Личный кабинет
ЛАНСУРФ табл. 20 мг + 8,19 мг блистер №20
rx
Код товара: 502970
Производитель: Servier (Франция)
229 000,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 21.11.2024
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного средства
Lansurf.
Место хранения:
Активные ингредиенты: Трифлурдн {Три Луридина / Типирацил (Типирацил);
Lansur 15 MG / 6,14 мг: 1 таблетка содержит 15 мг трифлуридина и 6,14 мг типирацила (в форме 7,065 мг типякилацила гидрохлорида);
Lansur 20 мг / 8,19 мг: 1 таблетка содержит 20 мг трифлуридина и 8,19 мг типирацила (в виде 9,420 мг типякилацила гидрохлорида);
Вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, скарчелатинизированные (кукурузы), стеариновая кислота;
Пленка Shell для таблеток для 15 мг / 6,14 мг: гипромелоза. Macrol (8000). диоксид титана (E 171), стеарат магния;
Пленка для таблеток для 20 мг / 8,19 мг: гипромелоза. Macrol (8000), диоксид титана (E 171), оксид железа красный (E 172), стеарат магния;
Чернила серого цвета для маркировки: шеллак, оксид железа красный (E 172). Железный оксид желтого (E172), диоксид титана (E 171), память индиго алюминиевого лака (E 132). Карнаубский воск. тальк.
Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
Lansur 15 мг / 6,14 мг: таблетка с круглым формой, покрытая пленочной оболочкой белого цвета, с маркировкой «15» на одной стороне и «102» и «15 мг» - на другом, нанесенные серые чернила;
Lansurbonus 20 мг / 8,19 мг: таблетка круглой в форме, покрытая пленочной оболочкой бледно-красного цвета, с маркировкой «20» на одной стороне и «102» и «20 мг» - на другом, наносимых серым чернилам.
Фармакотерапевтическая группа. Антинопластические средства, антиметаболиты. ATH L01BC59 код.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика
Механизм действия. Композиция Lansurus включает аналог ангинопластичного тимидина нуклеозида - трифлурдин и ингибитор гидрохлорида тимидина, гидрохлорида типирацила в молярном соотношении 1: 0,5 (массовое соотношение 1: 0,471). После проникновения в раковые клетки трифлюридин фосфорилированный тимиджинкинказой. Затем метаболизируется в клетках в субстрате дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и встроена непосредственно в ДНК, таким образом, нарушает функцию ДНК и предотвращает пролиферацию клеток. Однако после устного применения трифлурдин, быстро разлагается под воздействием темидина фосфорилазы и быстро метаболизируется. Из-за этого ингибитор Тимидина Фосфорилазы был включен в препарат. Типирацил гидрохлорид.
Во время доклинических исследований сочетание гидрохлорида трифлуридина и типирации продемонстрировало противоопухолевое влияние в отношении клеточных линий колоректального рака, что и чувствительна к 5-фторурацилу (5-фу). Да и устойчив к этому. Цитотоксический эффект комбинации трифлуридина и типирации гидрохлорида относительно нескольких ксенографии опухоли человека имеет высокую корреляцию с количеством трифлуридина. Встроенная ДНК. Это позволяет сделать вывод, что это основной механизм действия.
Фармакодинамические эффекты. Во время открытого исследования с участием пациентов с общими твердыми опухолями не было клинически значимого влияния Lansurf для расширения интервала QT / QTC по сравнению с плацебо.
Клиническая эффективность и безопасность. Клиническая эффективность и профиль безопасности Лансарфа были оценены во время международных, рандомизированных. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы III (регресса) с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком раком ранее получено лечение этим заболеванием. Основная конечная точка эффективности была полная выживаемость (ОС). И вторичные конечные точки эффективности были выживание без прогрессирования заболевания (PFS). Индикатор общего ответа (ORR) и индикатора контроля заболеваний (DCR). В целом, 800 пациентов были рандомизированы в соотношении 2: 1: одна группа (534 участника) получила Лансур и оптимальную поддерживающую терапию, а другая (266 участников) - плацебо и оптимальная поддерживающая терапия (оптом). Доза Лансарфа была определена с учетом PPT
Значения начальной дозы 35 мг / м 2 / доза. Пациенты принимали препарат / плацебо устно два раза в день, после утра и вечерней еды, в течение 5 дней недели с 2-дневным перерывом, в течение 2 недель, после чего предложен период 14 дней. Эта схема лечения использовалась каждые 4 недели. Пациенты продолжали лечение до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. Раздел «Способ применения и доза»). Профиль рандомизированных пациентов (800 участников): Средний возраст составил 63 года, 61% были мужчинами. 58% принадлежали к евроидной гонке, 35% к монголоидам (азиатам) и 1% к негроидным (афроамериканцам) гонкам; В этом случае исходный функциональный статус по шкале Восточной комбинированной онкологической группы всех пациентов составлял 0 или 1. Первичная клетка заболевания была большой кишкой (62%) или прямой кишкой (38%). На момент включения в исследование статус гена был либо диким (49%). или мутант (51%). Среднее количество предварительных направлений терапии метастатического заболевания составляло 3. Все пациенты были предварительно проведены химиотерапией на основе фторопиримидина, оксалиплатина или иринотекана. Все. За исключением 1 пациент получал Бевацизумаб, а также все за исключением
Панитумумаб или PubuxiMab пациентов с опухолями с геном дикого гена были получены Panitumumab или TubeuxiMab. С точки зрения демографических и выходных характеристик заболевания группа лечения была сопоставима. Согласно результатам анатиза общей выживаемости исследования, полученного во время исследования. (72% случаев (574 пациента)) показали клинически значимое и статистически значимое преимущество Lansurf в сочетании с оптимизированной технической терапией (оптом) на выживаемость пациента по сравнению с плацебо в сочетании с оптимизированной технической терапией (относительный риск 0,68; доверительный интервал (SI) 95% [ди] [от 0,58 до 0,81]; р <0,0001) и медиана общего выживания составляли на 7,1 месяца по сравнению с 5,3 месяцами соответственно, а показатели 1-летнего выживания были соответственно на 26,6% и 17,6%. У пациентов, получающих Лансур и оптимальную техническую терапию, ставки выживаемости без прогрессирования заболевания были значительно лучше (относительный риск: 0,48; 95% ди [от 0,41 до 0,57]; р <0,0001 (см. Таблицу 1).
(Регресс)
«Оценка Kaplan Meisma 11 Методология Брукмиссира и Хэрозга «Streatified Log-Ray Test (исполнение: статус гена Крас, время от диагностики первого метастазирования, региона) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Результаты обновленного анализа общей выживания, проведенного в соответствии с 89% (712 пациентами), считали клинически значимые и статистически значимые преимущества Lansurf в сочетании с оптимальной технической терапией (из) к выживанию пациентов по сравнению с плацебом в сочетании с оптимальной технической терапией (относительный риск: 0,69; 95% ди [от 0,59 до 0,81]; р <0,0001) и медиана общего выживания составило 7,2 месяца по сравнению с 5,2 месяца, и показатели 1-летнего выживания были соответственно на 27,1% и 16,6% соответственно. Данные анатиса продемонстрировали преимущества Lansurf с точки зрения общего выживания и выживаемости без прогрессирования заболевания во всех предопределенных подгруппах, в том числе по гонкам, регионом географическом местоположении, возрасте (<65;> 65), секс, функциональный статус в масштабе ECOG , состояние гена Крас, по времени с момента диагностики первого метастазирования, количество метастатических клеток и первичной опухолевой ячейки. Преимущество Lansuria согласно показателям выживаемости хранилось при анализе данных для всех важных прогностических факторов, а именно, иногда с момента) «диагностики первого метастазирования, функционального состояния в масштабе ECOG и количество метастатических клеток (относительный риск : 0,69; 95% D1 [от 0,58 до 0,81]). Шестьдесят один процент (61%. 485 участников) Все рандомизированные пациенты получали фторпиримидин в качестве основы для предварительной терапии, предназначенной перед рандомизации. И в 455 из них были отмечены (94%) в то время огнеупорный для фторопиримидина. Преимущество Lansurfa в соответствии с общей ставкой выживаемости также сохранилась среди этих пациентов (относительный риск: 0,75. 95% ди [от 0,59 до 0,94]). Среди всех рандомизированных пациентов принимаются восемнадцать процентов (18%, 144 участника) для полученных RandomafeNibs. Для этой группы пациентов Лансур также продемонстрировал преимущества общих показателей выживаемости (относительный риск: 0,69. 95% ди [от 0,45 до 1,05]). Этот эффект также наблюдался в группе пациентов, которые ранее не получали Regorafenib (относительный риск: 0,69, 95% ди [от 0,57 до 0,83]). Индикатор контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания) был значительно выше у пациентов, которые использовали Лансур (44% по сравнению с 16%, р <0,0001). Лечение Lansulf в сочетании с оптимальной технической терапией привело к статистически значимым расширению функционального состояния (PS) <2 по сравнению с группой плацебо в сочетании с оптимальной терапией. Среднее время до достижения PS> 2 в группе лечения Лансурской и плацебо-группы составила 5,7 месяца и 4,0 месяца с показателем относительного риска 0,66 (95% ди: [0,56,0.78]). р <0,0001).
Пациенты пожилых людей. Сумма данных, полученных у пациентов в возрасте 75-84 гг. (60 человек), ограничено. В исследовании ReCourse и исследования, 2 фазы, проведенные в Японии, не участвовали, ни один возраст пациента не составляет 85 лет и старше. У пациентов в возрасте в возрасте <65 лет и> 65 лет влияние Лансарфа на общую ставку выживания было похоже. Фармакокинетика.
Поглощение. В случае устного применения Lansurus с [ , 4 S] трифлуридин был поглощен по меньшей мере 57% инъецируемого трифлуридина, и только 3% полученной дозы были выделены по фекалиям. В случае устного применения Lansurus с гидрохлоридом [S] -типирацил, по меньшей мере, 27% инъецированного тишина гидрохлорида. И 50% от общей радиоактивной дозы были обнаружены в фекалиях, где можно сделать вывод, что поглощение гидрохлорида типирацила в желудочно-кишечном тракте умеренно. После одного приема Lansurf (в дозе 35 мг / м 2 ) у пациентов с простыми твердыми опухолями параметры времени к пиковой концентрации в плазме (T max ) трифлуридина и гидрохлорида типяки составляли приблизительно 2 и 3 часа соответственно. Согласно результатам фармакокинетического (Fc) анализа данных, полученных после нескольких использований Lansurf (35 мг / м 2 / доза. Дважды в день в течение 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом в течение 2 недель, после чего перерыв в Лечение длины 14 дней было предложено. Такая схема лечения использовалась каждые 4 недели), площадь под кривой «концентрация - время» от 0 до последней измеренной концентрации (Auco-IAST) для трифлуридина была примерно на три И максимальная концентрация (S PSH ) была примерно вдвое использование курса 1 дня Lansurf (S) 12). Чем после одного приема (день 1 конечно 1). Однако с последовательными курсами в использовании ЛАНСУРФ (день 12 12 курсов 2 и 3), накопление гидрохлорида типирацила не наблюдалось. а также дальнейшее накопление трифлуридина. После многократного использования Lansurf (в дозе 35 мг / м »/ доза два раза в день) у пациентов с общими твердыми опухолями, среднее время времени до пиковой концентрации в плазме (T max ) трифлуридина и гидрохлорида трифлуридина и типяка было примерно 2 часы и час, соответственно.
Влияние гидрохлорида типирацила. При одном применении Lansurf (35 мг / м 2 / доза) среднее значение Auco и C. PP W увеличивается в 37 и 22 раза с пониженной изменчивостью по сравнению с использованием трифлуридина в монотерапии (35 мг / м '/ Доза).
Эффект пищи. С одним использованием Lansurf в дозе 35 мг / м 2 14 пациентов с твердыми опухолями после стандартного приема высококалорийных блюд с высоким содержанием жира, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для трифлуридина имеет Не изменился, а индикаторы с с п, ач трифлувуридин . Скремблирование и AUC для гидрохлорида Tipyracile уменьшились примерно на 40% по сравнению с показателями, полученными в применении препарата. В ходе клинических исследований приема Лансарфа состоялась через 1 час после окончания утренних и утренних блюд (см. «Способ применения и доза»).
Распределение. Связывание трифлуридина с белками плазмы человека составляла более 96%, причем трифлуридина связан в основном с человеческим сывороточным альбумином. Связывание гидрохлорида типирацила с белками плазмы составляло менее 8%. После единственного использования Lansurf (35 мг / м 2 ) у пациентов с общими твердыми опухолями воображаемый объем распределения (VD / F) трифлуридина и гидрохлорида типирации составлял 21 литров и 333 литра, соответственно.
Биотрансформация. В процессе обмена веществ Трифлурдин в основном выводился в основном из организма с тимидина фосфорилаза, образуя неактивный метаболит, 5- [трифторметил] урацил. Поглощенный трифторидин метаболизированный и выделенный в моче в виде изомеров 5- [трифторметил] урацил и трифлюридина глюкуронида. Другие незначительные метаболиты были также обнаружены. 5-карбоксирурацил и 5-карбокси-2'-дезоксиюридин. Но их уровень в плазме и моче был очень низким или окончательным. Типирацил гидрохлорид не метаболизируется в фракции человека печени или в замороженных человеческих гепатоцитах. Типирацил гидрохлорид был основным компонентом, а 6-гидроксиметилтурацил был основным метаболитом в плазме крови, моче и человеческих фекалиях.
Разведение. После нескольких приложений Lansurf в рекомендуемой дозе и схеме лечения средний период полураспада (га) трифлурдна на 1 день 1 курса 1 и 12 курса 1 составил 1,4 и 2,1 часа соответственно. Среднее имеет гидрохлорид Tipyracile в день 1 1 и 12 курса 1 составлял 2,1 и 2,4 часа соответственно. После единственного использования Lansurf (35 мг / м) у пациентов с общими твердыми опухолями индексы окраива с пероральным введением (Cl / F) для трифлуридина и гидрохлорида типирацила составляли 10,5 и 109л / ч. Соответственно. После одного устного применения Лансурфс из общего совокупного экскретирования радиоактивных веществ SFRIRIRIFLURIDINE составлял 60% от принятой дозы. Большая часть радиоактивного вещества выводилась из мочи (доза 55%) в течение 24 часов, а уход с фекалиями и воздухом, выдохнувшим, было меньше чем на 3% в обоих случаях. После одного устного устного применения Lansurfa с гидрохлоридом [ и C] -типирацил в количестве полученного радиоактивного вещества составляло 77% взятых доз. 27% которых были выведены из мочи и 50% с кал.
Линейность / нелинейность. Во время исследования, направленного на выбор дозы (от 15 до 35 мг / м 2 два раза в день), тенденция к увеличению площади в кривой временной концентрации от времени от времени от 0 до 10 часов (AUCO) для трифлуридина в большей степени, чем ожидается с увеличением дозы; Однако показатели оформления в пероральном введении (CL / F) и объема распределения (VD / F) трифлухилинидина были в основном без изменений при использовании препарата в дозах от 20 до 35 мг / м 2 . Другие характеристики концентрации трифлуридина и гидрохлорида типякила были продемонстрированы пропорциональной зависимостью от дозы препарата.
Фармакокинетика в специальных категориях пациентов
Возраст, пол и гонка. По результатам населения ФК-анализ, не было клинически значимого влияния возраста, пола или гонки на фармакокинетику трифлуридина или гидрохлорида трифлуридина или типирацила.
Нарушение функции почек. Из 533 участников в исследовании регресса, который получил Лансур. В 306 (57%) пациентов функция почек была нормально (SGSI> 90 мл / мин), 178 (33%) пациентов с нарушением функции почек легкой степени (SGIA 60-89 мл / мин) и 47 (9%) - с нарушением функции почечной степени (SGSI 30-59 мл / мин). Это не получило данных у 2 пациентов. Пациенты в нарушении функции почек тяжелых степеней не были включены в исследование. Согласно результатам населения ФК-анализ, было обнаружено, что концентрация Лансара у пациентов с расстройством почек (SCI = 60-89 мл / мин) была аналогична концентрации у пациентов с нормальной функцией почек (Scia> 90 мл / мин). У пациентов с нарушением функции умеренной степени почка (SCI = 30-59 мл / мин), концентрация Лансара была больше. Теоретически рассчитанный показатель (SGSI) имел высокий ковессус на устное зазор CL / F в обоих конечных моделях гидрохлорида трифлуридина и типирацила. Среднее отношение AUC у пациентов с нарушением функции почек почек (38 участников) и нарушение функции измерения умеренной степени (16 участников) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (84 участниками) составило 1,31 и 1.43 для трифлуридина, а 1, 34 и 1,65 для гидрохлорида типирацила. Фармакокинетика трифлуридина и гидрохлорида типираций не изучалась у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или почечная недостаточность на последней стадии (см. Раздел «Особенности применения»).
Нарушение функции печени. За результатами популяційного ФК аналізу було встановлено, що показники функції печінки, у тому числі лужна фосфатаза (ЛФ. 36- 2322 Од/л), аспартатамінотрансфераза (ACT. 11-197 Од/л), аланінамінотрансфераза (АЛТ, 5-182 Од/л) та загальний білірубін (0.17-3,20 мг/дл) не мали значної коваріабельності для ФК параметрів трифлуридину або типірацилу гідрохлориду. Було виявлено, що альбумін сироватки крові значно впливає на кліренс трифлуридину з негативною кореляцією. При низьких показниках альбуміну від 2.2 до 3.5 г/лл. відповідні показники кліренсу коливаються від 4.2 до ЗЛ л/год. У спеціальному дослідженні з вивчення фармакокінетики трифлуридину та типірацилу гідрохлориду за участю онкологічних пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня (групи В і С відповідно до критеріїв Національного інституту раку. США) та пацієнтів із нормальною функцією печінки не відзначалося клінічно значущої різниці у показнику середньої концентрації. У п'яти з 6 пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня та у двох з 8 пацієнтів з групи контролю спостерігалося підвищення рівня білірубіну 3 або 4 ступеня. Кореляції між ФК характеристиками та рівнем ACT та/або загаїьного білірубіну в крові ані для трифлуридину. ані для типірацилу гідрохлориду встановлено не було. Співвідношення періоду напіввиведення (ti/г) та акумуляції трифлуридину і типірацилу гідрохлориду були схожими для пацієнтів з порушенням функції печінки помірного або легкого ступеня та пацієнтів із нормальною функцією печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня потреби в коригуванні початкової дози немає (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосовувати Лансурф у пацієнтів з наявним перед початком лікування порушенням функції печінки помірного або тяжкого ступеня не рекомендується у зв'язку із високою частотою виникнення гіпербілірубінемії 3 або 4 ступеня у пацієнтів з наявним перед початком лікування порушенням функції печінки помірного ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).
Гастректомія. Не було можливості вивчити вплив гастректомії на ФК параметри на підставі популяційного ФК аналізу, оскільки лише декілька пацієнтів були після гастректомії (1 % від загальної кількості).
Дослідження лікарської взаємодії in vitro. Трифлуридин є субстратом
тимідинфосфорилази. але він не метаболізується цитохромом Р450 людини (CYP). Типірацилу гідрохлорид не метаболізується ані фракцією S9 печінки людини, ані замороженими гепатоцитами. Результати досліджень in vitro свідчать про те, що трифлуридин, типірацилу гідрохлорид та 5-[трифторометил] урацил (неактивний метаболіт трифлуридину) не інгібує ізоформи цитохрому CYP (CYP1A2, CYP2A6. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. CYP2E1 та CYP3A4/5). Дослідження ш vitro показали, що трифлуридин, типірацилу гідрохлорид і 5-[трифторометил] урацил не чинили індукційної дії на ізоформи цитохрому CYP1A2. CYP2B6 або CYP3A4/5 людини. Тому не очікується, що трифлуридин та типірацилу гідрохлорид можуть спричинити або вступити у суттєву лікарську взаємодію, опосередковану ізоформами цитохрому CYP. У дослідженні in vitro оцінювали абсорбцію трифлуридину та типірацилу гідрохлориду та їх вплив на ефлюксні транспортери (трифлуридин із MDR1, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ та BCRP; типірацилу гідрохлорид із ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2. МАТЕ1, MDR1 та BCRP). За даними дослідження in vitro, ані трифлуридин. ані типірацилу гідрохлорид не були інгібіторами абсорбції або субстратами для ефлюксних транспортерів, за винятком транспортерів ОСТ2 і МАТЕ1. В умовах in vitro типірацилу гідрохлорид інгібував транспортери ОСТ2 і МАТЕ1, але при концентраціях, значно вищих за концентрацію в плазмі крові людини С„ ш в рівноважному стані. Тому, малоймовірно, що ця речовина може спричинити взаємодію з іншими лікарськими засобами при застосуванні в рекомендованих дозах через інгібування транспортерів ОСТ2 і МАТЕ1. Перенесення типірацилу гідрохлориду транспортерами ОСТ2 і МАТЕ1 може бути порушено при одночасному застосуванні Лансурфу з інгібіторами транспортерів ОСТ2 і МАТЕ1.
Зв'язок між фармакокінетикою та Фармакодинамікою. Ефективність і профіль безпеки Лансурфу порівнювали між групами з високою (> медіани) та з низькою (< медіани) концентрацією на підставі середніх значень AUC для трифлуридину. Показник загальної виживаності виявився кращим в групі з більшою величиною AUC порівняно до групи з меншою величиною AUC (середні показники загальної виживаності становили 9,3 та 8,1 місяців, відповідно). На етапі подальшого спостереження показники були кращими в усіх групах AUC порівняно з групою плацебо. Нейтропенія > 3 ступеня виникала частіше у групі з більшою величиною AUC трифлуридину (47,8 %), порівняно з групою з меншою величиною AUC трифлуридину (30.4 %).
Клінічні характеристики.
Показання.
Лансурф показаний для лікування дорослих пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше проходили лікування або яким не показане застосування наявних видів терапії, у тому числі хіміотерапії на основі фторпіримідину. оксаліплатину та іринотекану. а також застосування анти-VEGF та анти-EGFR засобів.
Протипоказання.
Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої допоміжної речовини препарату. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
У ході досліджень in vitro було встановлено, що трифлуридин. типірацилу гідрохлорид і 5-[трифторометил] урацил (FTY) не пригнічували активність ізоформ цитохрому Р450 людини (CYP). Дослідження in vitro показали, що трифлуридин. типірацилу гідрохлорид і FTY не чинили індуктивної дії на ізоформи цитохрому Р450 людини (див. розділ «Фармакокінетика»). Дослідження in vitro продемонстрували, що трифлуридин є субстратом транспортерів нуклеозидів CNT1, ENT1 та ENT2. Тому, слід бути обережними при застосуванні лікарських засобів, які взаємодіють із цими транспортерами. Типірацилу гідрохлорид є субстратом для транспортерів ОСТ2 та МАТЕ1. тому його концентрація може збільшуватись при застосуванні Лансурфу одночасно з інгібіторами транспортерів ОСТ2 та МАТЕ1.
Слід з обережністю застосовувати лікарські засоби, які є субстратами тимідинкінази людини, наприклад, зидовудин. Такі лікарські засоби при застосуванні одночасно з Лансурфом можуть конкурувати з ефектором. трифлуридином. за активацію через тим і дин кіназу. Тому, застосовуючи противірусні лікарські засоби, які є субстратами тимідинкінази людини, слід проводити контроль на предмет можливого зниження ефективності противірусного препарату, і розглянути можливість переходу до застосування альтернативного противірусного засобу, який не є субстратом тимідинкінази людини. такого як ламівудин. зальцитабін, диданозин та абакавір (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Невідомо, чи може Лансурф знижувати ефективність гормональних контрацептивів. Тому, жінкам, які застосовують гормональні контрацептиви, слід також використовувати бар'єрні засоби контрацепції.
Особливості застосування.
Пригнічення функції кісткового мозку. Лансурф спричиняв підвищення частоти виникнення мієлосупресії. у тому числі анемії, нейтропенії, лейкопенії та тромбоцитопенії. Повний аналіз крові слід проводити до початку лікування та. у разі необхідності, з метою контролю токсичності, але не рідше ніж перед початком кожного курсу лікування. Не слід розпочинати лікування, якщо абсолютне число нейтрофілів становить < 1,5 х 10 9 /л. кількість тромбоцитів - <75 * 10 ч /л або якщо після проведення попередніх курсів лікування у пацієнта зберігається негематологічна клінічно значуща токсичність 3 або 4 ступеня тяжкості. Після лікування Лансурфом повідомлялося про випадки виникнення серйозних інфекцій (див. розділ «Побічні реакції»). Враховуючи те. що більшість із них відзначалися на фоні пригнічення функції кісткового мозку, слід вести ретельний нагляд за станом пацієнта та вживати відповідних заходів згідно з клінічними показаннями, таких як застосування антимікробних лікарських засобів та гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ). У ході дослідження RECOURSE 9,4% пацієнтів у групі лікування Лансурфом застосовували препарати Г- КСФ головним чином у терапевтичних цілях.
Токсичний вплив на шлунково-кишковий тракт. Лансурф збільшував частоту токсичних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, у тому числі нудоту, блювання та діарею. Слід вести ретельний нагляд за пацієнтами, у яких розвинулися нудота, блювання, діарея та інші токсичні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, і вживати, згідно з клінічними показаннями, відповідних протиблювотних. протидіарейних та інших заходів, таких як відновлення водно/електролітного балансу в організмі. За необхідності слід змінити дозування (відкласти прийом та/або знизити дозу) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Порушення функції нирок. Застосовувати препарат у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня або з нирковою недостатністю в кінцевій стадії (з кліренсом креатиніну (СгСІ) < ЗО мл/хв. або необхідністю проведення діалізу, відповідно) не рекомендується, оскільки Лансурф не досліджувався у цій категорії пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»), У пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (СгСІ 30-59 мл/хв.) частіше (з різницею щонайменше 5 %) відзначались побічні реакції 3 ступеня тяжкості та вище, серйозні побічні реакції і таким пацієнтам частіше відкладали застосування препарату та знижували його дозу порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (СгСІ > 90 мл/хв.) або пацієнтами з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості (СгСІ 60-89 мл/хв.). Крім того, концентрація трифлуридину та типірацилу в крові пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня була більшою ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок або з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід частіше контролювати стан пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня на предмет наявності гематологічних токсичних реакцій.
Порушення функції печінки. Не рекомендується застосовувати Лансурф у пацієнтів з наявним перед початком лікування порушенням функції печінки помірного або тяжкою ступеня (групи С і D відповідно до критеріїв Національного інституту раку. США) (див. розділ «Фармакокінетика»).
Протєїнурія. Рекомендується виконувати аналізи сечі за допомогою тест-смужки на предмет виявлення протеїнурії як до початку, так і протягом періоду лікування (див. розділ «Побічні реакції»).
Непереносимість лактози. Лансурф містить лактозу. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози- галактози не слід застосовувати цей препарат.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродуктивного віку/контрацепція для жінок та чоловіків. На підставі даних, отриманих за результатами досліджень на тваринах, вважається, що трифлуридин може чинити шкідливу дію на плід при застосуванні у вагітних жінок. Жінкам слід запобігати вагітності протягом лікування Лансурфом й упродовж 6 місяців по закінченні лікування. Тому, жінки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективні засоби контрацепції під час лікування Лансурфом і упродовж 6 місяців після припинення лікування. Наразі невідомо, чи здатний Лансурф знижувати ефективність гормональних контрацептивів, і тому, жінкам, які застосовують гормональні контрацептиви, необхідно додатково користуватися бар'єрними засобами контрацепції. Чоловіки з партнерками репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування і упродовж 6 місяців після його припинення.
Вагітність. Дані щодо застосування Лансурфу вагітними жінками відсутні. Враховуючи механізм дії препарату, існують підстави вважати, що трифлуридин може спричинити вроджені вади розвитку при застосуванні під час вагітності. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Лансурф не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування Лансурфом.
Годування груддю. Невідомо, чи проникає Лансурф або його метаболіти в грудне молоко. Дослідження на тваринах продемонстрували, що трифлуридин. типірацилу гідрохлорид та/або їхні метаболіти проникають у грудне молоко. Неможливо виключити ризик для дитини, що знаходиться на грудному годуванні. Під час лікування препаратом Лансурф годування груддю слід припинити.
Фертильність. Дані щодо впливу Лансурфу на фертильність людини відсутні. Результати досліджень на тваринах не вказують на здатність Лансурфу впливати на фертильність чоловіків або жінок.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Лансурф має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та управляти механізмами. Під час лікування можуть виникнути втома, запаморочення або нездужання (див. розділ «Побічні реакції»).
Спосіб застосування та дози.
Лансурф повинен призначатися лікарями, які мають досвід проведення протипухлинної терапії.
Спосіб застосування. Лансурф призначений для перорального застосування. Таблетки слід приймати протягом 1 години після закінчення ранкового чи вечірнього прийому їжі. запиваючи склянкою води.
Дозування. Рекомендована початкова доза препарату Лансурф для перорального застосування у дорослих пацієнтів становить 35 мг/м* двічі на добу у дні з 1-го по 5-ий і з 8-го по 12-ий кожного 28-денного курсу, доки відзначається користь від лікування або до виникнення неприйнятної токсичності (див. розділ «Особливості застосування»). Доза препарату визначається з урахуванням площі поверхні тіла (ППТ) (див. таблицю 2). Доза препарату не повинна перевищувати 80 мг/дозу. Якщо прийом препарату було пропущено або затримано, пацієнту не слід компенсувати пропущені дози.
Таблиця 2: Визначення початкової дози препарат}' з урахуванням площі поверхні тіла (ППТ)
Початкова доза | ППТ (м 2 ) | Доза в мг (двічі на добу) | Кількість таблеток на дозу (двічі на добу) | Загальна добова доза (мг) | |
15 мг/6,14 мг | 20 мг/8,19 мг | ||||
35 мг/м* | < 1,07 | 35 | 1 | 1 | 70 |
1.07-1,22 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
1,23-1,37 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
1,38- 1.52 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
1,53- 1,68 | 55 | і | 2 | ПО | |
1,69- 1,83 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
1,84- 1,98 | 65 | 3 | 1 | 130 | |
1,99-2.14 | 70 | 2 | 0 | 140 | |
2,15-2,29 | 75 | 1 | 3 | 150 | |
>2,30 | 80 | 0 | 4 | 160 | |
Рекомендації з корекції дозування. Враховуючи індивідуальну переносимість та профіль безпеки препарату, може виникнути необхідність у корекції дози. Дозволяється виконувати не більше 3 знижень дози до мінімальної дози 20 мг/м* двічі на добу. Не дозволяється підвищувати дозу препарату після її зниження. У разі виникнення гематологічної та/або негемагологічної токсичності пацієнтам слід дотримуватися критеріїв переривання та відновлення лікування і зниження дози препарату, зазначених у таблицях 3, 4 та 5.
Таблиця 3: Критерії переривання та відновлення лікування у разі виникнення гематологічної токсичності, пов'язаної з міслосупресією
* Критерії відновлення лікування застосовуються на момент початку наступного курсу терапії до всіх пацієнтів, незалежно від того, чи були зафіксовані критерії переривання лікування. |
Таблиця 4: Рекомендації щодо зміни дозування Лансурфу у разі розвитку гематологічних та негематологічннх побічних реакцій
* Загальні критерії термінології побічних явищ |
Таблиця 5: Зниження дози препарату з урахуванням площі поверхні тіла (ППТ)
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3-ій рівень зниження дози: з 25 мг/м ; до 20 мг/иГ
0 При загальній лобовій лозі 50 мг пацієнту слід прийняти 1 таблетку по 20мг/8.19мг вранці га 2 таблетки по 15 мг/6.14 мг ввечері. |
Особливі категорії пацієнтів
Порушення функції нирок. Порушення функції нирок легкого (кліренс креатиніну 60- 89 мл/хв.) або помірного (кліренс креатиніну 30-59 мл/хв.) ступеня. У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня коригувати початкову дозу не рекомендується (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Порушення функції нирок тяж кого ступеня (кліренс креатиніну нижче ЗО мл/хв.) або кінцева стадія ниркової недостатності. Застосовувати препарат у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня або з нирковою недостатністю в кінцевій стадії не рекомендується, оскільки дані для цієї категорії пацієнтів відсутні (див. розділ «Особливості застосування»).
Порушення функції печінки. Порушення функції печінки легкого ступеня. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня коригувати початкову дозу не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Порушення функції печінки помірного або тяжкого ступеня. Застосовувати препарат у пацієнтів з наявним перед початком лікування порушенням функції печінки помірного або тяжкого ступеня не рекомендується (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього віку. Пацієнтам віком від 65 років та старше немає потреби в коригуванні початкової дози препарату (див. розділи «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). Дані про ефективність та безпеку застосування препарату в пацієнтів старше 75 років є обмеженими.
Расова приналежність. Немає необхідності в коригуванні початкової дози препарату з огляду на расу пацієнта (див. розділи «Фармакодинаміка» та Фармакокінетика»). Кількість даних щодо застосування Лансурфу в пацієнтів негроїдної раси (афроамериканців) є обмеженою, але з біологічної точки зору немає підстав очікувати будь-яких відмінностей при застосуванні препарату в цій підгрупі пацієнтів порівняно з загальною популяцією.
Діти.
Препарат Лансурф не застосовувався у дітей та підлітків для лікування метастатичного колоректального раку.
Передозувиння.
Найвища доза, в якій Лансурф застосовувався під час клінічних досліджень, становила 180мг/м 2 на добу. Побічні реакції на препарат, про які повідомлялося у зв'язку з передозуванням, відповідали встановленому профілю безпеки лікарського засобу. Основним передбачуваним ускладненням у результаті передозування препаратом є пригнічення функції кісткового мозку. Не існує відомих антидотів на випадок передозування препаратом Лансурф. Лікування передозування повинно включати стандартну терапевтичну та підтримуючу медичну допомогу, спрямовану на коригування наявних клінічних проявів і запобігання їхніх потенційних ускладнень
До найбільш серйозних побічних реакцій на лікарський засіб, шо спостерігалися у пацієнтів, які отримували Лансурф. належать пригнічення функції кісткового мозку та токсичні реакції з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»). При застосуванні Лансурфу у пацієнтів найчастіше (> ЗО %) спостерігалися такі побічні реакції, як нейтропенія (54 % [35% > 3 ступеня]), нудота (39 % [1 % > 3 ступеня]), втома (35 % [4 % > З ступеня]), анемія (32 % [13 % > 3 ступеня]) та лейкопенія (31 % [12 % > 3 ступеня]). Найбільш поширеними побічними реакціями при застосуванні лікарського засобу Лансурф. що призвели до припинення лікування, зниження дози препарату, відстрочки прийому препарату або тимчасового переривання лікування, були нейтропенія. загальне погіршення стану здоров'я, анемія, фебрильна нейтропенія. втома, діарея та задишка. Нижче наведено перелік побічних реакцій на лікарський засіб, що спостерігалися у ході плацебо-контрольованого клінічного дослідження III фази (RECOURSE) за участю 533 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які отримували Лансурф у початковій дозі 35 мг/м 2 . Реакції класифіковано за класами систем органів (SOC) з використанням термінології Медичного словника для регуляторної діяльності (MedDRA) для опису певної реакції на лікарський засіб. її синонімів та пов'язаних із нею станів. Побічні реакції на лікарський засіб розподілені в групи за частотою їх виникнення. Частота визначається таким чином: дуже часто (> 1/10); часто (від > 1/100 до < 1/10) та нечасто (від > 1/1000 до < 1/100). В межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення їх серйозності.
Інфекції та інвазії: часто: інфекція нижніх дихальних шляхів, інфекція верхніх дихальних шляхів: нечасто: септичний шок", інфекційний ентерит, легенева інфекція, інфекція жовчних шляхів, грип, інфекція сечовивідних шляхів, інфекція ясен, оперізуючий лишай, грибкове ураження шкіри стоп, кандидоз, бактеріальна інфекція, інфекція.
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): нечасто: онкологічний біль.
З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто: нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія; часто: фебрильна нейтропенія, лімфопенія, моноцитоз; нечасто: панцитопенія, гранулоцитопенія. моноцитопенія, еритропенія, лейкоцитоз.
З боку обміну речовин і метаболізму: дуже часто: зниження апетиту; часто: гіпоальбумінемія; нечасто: зневоднення, гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіпернагріємія. гіпонатріємія, гіпокальціємія, подагра.
З боку психіки: часто: безсоння; нечасто: тривога.
З боку нервової системи: часто: дисгевзія, периферична нейропатія. запаморочення, головний біль; нечасто: нейротоксичність. дизестезія, гіперестезія, гіпоестезія. непритомність, парестезія, відчуття печіння, летаргія.
З боку органів зору: нечасто: зниження гостроти зору, нечіткість зору, диплопія, катаракта, кон'юнктивіт, сухість очей.
З року органів слуху та вестибулярного апарату: нечасто: вертиго. відчуття дискомфорт)' у вухах. З боку серця: нечасто: стенокардія, аритмія, прискорене серцебиття.
З боку судин: часто: приливи крові: нечасто: емболія, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.
З бою' дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто: задишка, кашель; нечасто: легенева емболія, плевральний випіт, ринорея, дисфонія, бить у носоглотці, носова кровотеча.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто: діарея, нудота, блювання; часто: біль в абдомінальній ділянці, запор, стоматит, ураження ротової порожнини; нечасто: геморагічний ентероколіт, шлунково-кишкова кровотеча, гострий панкреатит, асцит, кишкова непрохідність, часткова кишкова непрохідність, коліт, гастрит, рефлюксний гастрит, езофагіт. порушення випорожнення шлунка, здуття живота, запалення анального отвору, виразки в ротовій порожнині, диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, прокталгія. поліп щоки, кровоточивість ясен, глосит, періодонтит. ураження зубів, потяг до блювання, метеоризм, запах із рота.
З боку гепатобіліарної системи: часто: гіпербілірубінемія; нечасто: гепатотоксичність, розширення жовчних протоків.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто: синдром долонно-підошовної еритродизестезії'. висипання, алопеція, свербіж, сухість шкіри; нечасто: ексфоліація шкіри, кропив'янка, реакція фоточутливості. еритема, акне. гіпергідроз. пухирі, ураження нігтів.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасто: набряк суглобів, артралгія, біль у кістках, міалгія. кістково-м'язовий біль, м'язова слабкість, м'язові спазми, біль у кінцівках, відчуття тяжкості.
З боку сечовидільної системи: часто: протеїнурія; нечасто: ниркова недостатність, неінфекційний цистит, порушення сечовипускання, гематурія, лейкоцитурія.
З боку репродуктивної системи та молочних заюз: нечасто: порушення менструального циклу. Загальні розлади та реакції в місці введення: дуже часто: втома: часто: пірексія. набряк, запалення слизової оболонки, нездужання: нечасто: загальне погіршення стану здоров'я, біль, відчуття зміни температури тіла, ксероз.
Результати лабораторних досліджень: часто: підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, зниження маси тіла; нечасто: підвищення рівня креатиніну в крові, подовження QT-інтервалу на ЕКГ, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення, збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження рівня загального білка, підвищення рівня С-реактивного білка, зменшення величини гематокриту.
Різні терміни словника MedDRA. то вважаються подібними з клінічної точки зору, було зазначено під одним терміном.
Повідомлялося про летальні випадки.
Долонно-підошовний синдром.
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів віком від 65 років порівняно до пацієнтів молодше 65 років частіше виникати наступні реакції: нейтропенія 3 або 4 ступеня (48 % порівняно з 30%). анемія 3 ступеня (26% порівняно з 12%), лейкопенія 3 або 4 ступеня (26% порівняно з 18 %) та тромбоцитопенія 3 або 4 ступеня (9 % порівняно з 2 %).
Інфекції. У ході клінічного дослідження III фази (RECOURSE) інфекції, що виникали на фоні лікування, частіше відзначалися у пацієнтів, які застосовували Лансурф (5,6 %), порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (1,9 %).
Протеїнурія. У ході клінічного дослідження RECOURSE у пацієнтів, які застосовувати Лансурф. частіше (2,8 %) виникала протеїнурія 1 або 2 ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами, які отримували плапебо (1.5 %) (див. розділ «Особливості застосування»). Променева терапія. У ході дослідження RECOURSE у пацієнтів, які раніше проходили променеву терапію, дещо частіше виникати загатьні гематологічні побічні реакції та побічні реакції, пов'язані з пригніченням функції кісткового мозку, порівняно з пацієнтами, які раніше не отримували радіотерапії (54.6 % порівняно з 49,2 %, відповідно). Варто зауважити, що серед пацієнтів, які приймали Лансурф. фебрильна нейтропенія частіше розвиватася у пацієнтів, які раніше проходили променеву терапію, порівняно з пацієнтами, які не отримували такого лікування.
Досвід післяреєстраційного застосування препарату у пацієнтів із неоперабельним поширеним або рецидивним колоректаїьним раком. В Японії повідомлялося про випадки виникнення інтерстиціаіьної легеневої хвороби у пацієнтів, які застосовували Лансурф. Звіт про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційному періоді лікарського засобу є важливим. Це дає змогу вести безперервний моніторинг співвідношення користі/ризику застосування препарату. Спеціалісти в галузі охорони здоров'я зобов'язані повідомляти через національну систему звітності про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій.
Термін придатності. 36 місяців.
Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Упаковка.
По 10 таблеток у блістері з алюмінієвої фольги та алюмінієвої плівки із ламінованим вологопоглиначем (кальцію оксид): по 2 або 6 блістерів у коробці з картону пакувального.
За рецептом.
Лабораторії Серв'с Індастрі/Les Laboratoires Servier Industrie.
905 рут де Саран. 45520 Жіді. Франція/905 route de Saran. 45520 Gidy. France.
Лє Лаборатуар Серв'є/Les Laboratoires Servier.
50. рю Карно. 92284 Сюрен Седекс. Франція/50. rue Carnot. 92284 Suresnes Cedex. France.
ТОВ «Серв'є Україна».
Вул. Бульварно-Кудрявська. б. 24. м. Київ. 01054. Україна, тел.: (044) 490 3441. факс: (044) 490 3440
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа