavireens ↑ 44%, C Макс Вориконазол ↓ 61%, AUC τ Voriconazole ↓ 77% По сравнению с 600 мг eFavirence 1 раз в день: C Max EFavireens ↔, AUC τ eFavireens ↑ 17% По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в день: C Max Voriconazole ↑ 23%, AUC τ Voriconazole ↓ 7% | Одновременное использование стандартных доз кариконазола с эфавиренезом в дозе 400 мг 1 раз в день или выше противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»). Благодаря одновременному использованию кариконазола и эфавиренс, содержательная доза Voriconazole должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в день, а доза эфирности должна быть уменьшена до 300 мг 1 раз в день. После отмены вориконазола следует вернуть в исходную дозу eFavirence (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). |
Алкалоиды рогов, таких как эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4) | Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что кариконазол может увеличить концентрацию алкалоидов лошадей в плазме и привести к развитию эрготизма | Противопоказано (см. Раздел противопоказаний). |
Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в день 300 мг 1 раз в день (одновременно с 350 мг 350 мг 2 раза в день * 300 мг 1 раз в день (одновременно с кариконазолом 400 мг 2 раза в день * | C Макс Вориконазол ↓ 69%, AUC τ Voriconazole ↓ 78% По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в день: C Макс Вориконазол ↓ 4%, AUC τ Voriconazole ↓ 32% C Max Rifabutin ↑ 195%, AUC τ Rifabutin ↑ 331% По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в день: C Max Voriconazole ↑ 104%, AUC τ Voricoconazole ↑ 87% | Следует избегать одновременно Использование кариконазола и рифабутина, если только преимущества риска преобладают. Техническая доза кариконазола может быть увеличена до 5 мг / кг внутривенно 2 раза в день или от 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в день (от 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в день для пациентов с весом тела ниже 40 кг) (см. «Способ применения и доза»). Одновременно применяя рифабутин и вориконазол Рекомендуется проводить тщательный мониторинг общих анализов крови и неблагоприятных реакций, связанных с рифабутином (таким как увеит). |
Rifampicin (600 мг 1 раз в день) (мощный индуктор CYP450) | C Макс Вориконазол ↓ 93%, AUC τ Voriconazole ↓ 96% | Противопоказано (см. Раздел противопоказаний). |
Ритеман (ингибитор протеазы) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раза в день) Низкие дозы (100 мг 2 раза в день) * | C MAX и AUC τ Ritonavira ↔ C Макс Вориконазол ↓ 66%, AUC τ Voriconazole ↓ 82% C Макс Ритонавира ↓ 25%, AUC τ Ритонавира ↓ 13%, C Макс Вориконазол ↓ 24%, AUC τ Voriconazole ↓ 39% | Одновременное использование кариконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в день) противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»). Следует избегать одновременного использования кариконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в день), если выгода не преобладает риск. |
Препараты Жороба (индуктор CYP450; индуктор П-гликопротеин) 300 мг три раза в день (одновременное использование 400 мг кариконазола одноразового) | В независимом опубликованном исследовании AUC 0- ∞ кариконазола ↓ 59% | Противопоказано (см. Раздел противопоказаний). |
Эверолимус (Подложка CYP3A4, подложка P-Glycoprotein) | Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что кариконазол может вызвать значительное увеличение концентрации плазмы Everolimus. | Одновременное использование Eberolimus и Cariconazole не рекомендуется, поскольку Cariconazole может вызвать значительное увеличение концентрации Everolimus (см. Раздел «Особенности применения»). |
Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в день | C Max Voriconazole ↑ 57%, AUC τ WoriCOnazole ↑ 79%, C Max Fluconazole - N / C, AUC τ Fluconazole - N / S | Не было установлено, которое необходимо уменьшить дозу и / или частоту использования кариконазола и флуконазола, чтобы избежать этого эффекта. При использовании Cariconazole рекомендуется контролировать побочные реакции, связанные с Cariconazole. |
Фенитоин (Подложка CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в день 300 мг 1 раз в день (одновременно с 400 мг кариконазола 2 раза в день) * | C Макс Вориконазол ↓ 49%, AUC τ Voriconazole ↓ 69% C Макс фенитоин ↑ 67%, AUC τ фенистоин ↑ 81% Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу: C max вориконазолу ↑ 34 %, AUC τ вориконазолу ↑ 39 % | Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну у плазмі крові. Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг на добу перорально 2 рази на добу –пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). |
Антикоагулянти Варфарин (субстрат CYP2C9) (разова доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг вориконазолу 2 рази на добу) Інші пероральні кумарини, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 та CYP3A4) | Максимально протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі. Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів та таким чином спричинити подовження протромбінового часу. | Рекомендується ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники згортання крові і здійснювати відповідну корекцію доз антикоагулянтів. |
Бензодіазепіни, наприклад мідазолам, триазолам, алпразолам (субстрати CYP3A4) | Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, очікується, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту. | Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів. |
Імуносупресанти (субстрати CYP3A4) Сиролімус (разова доза 2 мг) Циклоспорин (при застосуванні реципієнтам, які знаходяться у стабільному стані після трансплантації нирок та постійно застосовують циклоспорин) Такролімус (разова доза 0,1 мг/кг) | У незалежному опублікованому дослідженні: C max сиролімусу ↑ у 6,6 раза, AUC 0- ∞ сиролімусу ↑ в 11 разів C max циклоспорину ↑ 13 %, AUC τ циклоспорину ↑ 70 % C max такролімусу ↑ 117 %, AUCt такролімусу ↑ 221 % | Одночасне застосування протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину у 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється з нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину та у разі необхідності підвищити його дозу. На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу асоціювався з нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень такролімусу і у разі необхідності – підвищити його дозу. |
Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4) Оксикодон (10 мг одноразово) | У незалежному опублікованому дослідженні: C max оксикодону ↑ у 1,7 раза, AUC 0- ∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза | Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, гідрокодону). Рекомендується ретельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих з опіатами. |
Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз на добу) | C max R-метадону (активного) ↑ 31 %, AUC τ R-метадону (активного) ↑ 47 %, C max S-метадону ↑ 65 %, AUC τ S-метадону↑ 103 % | Рекомендується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеними плазмовими концентраціями метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону. |
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) (субстрати CYP2C9) ібупрофен (400 мг одноразово) диклофенак (50 мг одноразово) | C max S-ібупрофену ↑ 20 %, AUC 0- ∞ S-ібупрофену ↑ 100 % C max диклофенаку ↑ 114 %, AUC 0- ∞ диклофенаку ↑ 78 % | Рекомендується моніторинг розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, пов'язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП. |
Омепразол (інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4) 40 мг 1 раз на добу* | C max омепразолу ↑ 116 %, AUC τ омепразолу ↑ 280 %, C max вориконазолу ↑ 15 %, AUC τ вориконазолу ↑ 41 % Метаболізм інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їх плазмових концентрацій | Корекція дози вориконазолу не рекомендується. На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвічі. |
Пероральні контрацептиви (субстрати CYP3A4, інгібітори CYP2C19) Норетистерон/етинілестрадіол (1 мг/0,035 мг 1 раз на добу) | C max етинілестрадіолу ↑ 36 %, AUC τ етинілестрадіолу ↑ 61 %, C max норетистерону ↑ 15 %, AUC τ норетистерону ↑ 53 %, C max вориконазолу ↑ 14 %, AUC τ вориконазолу ↑ 46 % | Рекомендується моніторинг розвитку побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу. |
Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4) альфентаніл (20 мкг/кг одноразово, одночасно з налоксоном) фентаніл (5 мкг/кг одноразово) | У незалежному опублікованому дослідженні: AUC 0- ∞ альфентанілу ↑ у 6 разів У незалежному опублікованому дослідженні: AUC 0- ∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза | Слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіатів короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, суфентанілу). Рекомендується моніторинг стану пацієнта щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів. |
Статини, наприклад, ловастатин (субстрати CYP3A4) | Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол, здатний підвищувати плазмові рівні статинів, які метаболізуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу. | Рекомендується розглянути можливість зниження дози статинів. |
Похідні сульфонілсечовини, наприклад, толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9) | Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі крові і таким чином спричиняти гіпоглікемію. | Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози крові. Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини. |
Алкалоїди барвінку, наприклад, вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4) | Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів. | Рекомендується розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвінку. |
Інші інгібітори ВІЛ-протеази, наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4) | Клінічні дослідження не проводилися. Результати досліджень in vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази, та метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази. | Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності. Може бути доцільною корекція дози. |
Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), наприклад, делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450) | Клінічні дослідження не проводили. Дослідження іn vitro свідчать про те, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ та вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами досліджень впливу ефавірензу на вориконазол можна припустити, що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ. | Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності. Може бути доцільною корекція дози. |
Циметидин (неспецифічний інгібітор CYP450, підвищує рН шлункового соку) (400 мг 2 рази на добу) | C max вориконазолу ↑ 18 %, AUC τ вориконазолу ↑ 23 % | Не вимагає корекції дози. |
Дигоксин (субстрат P-глікопротеїну) (0,25 мг 1 раз на добу) | C max дигоксину ↔, AUC τ дигоксину ↔ | Не вимагає корекції дози. |
Індинавір (інгібітор та субстрат CYP3A4) (800 мг 3 рази на добу) | C max вориконазолу ↔ AUC τ вориконазолу ↔ C max індинавіру ↔ AUC τ індинавіру ↔ | Не вимагає корекції дози. |
Антибіотики групи макролідів: Еритроміцин (інгібітор CYP3A4) (1 г 2 рази на добу); Азитроміцин (500 мг 1 раз на добу) | C max і AUC τ вориконазолу ↔ C max і AUC τ вориконазолу ↔ Дія вориконазолу на еритроміцин чи азитроміцин невідома. | Не вимагає корекції дози. |
Мікофенолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази) (1 г одноразово) | C max та AUC t мікофенолової кислоти ↔ | Не вимагає корекції дози. |
Преднізолон (субстрат CYP3A4) (60 мг одноразово) | C max преднізолону ↑ 11 %, AUC 0- ∞ преднізолону ↑ 34 % | Не вимагає корекції дози. |
Ранітидин (підвищує рН шлункового соку) (150 мг 2 рази на добу) | C max і AUC τ вориконазолу ↔ | Не вимагає корекції дози. |
Особливості застосування.
Гіперчутливість. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.
Тривалість застосування. Не слід застосовувати вориконазол внутрішньовенно довше 6 місяців.
Серцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QT с . При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими чинниками ризику як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть спричинити розвиток зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:
вроджене або набуте подовження інтервалу QT с ;
кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;
синусова брадикардія;
наявність симптомних аритмій;
одночасне застосування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QT с .
Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, а у разі необхідності проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування. З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QT с разового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження цей інтервал не перевищував потенційно клінічно значущий поріг у 500 мілісекунд.
Реакції, пов'язані із введенням препарату шляхом інфузії. При введенні препарату шляхом інфузії спостерігалися реакції, що пов'язують із введенням препарату шляхом інфузії, головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливість припинення терапії.
Гепатотоксичність. У ході досліджень при застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів за відсутності інших ідентифікованих чинників ризику. Порушення функції печінки були оборотними та зазвичай зникали після відміни терапії.
Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують вориконазол, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема аспартатамінотрансфераза (АТС) та аланінамінотрансфераза (АЛТ)) на початку застосування препарату та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик/користь лікування продовжується, частота обстеження може бути зменшена до 1 разу на місяць за умови відсутності змін результатів печінкових проб.
Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату слід припинити, за винятком випадків, коли після медичної оцінки співвідношення ризик-користь доцільно продовжити застосування препарату.
Контроль функціонального стану печінки слід проводити як у дітей, так і в дорослих.
Серйозні побічні реакції з боку шкіри.
Фототоксичність. Застосування препарату додатково пов'язували з появою таких реакцій фототоксичності як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосування препарату рекомендується уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з високим фактором захисту (SPF).
Плоскоклітинна карцинома шкіри. Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри, були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксичності. У разі виникнення реакцій фототоксичності необхідна консультація різних спеціалістів, і пацієнта слід направити до дерматолога. Слід розглянути можливість припинення застосування препарату та призначити альтернативні протигрибкові засоби. Якщо застосування препарату триває, незважаючи на виникнення уражень, пов'язаних із фототоксичністю, пацієнтам слід проходити системне та регулярне дерматологічне обстеження для раннього виявлення та лікування передракових уражень. У разі виявлення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування препарату слід припинити.
Ексфоліативні реакції з боку шкіри. Під час застосування препарату були зафіксовані випадки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для життя або летальними. За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування препарату у випадку наявності ознак прогресу захворювання.
Довготривале лікування. У разі необхідності застосування препарату (лікування чи профілактика) понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікарям слід розглянути можливість обмеження експозиції препарату.
Про розвиток нижчезазначених тяжких побічних реакцій повідомляли в асоціації із тривалим застосуванням препарату.
Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, пов'язані з довготривалим застосуванням препарату.
У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантації, спостерігався неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування препарату.
Побічні реакції з боку органів зору. Повідомляли про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва.
Побічні реакції з боку нирок. Повідомляли про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні препарату пацієнтам з тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні з нефротоксичними лікарськими засобами та/або при супутніх станах.
Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.
Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг пацієнтів, особливо дитячого віку, з такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.
Діти. Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 2 років не встановлені. Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше. Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2-12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв'язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.
Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень у бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, які мають ознаки фотостаріння, наприклад, веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування препарату.
Профілактика. У разі виникнення пов'язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно розглянути можливість припинення використання вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.
Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну у плазмі крові. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.
Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу – зменшити до 300 мг кожні 24 години.
Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням рифабутину (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.
Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик.
Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На даний час інформації щодо дозового режиму недостатньо.
Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT с ), оскільки рівні метадону підвищуються при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону.
Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а також враховуючи, що відповідно до незалежно опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC 0-∞ фентанілу.
Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів. Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого підвищення значень С max та AUC τ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б уникнення даного ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом.
Вміст натрію . Кожен флакон препарату містить 217,6 мг натрію, що слід враховувати при застосуванні препарату пацієнтам, яким необхідно контролювати споживання натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Не існує достатньо даних щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам.
Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.
Вориконазол не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, під час застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.
Період годування груддю. Екскреція вориконазолу у грудне молоко не досліджувалася, тому годування груддю слід припинити на період терапії препаратом.
Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Вориконазол має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Застосування препарату може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної діяльності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Перед початком застосування препарату та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та при необхідності провести їх корекцію.
Рекомендовано вводити препарат із максимальною швидкістю 3 мг/кг/годину протягом
1-3 годин.
1-3 годин.
Лікування.
Дорослі. Для досягнення у перший день концентрацій у плазмі крові, близьких до рівноважних, терапію препаратом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність препарату при пероральному застосуванні (96 %), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях його введення з внутрішньовенного на пероральний і навпаки. Детальні рекомендації щодо дозування наведені в таблиці 2.
Таблиця 2.
Схема застосування | Внутрішньовенно | Перорально | |
Пацієнти з масою тіла 40 кг або більше* | Пацієнти з масою тіла менше 40 кг* | ||
Навантажувальні дози (протягом перших 24 годин лікування) | 6 мг/кг кожні 12 годин | 400 мг кожні 12 годин | 200 мг кожні 12 годин |
Підтримуючі дози (через 24 години після початку лікування) | 4 мг/кг 2 рази на добу | 200 мг 2 рази на добу | 100 мг 2 рази на добу |
* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.
Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику.
Корекція дози для дорослих.
Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньовенне застосування препарату в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу, слід зменшити дозу препарату до 3 мг/кг 2 рази на добу.
Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.
Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше ніж 40 кг).
У разі появи побічних реакцій, пов'язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів.
Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами.
Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу.
Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку.
Порушення функції нирок.
У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) відбувається накопичення бетадексу сульфобутилового ефіру натрію. Таким пацієнтам слід застосовувати вориконазол перорально, за винятком тих випадків, коли користь від застосування вориконазолу внутрішньовенно перевищує ризики. Таким пацієнтам необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці крові. При його підвищенні слід розглянути доцільність зміни шляху застосування вориконазолу на пероральний.
Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для виникнення необхідності в корекції дози препарату.
Кліренс бетадексу сульфобутилового ефіру натрію при гемодіалізі становить 55 мл/хв.
Порушення функції печінки.
Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда–П'ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно зменшити вдвічі. Дослідження застосування препарату пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П'ю) не проводили.
Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланінтрансаміназа (АЛТ), лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.
Застосування препарату асоціювалося з підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату.
Метод застосування.
Перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії препарат слід відновити та розвести. Препарат не призначений для болюсного введення.
Для отримання 20 мл прозорого концентрату, що містить 10 мг/мл вориконазолу, ліофілізат слід розчинити у 19 мл води для ін'єкцій або у 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій. Не слід використовувати флакон із препаратом, якщо розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20 мл для забезпечення внесення точного об'єму (19 мл) води для ін'єкцій або розчину натрію хлориду для інфузій 9 мг/мл (0,9 %).
Препарат призначений лише для разового використання; використовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від механічних домішок.
Для одержання розчину, придатного для інфузії, необхідний об'єм одержаного після розчинення концентрату слід додати до сумісного із препаратом рекомендованого розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче) для одержання розчину вориконазолу із концентрацією 0,5-5 мг/мл.
Необхідні об'єми концентрату препарату (10 мг/мл).
Таблиця 3.
Маса тіла (кг) | Об'єм концентрату препарату (10 мг/мл), необхідний для одержання: | ||||
|---|---|---|---|---|---|
дози 3 мг/кг (кількість флаконів) | дози 4 мг/кг (кількість флаконів) | дози 6 мг/кг (кількість флаконів) | дози 8 мг/кг (кількість флаконів) | дози 9 мг/кг (кількість флаконів) | |
10 | – | 4,0 мл (1) | – | 8,0 мл (1) | 9,0 мл (1) |
15 | – | 6,0 мл (1) | – | 12,0 мл (1) | 13,5 мл (1) |
20 | – | 8,0 мл (1) | – | 16,0 мл (1) | 18,0 мл (1) |
25 | – | 10,0 мл (1) | – | 20,0 мл (1) | 22,5 мл (1) |
30 | 9,0 мл (1) | 12,0 мл (1) | 18,0 мл (1) | 24,0 мл (2) | 27,0 мл (2) |
35 | 10,5 мл (1) | 14,0 мл (1) | 21,0 мл (2) | 28,0 мл (2) | 31,5 мл (2) |
40 | 12,0 мл (1) | 16,0 мл (1) | 24,0 мл (2) | 32,0 мл (2) | 36,0 мл (2) |
45 | 13,5 мл (1) | 18,0 мл (1) | 27,0 мл (2) | 36,0 мл (2) | 40,5 мл (3) |
50 | 15,0 мл (1) | 20,0 мл (1) | 30,0 мл (2) | 40,0 мл (2) | 45,0 мл (3) |
55 | 16,5 мл (1) | 22,0 мл (2) | 33,0 мл (2) | 44,0 мл (3) | 49,5 мл (3) |
60 | 18,0 мл (1) | 24,0 мл (2) | 36,0 мл (2) | 48,0 мл (3) | 54,0 мл (3) |
65 | 19,5 мл (1) | 26,0 мл (2) | 39,0 мл (2) | 52,0 мл (3) | 58,5 мл (3) |
70 | 21,0 мл (2) | 28,0 мл (2) | 42,0 мл (3) | – | – |
75 | 22,5 мл (2) | 30,0 мл (2) | 45,0 мл (3) | – | – |
80 | 24,0 мл (2) | 32,0 мл (2) | 48,0 мл (3) | – | – |
85 | 25,5 мл (2) | 34,0 мл (2) | 51,0 мл (3) | – | – |
90 | 27,0 мл (2) | 36,0 мл (2) | 54,0 мл (3) | – | – |
95 | 28,5 мл (2) | 38,0 мл (2) | 57,0 мл (3) | – | – |
100 | 30,0 мл (2) | 40,0 мл (2) | 60,0 мл (3) | – | – |
Відновлений розчин можна розвести такими розчинами:
– 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для ін'єкцій;
– складним розчином натрію лактату для внутрішньовенних інфузій;
– 5 % розчином глюкози та розчином Рінгера лактату для внутрішньовенних інфузій;
– 5 % розчином глюкози та 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;
– 5 % розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій;
– 5 % розчином глюкози у 20 мЕкв калію хлориду для внутрішньовенних інфузій;
– 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;
– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.
Сумісність вориконазолу з іншими розчинниками невідома.
Будь-які залишки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Інформація щодо застосування препарату для профілактики наведена нижче.
Профілактика у дорослих і дітей.
Профілактику потрібно розпочати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливе лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».
Дозування.
Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як і при лікуванні у відповідних вікових групах (див. таблиці 2 і 4).
Тривалість профілактики.
Безпечність та ефективність застосування вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені у клінічних випробуваннях.
Використання вориконазолу як профілактики протягом більш ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.
Коригування дози (стосується як лікування, так і профілактики).
Коригування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов'язаних з лікуванням побічних реакцій не рекомендується при використанні препарату з метою профілактики.
Діти.
Препарат можна застосовувати дітям від 2 років. Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені.
Інформація щодо застосування препарату у якості профілактики дітям наведена вище.
Діти віком 2-12 років та діти віком 12-14 років із масою тіла < 50 кг. Рекомендується така схема лікування:
Таблиця 4.
Схема застосування | Внутрішньовенно | Перорально |
Навантажувальна доза (протягом перших 24 годин) | 9 мг/кг кожні 12 годин | Не рекомендується |
Підтримуюча доза (після перших 24 годин) | 8 мг/кг 2 рази на добу | 9 мг/кг 2 рази на добу (максимальна доза становить 350 мг 2 рази на добу) |
Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відзначити, що внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.
Дітям віком 12-14 років із масою тіла ≥ 50 кг та віком 15-17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.
Підбір дози дітям віком 2-12 років та дітям віком 12-14 років із масою тіла < 50 кг.
Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату внутрішньовенно можна збільшувати по 1 мг/кг. Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу препарату внутрішньовенно необхідно знижувати по 1 мг/кг.
Застосування препарату пацієнтам віком 2-12 років із нирковою або печінковою недостатністю не досліджували.
Передозування.
Повідомляли про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі ці випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату в дозі, до 5 разів вищій за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомляли, була фотофобія тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.
Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кліренс бетадексу сульфобутилового ефіру натрію при гемодіалізі становить 55 мл/хв.
При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу та бетадексу сульфобутилового ефіру натрію з організму.
Побічні реакції.
До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомляли, належали розлади зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.
Побічні реакції наведені за системами і класами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (неможливо оцінити, базуючись на наявній інформації). У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зниження їх проявів.
Інфекції та інвазії.
Часто: синусит.
Нечасто: псевдомембранозний коліт.
Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісти та поліпи).
Невідомо: плоскоклітинна карцинома*.
З боку крові та лімфатичної системи.
Часто: агранулоцитоз 1 , панцитопенія, тромбоцитопенія 2 , лейкопенія, анемія.
Нечасто: недостатність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія.
Рідко: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.
З боку імунної системи.
Нечасто: гіперчутливість.
Рідко: анафілактоїдні реакції.
З боку ендокринної системи.
Нечасто: недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз.
Рідко: гіпертиреоз.
Розлади метаболізму та харчування.
Дуже часто: периферичний набряк.
Часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.
З боку психіки.
Часто: депресія, галюцинації, тривожність, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.
З боку нервової системи.
Дуже часто: головний біль.
Часто: судоми, синкопе, тремор, гіпертонія 3 , парестезія, сонливість, запаморочення.
Нечасто: набряк головного мозку, енцефалопатія 4 , екстрапірамідні розлади 5 , периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.
Рідко: печінкова енцефалопатія, синдром Гійєна–Барре, ністагм.
З боку органів зору.
Дуже часто: погіршання зору 6 .
Часто: крововиливи в сітківку.
Нечасто: розлади з боку зорового нерва 7 , набряк диска зорового нерва 8 , окулогірний криз, диплопія, склерит, блефарит.
Рідко: атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.
З боку органів слуху та вестибулярного апарату.
Нечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.
З боку серцево-судинної системи.
Часто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія.
Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія.
Рідко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.
З боку судин.
Часто: артеріальна гіпотензія, флебіт.
Нечасто: тромбофлебіт, лімфангіт.
З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.
Дуже часто: утруднене дихання 9 .
Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.
З боку шлунково-кишкового тракту.
Дуже часто: діарея, блювання, біль у животі, нудота.
Часто: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт.
Нечасто: перитоніт, панкреатит, набряк язика, дуоденіт, гастроентерит, глосит.
З боку гепатобіліарної системи.
Дуже часто: відхилення від норми результатів печінкових проб.
Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит 10 .
Нечасто: печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчокам'яна хвороба.
З боку шкіри та підшкірної тканини.
Дуже часто: висипання.
Часто: ексфоліативний дерматит, алопеція, макулопапульозні висипання, свербіж, еритема.
Нечасто: синдром Стівенса–Джонсона, фототоксичність, пурпура, кропив'янка, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема.
Рідко: токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, токсидермія.
Невідомо: шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.
Часто: біль у спині.
Нечасто: артрит.
Невідомо: періостит*.
З боку нирок та сечовивідних шляхів.
Часто: гостра ниркова недостатність, гематурія.
Нечасто: некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит.
Загальні розлади та реакції у місці введення.
Дуже часто: пірексія.
Часто: біль у грудях, набряк обличчя 11 , астенія, озноб.
Нечасто: реакція у місці введення, грипоподібні захворювання.
Лабораторні показники.
Часто: підвищення рівня креатиніну в крові.
Нечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.
* Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок.
1 Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.
2 Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.
3 Включаючи ригідність потиличних м'язів і тетанію.
4 Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.
5 Включаючи акатизію та паркінсонізм.
6 Див. пункт «Погіршання зору» в розділі «Побічні реакції».
7 Після виходу препарату на ринок повідомляли про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).
8 Див. розділ «Особливості застосування».
9 Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженні.
10 Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.
11 Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк рота.
З боку органів зору. У ході досліджень дуже часто спостерігалося погіршання зору (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов'язане із застосуванням вориконазолу. Як при короткостроковій, так і при довгостроковій терапії у пацієнтів спостерігалося змінене/посилене зорове сприйняття, нечіткість зору, порушення сприйняття кольорів або фотофобія. Такі розлади зору мали оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникали протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомляли про послаблення симптомів. Випадки погіршання зору в цілому були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями. Погіршання зору може бути пов'язане з високими концентраціями у плазмі крові та/або дозами препарату.
Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки з участю здорових добровольців. Зміни на електроретинограмі не прогресували протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу.
Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору.
Реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол у ході клінічних досліджень, дуже часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування препарату виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса–Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко), медикаментозну реакцію з еозинофілієюі системними проявами (DRESS) (рідко) та мультиформну еритему (рідко).
При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, а у разі прогресування уражень застосування препарату слід припинити.
Повідомляли про рідкісні випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як веснянки, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату.
Повідомляли про випадки плоскоклітинної карциноми у пацієнтів, які застосовували вориконазол впродовж тривалого часу; механізм цього явища не встановлений. Функціональні проби печінки. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов'язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.
У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу було пов'язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком.
Реакції, пов'язані із введенням препарату шляхом інфузії. Повідомляли про розвиток реакцій анафілактоїдного типу, включаючи припливи, пропасницю, підвищене потовиділення, тахікардію, відчуття стиснення за грудниною, диспное, непритомність, нудоту, свербіж та висипання. Симптоми виникали одразу після початку інфузії.
Діти. Безпеку вориконазолу вивчали у дітей віком 2-12 років та віком від 12 до 18 років, які застосовували вориконазол для профілактики та терапії в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали у дітей у віці від 2 до 12 років у рамках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконазолу в дітей був аналогічним такому в дорослих. Повідомляли, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу у рамках благодійно-дослідницької програми спостерігалися такі побічні реакції, причинно-наслідковий зв'язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості, аритмія, панкреатит, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня печінкових ферментів, висипання та набряк диска зорового нерва. Також зафіксовано про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні вориконазолу.
Звітування про підозрювані побічні реакції . Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов'язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичним працівникам слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.
Термін придатності. 2 роки.
Рекомендації щодо зберігання препарату.
Із мікробіологічної точки зору препарат необхідно використовувати негайно після розчинення. Якщо препарат не був використаний негайно, за термін та умови його зберігання до використання відповідає користувач; у нормі зберігання препарату до його використання має тривати не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 °C (у холодильнику), за винятком випадків, коли розчинення здійснювалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.
Фізична та хімічна стабільність розчину була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °C.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Несумісність.
Інфузію препарату не можна здійснювати одночасно з іншими засобами для внутрішньовенного введення, використовуючи спільну крапельницю або канюлю. Ємність необхідно перевірити, щоб переконатися в тому, що інфузію завершено. Після закінчення інфузії препарату крапельницю можна використати для внутрішньовенного введення інших лікарських засобів.
Препарати крові та короткочасні інфузії концентрованих розчинів електролітів : електролітні розлади, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід скоректувати до початку терапії вориконазолом. Вориконазол не слід застосовувати одночасно з будь-яким препаратом крові або будь-якою короткочасною інфузією концентрованих розчинів електролітів, навіть якщо інфузія обох розчинів здійснюється через окремі крапельниці.
Повне парентеральне харчування (ППХ): ППХ не слід припиняти при застосуванні препарату, але слід здійснювати через окремі крапельниці. При інфузії через багатоканальний катетер ППХ слід здійснювати через окремий порт, а не через порт, через який здійснюється інфузія препарату. Препарат не можна розводити 4,2 % розчином натрію бікарбонату для інфузій. Сумісність із цим розчином у інших концентраціях невідома.
Даний лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім лікарських засобів, зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».
Упаковка.
1 флакон з ліофілізатом у коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Аспіро Фарма Лімітед/Aspiro Pharma Limited.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Сі.№321, Біотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Віледж, Маркук Мандал, Сиддіпет Дист-502281, Телангана Стейт, Індія.
Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India
ВОРИКОНАЗОЛ
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа