ЛЕФЛЮТАБ табл. п/о 20 мг контейнер №30

Для медицинского использования препарата

Лефлутаб.

( Leflu Tab)

Место хранения:

Активный ингредиент : luphlunide;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержащей 10 мг или 20 мг лупуна;

Вспомогательные вещества : моногидрат лактозы, гидроксипропилцеллюлоза Низкозамещенная, действительная кислота, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, поливиниловый спирт, диоксид титана (E 171), тальк, лецитин, ксантанская камедь.

Лекарственная форма. Таблетки покрыты оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Выборочные иммуносупрессивные агенты.

Код УАТС L04A A13.

Клинические характеристики.

Индикация.

- лечение с модифицирующим заболеванием антиреза (облака) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.

Недавно переведенная или одновременная обработка с гепатотоксическим или гематотоксическим больным антирезом (например Methotrexate) может привести к повышению риска серьезных побочных реакций; Таким образом, решение о запуске лечения с люпунонидом следует тщательно взвешивать с учетом этих аспектов выгод / риска.

Кроме того, переход от LUPHLUNIDE в другие облака без дальнейшей процедуры регулировки (см. Раздел «Особенности приложения») также может увеличить риск серьезных побочных реакций даже после долгого времени после такого перехода.

Противопоказание.

Способ применения и доза.

Лечение LUPHLUNIDE следует назначать и контролировать специалиста с соответствующим опытом лечения ревматоидного артрита.

Необходимо проверить уровень аланинаминотрансферазы (ALT) (или серологической глутампиритерсферазы (SGPT)) и всеобъемлющий анализ крови с расчетом формулы лейкоцитов и количество тромбоцитов с такой частотой:

Доза

При ревматоидном артрите лупулумидную терапию начинается с дозы насыщения, равной 100 мг 1 раз в день в течение 3 дней. В будущем рекомендуемая поддержка дозы, которая с ревматоидным артритом составляет 10-20 мг 1 раз в день.

Если поддерживающая доза 20 мг плохо переносится пациенту, доза может быть уменьшена до 10 мг 1 раз в день.

Терапевтический эффект обычно происходит через 4-6 недель после начала лечения и может быть усилен в течение следующих 4-6 месяцев.

Коррекция дозы для пациентов с незначительным повреждением почек не рекомендуется.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов в возрасте 65 лет.

Метод приложения

Таблетки планшета должны проглотить без жевания и пить достаточно воды. Использование пищи не влияет на степень поглощения лупунада.

Неблагоприятные реакции.

Неблагоприятные реакции, чаще всего сообщают при лечении Luphlunide: небольшое увеличение артериального давления, лейкопении, парестезии, головной боли, головокружения, диарея, рвота, поражение слизистой оболочки полости рта (например, аплодизменный стоматит, язвы в Оральная полость), боли в животе, увеличенные выпадения волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулярные папульные высыпания), зуд, сухость кожи, нежные, увеличение kfk, анорексия, снижение массы тела (обычно незначительное), астения, незначительный аллергический Реакции и повышение функций печени. (Трансмины (особенно ALT), редко гамма-гт, щелочная фосфатаза, билирубин).

Инфекции и вторжение : тяжелые инфекции, включая сепсис, которые могут быть смертельными.

Как и другие препараты с иммуносупрессивными свойствами, LUPGLUNIDE может заставить пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе, вызванные обычными патогенами. Следовательно, общая частота инфекций (в частности ринита, бронхит и пневмония) может увеличить.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных, увеличивается с использованием некоторых иммуносупрессивных лекарств.

Нарушения крови и лимфатической системы : лейкопения (количество лейкоцитов> 2 x 10 ⁹ / л), анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты <100 x 10 ⁹ / л), пианитопения (вероятно, антипролиферативным механизмом), эозинофилия, агранулоцитоз.

Недавнее, сопутствующее или последовательное применение потенциально миелотоксических агентов может сопровождаться более высоким риском развития гематологических побочных эффектов.

Нарушения от иммунной системы : умеренные аллергические реакции, тяжелые анафилактические / анафилактоидные реакции, васкулит, включая кожу некротического васкулита.

Нарушение метаболизма : увеличение уровня KFK, гипокалиемии, гиперлипидемии, гипофосфатемии, увеличение уровня ЛДГ, снижение уровня мочевой кислоты в крови.

По психике : беспокойство.

Нарушение нервной системы : парестезия, головная боль, головокружение, периферическая невропатия.

Нарушения сердечно-сосудистой системы : умеренное увеличение артериального давления, выраженное увеличение артериального давления.

Из дыхательной системы, грудных органов и средостения : интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальную пневмонию) с возможным летальным следствием.

Нарушения от желудочно-кишечного тракта : диарея, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозного стоматита, язвы в полости рта), боль в животе, нарушение вкусовых ощущений, панкреатит.

Гепатобилиарные расстройства : увеличение индикаторов функции печени (трансаминаз (особенно ALT), редко - гамма-гт, щелочная фосфатаза, билирубин)), гепатит, желтуха / холестаз, тяжелый урон печени, такие как некроз печени и острый некроз печени, который может быть смертельным.

Нарушения от кожи и подкожных тканей : выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе Macquo-папульные высыпки), зуд, сухой кожу, крапивницы, токсический эпидермальный некролис, синдром Стивенс-Джонсона, мультиформная эритема, системная волчанка, пустурный псориаз или обострение псориаз.

Нарушения от опорно-двигательного аппарата системы : Тендергинит, сухожилия.

Ожога со стороны почек и мочевыводящих путей : почечная недостаточность.

Нарушения от репродуктивной системы и молочных желез : маргинальное (обратимое) уменьшение концентрации сперматозоидов, спермографических показателей и линейная прогрессивная подвижность.

Нарушение общего характера : анорексия, снижение массы тела (обычно незначительное), астения.

Активный метаболит luphlunide A 771726 характеризуется длительным периодом полураспада - обычно от 1 до 4 недель. В случае тяжелых нежелательных последствий луплунида или, если бы быстрый вывод A771726 по другим причинам, необходимо провести процедуру устранения, описанную в разделе «Особенности применения». Процедура может повторяться клиническими показателями. В случае подозрения в тяжелых иммунологических / аллергических реакциях, таких как синдром Стивенс-Джонсона или синдрома Лэйллы, выполняя полную процедуру устранения, является обязательным.

Передозировка.

Симптомы

Сообщаемые отчеты о случаях хронической передозировки у пациентов, которые взяли Lupleutab в ежедневных дозах, до пяти раз выше, чем рекомендуется, а также случаи острого передозировки препарата у взрослых и детей. В большинстве зарегистрированных случаев передозировки побочные реакции не наблюдались. Побочные эффекты, соответствующие профилю безопасности luphlunide: боль в животе, тошнота, диарея, увеличение ферментов печени, анемия, лейкопения, зуд и сыпь кожи.

Передозировка лечения

В случаях передозировки рекомендуется использовать холестырамин или активированный уголь для ускорения вывода препарата из организма.

Холестирамин, вводимый перорально в дозе 8 г три раза в день в течение 24 часов, уменьшает уровень плазмы A771726 примерно на 40% через 24 часа и 49-65% в течение 48 часов.

Введение активированного углерода (в форме суспензии порошка) перорально или через назогастрационный зонд привел к снижению концентрации активного метаболита A771726 в плазме на 37% в течение 24 часов и 48% через 48 часов. В условиях клинической необходимости процедура устранения можно повторить. Основной метаболит LUPHLUNIDE A771726 не является диализом как во время гемодиализа, так и во время хронического амбулаторного диализа (Сарр).

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Вполне вероятно, что при нанесении Luphlunide во время беременности его активное метаболит A771726 вызывает серьезные врожденные дефекты.

Лефлетка противопоказана во время беременности .

Репродуктивные женщины женщины должны применять эффективную контрацепцию в течение 2 лет после лечения (см. Ниже «период ожидания») или в течение 11 дней после лечения (см. Ниже сокращенного «процедура устранения»).

Необходимо исключить возможность беременности до лечения luphlunide.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае задержки в менструации или в присутствии других особенностей, указывающих на беременность, они должны немедленно уведомить доктора с целью диагностики беременности. Если тест будет положительным, доктор и пациент должны рассмотреть возможность риска для плода. Быстрое снижение уровня активного метаболита в крови с непосредственным введение метода ликвидации лекарственного средства во время задержки тунструации может снизить риск для плода, вызванного использованием Luphlunide. Для женщин, получающих люпулуму и хотеть забеременеть, одна из следующих процедур рекомендуется, чтобы убедиться, что плоды не подвергались воздействию токсичных концентраций A771726 (концентрация целевой целевой степени ниже 0,02 мг / л).

Период ожидания

Уровни A771726 в плазме могут превышать 0,02 мг / л в течение длительного периода. Чтобы уменьшить концентрацию до уровня ниже 0,02 мг / л, может занять через 2 года после прекращения лечения лупулумида.

После 2-летнего периода концентрация A771726 в плазме измеряется в первый раз. В последующей концентрации A771726 в плазме необходимо снова определить после интервала не менее 14 дней. Если оба концентрации плазмы ниже 0,02 мг / л, тератогенный риск не ожидается.

Процедура устранения

После прекращения лечения с лупунонидом:

Однако после применения любых процедур ликвидации проверка в двух отдельных анализах с интервалом не менее 14 дней и периода ожидания, который составляет 1,5 месяца после получения первого уровня концентрации в плазме ниже 0,02 мг / л, до оплодотворения.

Женщины репродуктивного века должны быть предупреждены, что до того, как они забеременеют, существует обязательный период ожидания в течение 2 лет после прекращения лечения. Если период ожидания примерно на 2 года с надежной контрацепцией считается неуместным, необходимо рекомендовать процедуру устранения.

Как холестирамин, так и активированный угольный порошок могут повлиять на поглощение эстрогена и прогестерона, поэтому невозможно гарантировать надежность устных контрацептивов, которые используются при процедуре ликвидации холестырамина или активированного углеродного порошка. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Кормление грудью

Исследования на животных указывают на то, что лупунид или его метаболиты проникают в грудное молоко. В связи с этим женщины, которые кормит грудью, противопоказанным приемом лупунонида.

Дети.

Препарат не применяется к пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку его эффективность и безопасность в несовершеннолетнем ревматоидном артрите (Юра) не установлено.

Особенности приложения.

Недавнее или сопутствующее обращение с гепатотоксическими или гематотоксическими облаками (например, мемотрексат) может повысить риск развития серьезных побочных реакций, поэтому перед лечением луплунида необходимо тщательно рассмотреть соотношение выгоды / риска.

Кроме того, передача пациента с Luphlunide к другим облакам без промывки после лечения Luphlunide может также увеличить риск серьезных побочных реакций даже после долгого времени после передачи.

Активный метаболит Luphlunide A771726 характеризуется длительным полурасходом, который обычно составляет 1-4 недели. Серьезные побочные эффекты (такие как гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции, упомянутые ниже), могут происходить даже после прекращения лечения лупулумида. Поэтому, если существует такая токсичность или есть какая-либо другая причина, которая требует быстрой очистки организма от A771726, необходимо следовать процедуре стирки. При наличии клинической необходимости процедура вымывания можно повторить.

Процедуры вывода и другие рекомендуемые действия в случае желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Беременность».

Реакции из печени.

Сообщили о редких случаях тяжелых повреждений печени, в том числе случаи с летальным следствием, наблюдаемым при лечении Luphlunide. Большинство из этих случаев произошли в течение первых 6 месяцев лечения. Часто было одновременное лечение с другими гепатотоксическими препаратами. Считается, что он целесообразно отслеживать строгое соблюдение рекомендаций.

Уровни Alt (GPT) должны быть проверены до использования Luphlunide, а также в течение первых 6 месяцев лечения, а каждые 8 ​​недель после его завершения с такой регулярностью, а также развернутым анализом крови (один раз в две недели) Отказ

С увеличением уровня Alt (GPT), в 2-3 раза больше, чем верхний предел нормы следует учитывать возможность уменьшения дозы 20 мг до 10 мг и мониторинга еженедельника. Если увеличение уровней ALT (GPTS) более чем в 2 раза больше, чем верхний предел нормы, продолжается или если существует увеличение уровней ALT более чем в 3 раза больше, чем верхний предел нормы, то приема Luphlunide должен быть прекращен и начать процедуру вывода.

Рекомендуется продолжить мониторинг печеночных ферментов после окончания лечения лупунонидом до возвращения ферментов печени до нормального.

В связи с возможным появлением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя при лечении лупунонида.

С момента активного метаболита Leflunide A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится из-за метаболизма печени и выделения желчника, предполагается увеличить уровни A771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лефлутаб противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушения функции печени.

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней ALT (GPT), необходимо провести расширенный общий анализ крови, включая определение формулы лейкоцитов крови и количества тромбоцитов до лечения лупленида, а также каждый 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 ​​недель спустя.

Пациенты с ранее существующей анемией, лейкопенией и / или тромбоцитопении, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или риск ингибирования костного мозга, существует повышенная частота гематологических расстройств. Если возникают эти эффекты, необходимо рассмотреть процедуру вымывания для уменьшения уровня плазмы A771726.

В случае тяжелых гематологических реакций, в том числе расставаний, использование Lupleutabus и любых других сопутствующих миелосупрессивных лечении, необходимо остановиться и начать процедуру устранения лупленида.

Сочетание с другими методами лечения.

Прием лупунонида одновременно с противомалярийными препаратами, используемыми для лечения ревматизма (например, хлорочинолонов, гидроксихлорочинолонов), золотые препараты, вводимые перорально или внутримышечно, D-пеницилламин, азатиоприн и другие иммуносупрессивные препараты, в том числе ингибиторы фактора некроза опухоли в опухоле. не учился в рандомизированных исследованиях (за исключением метотрексата). Ризик, пов'язаний з комбінованою терапією, зокрема, при тривалому лікуванні, невідомий. Оскільки така терапія може призводити до сумарної або навіть синергічної токсичності (наприклад гепато- або гематотоксичності), комбінація з іншим ХМАРЗ (наприклад метотрексатом) не рекомендується.

Рекомендується з обережністю призначати лефлюномід разом з лікарськими засобами, що не належить до категорії НСПЗЛЗ, але метаболізуються CYP2C9, наприклад фенітоїном, варфарином, фенпрокумоном та толбутамідом.

Перехід на інші способи лікування.

Оскільки лефлюномід протягом тривалого часу залишається в організмі, перехід на інший ХМАРЗ (наприклад метотрексат) без проведення процедури виведення (див. нижче) може підвищити ймовірність виникнення додаткових ризиків навіть через тривалий час після переходу (тобто кінетичної взаємодії, токсичної дії на органи).

Так само нещодавно перенесене лікування гепатотоксичними або гематотоксичними лікарськими засобами (наприклад метотрексатом) може призводити до посилення побічних ефектів; таким чином, рішення про початок лікування лефлюномідом необхідно ретельно зважувати, враховуючи аспекти користі/ризику, а на початковому етапі після переходу рекомендується проведення ретельного моніторингу.

Реакції з боку шкіри.

У випадку виразкового стоматиту застосування лефлюноміду необхідно припинити.

В окремих випадках у пацієнтів, яких лікували лефлюномідом, були зареєстровані синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Одразу після виникнення реакцій з боку шкіри та/або слизових оболонок, які викликають підозру щодо розвитку тяжких реакцій, застосування Лефлютабу і будь-яке інше лікування, що може спричинити такі реакції з боку шкіри, необхідно припинити та негайно розпочати процедуру вимивання лефлюноміду. В таких випадках необхідно провести повне вимивання. При виникненні зазначених реакцій з боку шкіри повторне введення лефлюноміду протипоказане.

У пацієнтів, яких лікували лефлюномідом, були зареєстровані пустулярний псоріаз або загострення псоріазу. Рішення про припинення лікування можна прийняти, враховуючи захворювання пацієнта та історію хвороби.

Інфекційні захворювання.

Відомо, що лікарські засоби, подібні до лефлюноміду, за своїми імуносупресивними властивостями, , можуть робити пацієнтів більш вразливими до інфекцій, у тому числі спричинених умовно-патогенними збудниками. Перебіг інфекцій може бути більш тяжким, і тому вони потребують раннього і потужного лікування. У разі розвитку тяжкої, неконтрольованої інфекції необхідно припинити лікування лефлюномідом і розпочати процедуру вимивання, як описано вище.

Були зареєстровані повідомлення про окремі випадки прогресуючої багатовогнищевої лейкоенцефалопатії (ПБЛ) у пацієнтів, які серед інших імунодепресантів одержували лефлюномід.

Необхідно розглянути ризик захворювання на туберкульоз. Для пацієнтів з факторами ризику захворювання на туберкульоз необхідно розглянути проведення реакції на туберкулін.

Реакції з боку дихальної системи.

При терапії лефлюномідом були відзначені випадки інтерстиціального легеневого процесу. Ризик виникнення захворювання зростає при наявності у пацієнта в анамнезі інтерстиціального легеневого процесу. Протягом лікування може виникати гострий початок інтерстиціальних захворювань легень з потенційним летальним наслідком. Легеневі симптоми, такі як кашель і задишка, можуть бути підставою для припинення терапії та подальшого відповідного обстеження.

Периферична невропатія

У пацієнтів, які приймали лефлюномід, були зареєстровані випадки периферичної невропатії. Стан більшості пацієнтів покращився після відміни препарату. Однак спостерігалась широка мінливість стану пацієнтів наприкінці: від відсутності невропатії у деяких пацієнтів до наявності стійких симптомів у деяких. Вік старше 60 років, супутнє лікування нейротоксичними засобами і діабет можуть підвищити ризик виникнення периферичної невропатії. Якщо під час прийому лефлюноміду у пацієнта виникла периферична невропатія, необхідно розглянути питання про відміну лікування препаратом і проведення процедури елімінації.

Артеріальний тиск.

Артеріальний тиск необхідно перевіряти до початку лікування лефлюномідом і періодично в ході лікування.

Репродукція (рекомендації для чоловіків).

Пацієнтам чоловічої статі слід усвідомлювати можливість токсичної дії на плід з їхнього боку. Під час лікування лефлюномідом потрібно забезпечувати надійну контрацепцію.

Спеціальних даних про ризик токсичної дії на плід з боку чоловіків немає. Однак дослідів на тваринах, спрямованих на оцінку цього специфічного ризику, не проводили. Для мінімізації будь-якого можливого ризику чоловікам, які бажають стати батьками, слід розглянути можливість припинення прийому лефлюноміду і призначення холестираміну у дозі 8 г 3 рази на добу протягом 11 діб або 50 г активованого порошкоподібного вугілля 4 рази на добу протягом 11 діб.

У будь якому випадку спочатку визначають концентрацію А771726 у плазмі крові. Після цього концентрацію А771726 у плазмі крові слід повторно визначати щонайменше через 14 діб. Якщо обидва значення концентрації у плазмі крові менші від 0,02 мг/л, а також після закінчення періоду очікування принаймні в 3 місяці, то ризик токсичної дії на плід дуже низький.

Процедура виведення.

Застосовують холестирамін у дозі 8 г 3 рази на добу. Або 50 г активованого порошкоподібного вугілля 4 рази на добу. Тривалість повного виведення, як правило, становить 11 діб. Тривалість може змінюватись залежно від клінічних або лабораторних показників.

Лактоза.

Лефлютаб містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, недостатності лактози або мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати даний лікарський засіб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

У разі виникнення побічних ефектів, наприклад, запаморочення, здатність пацієнта концентрувати увагу і реагувати належним чином може погіршуватись. У таких випадках пацієнтам необхідно утримуватись від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Наведені дані взаємодій з іншими лікарськими засобами характерні тільки для дорослих пацієнтів.

Існують повідомлення про збільшення протромбінового часу при застосуванні лефлюноміду у поєднанні з варфарином.

Прийом лефлюноміду одночасно з протималярійними препаратами, які застосовують для лікування ревматизму (хлорхінолони, гідроксихлорхінолони), препаратами золота (перорально або внутрішньом'язово), Д-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними препаратами (циклоспорином, метотрексатом) дотепер вивчена недостатньо.

Немає даних про несумісність лефлюноміду з іншими препаратами.

Посилення побічних явищ може спостерігатись у разі нещодавнього або супутнього застосування гепатотоксичних або гематотоксичних лікарських засобів або якщо такі лікарські засоби призначають після лікування лефлюномідом без урахування періоду, необхідного для цілковитої елімінації препарату з організму. Тому в початковій фазі після переведення рекомендується ретельно контролювати рівні ферментів печінки і гематологічні показники.

При проведенні дослідження щодо взаємодії між лефлюномідом та метотрексатом було виявлено підвищення рівня печінкових ферментів.

Пацієнтам, які одержують лефлюномід, не рекомендовано призначати холестирамін або порошок активованого вугілля, оскільки це призводить до швидкого і значущого зниження концентрації в плазмі A771726 (активного метаболіту лефлюноміду). Вважається, що механізмом цього процесу є переривання утилізації в тонкому кишечнику та печінці та/або шлунково-кишковий діаліз A771726.

Пацієнт, який вже одержує нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та/або кортикостероїди, може продовжувати їх застосування після початку лікування лефлюномідом. Ферменти, залучені до метаболізму лефлюноміду, і його метаболіти точно не відомі.

Дослідження взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому P450) не виявлено значущої взаємодії.

Після супутнього введення однієї дози лефлюноміду пацієнтам, які одержують множинні дози рифампіцину (неспецифічний індуктор цитохрому P450), пікові рівні A771726 збільшились приблизно на 40 %, тоді як значення AUC значно не змінилось. Механізм цього ефекту незрозумілий.

Дослідження продемонстрували, що A771726 інгібує активність цитохром P4502C9 (CYP2C9). Безпечним виявилось одночасне застосування лефлюноміду та НПЗП, які метаболізуються під дією CYP2C9.

Рекомендується з обережністю призначати супутнє введення лефлюноміду з іншими лікарськими засобами (крім НПВПЛЗ), що метаболізуються під дією CYP2C9, наприклад, фенітоїном, варфарином, фенпрокумоном і толбутамідом.

In vivo продемонстрована відсутність взаємодії між лефлуномідом і трифазними контрацептивами.

Вакцинація

Даних про ефективність і безпеку вакцинації при лікуванні лефлюномідом не існує. Незважаючи на це, вакцинація атенуйованими вакцинами не рекомендується. При плануванні вакцинації живою атенуйованою вакциною після припинення лікування Лефлютабом необхідно звернути увагу, що період напіввиведення лефлюноміду досить тривалий.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лефлюномід - базисний препарат для лікування ревматоїдного артриту, що має антипроліферативні властивості. Лефлюномід продемонстрував ефективність на моделях артриту та інших аутоімунних захворювань і при трансплантації, здебільшого при застосуванні протягом фази сенсибілізації. Він має імуномодулюючі/імуносупресивні властивості, діє як антипроліферативний засіб і демонструє протизапальні властивості. Лефлюномід демонструє кращий захисний ефект на моделях аутоімунних захворювань при застосуванні в ранній фазі захворювання. In vivo він швидко і майже повністю метаболізується до A771726, який демонструє активність in vitro , і вважається відповідальним за терапевтичний ефект.

A771726, активний метаболіт лефлюноміду, інгібує у людини фермент дегідрооротат-дегідрогеназу (ДГОДГ) і демонструє антипроліферативну активність.

Фармакокінетика.

Лефлюномід швидко перетворюється на активний метаболіт А771726 у ході пресистемного метаболізму (відкриття кільця) в стінці кишечнику і в печінці. У ході досліджень з введенням міченого ¹⁴ С лефлюноміду трьом здоровим добровольцям не було виявлено незміненого лефлюноміду у плазмі, сечі, фекаліях. Під час інших досліджень незмінений лефлюномід іноді виявляли в плазмі в незначних концентраціях (нг/мл). Єдиним міченим метаболітом, який виявляли в плазмі, був А771726. Цей метаболіт практично повністю відповідальний за активність Лефлютабу in vivo .

Дані щодо екскреції, отримані в ході досліджень із застосуванням міченого ¹⁴ С лефлюноміду, свідчать, що абсорбується щонайменше 82–95 % лікарського засобу. Період досягнення пікової концентрації А771726 у плазмі досить варіабельний; пікові рівні в плазмі можуть бути досягнені в межах від 1 до 24 годин після введення однієї дози лікарського засобу. Лефлюномід можна приймати з їжею, оскільки ступінь абсорбції є порівнянним при прийомі натще і після вживання їжі. Через тривалий період напіввиведення A771726 (приблизно 2 тижні) в ході клінічних досліджень для забезпечення швидкого досягнення фази плато для A771726, протягом 3 днів застосовували дозу насичення, яка становила 100 мг. Встановлено, що тривалість періоду досягнення фази плато для концентрації лікарського засобу у плазмі без застосування дози насичення може становити приблизно 2 місяці. У ході досліджень з багаторазовим введенням препарату пацієнтам з ревматоїдним артритом фармакокінетичні параметри А771726 були лінійними для будь-якої дози в інтервалі від 5 до 25 мг. Під час цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов'язаний з концентрацією А771726 у плазмі та добовою дозою лефлюноміду. При введенні дози 20 мг/добу середня концентрація А771726 у плазмі у фазі плато становить 35 мкг/мл. У фазі плато акумульовані в плазмі рівні приблизно в 33–35 разів вищі ніж при введенні єдиної дози.

У плазмі крові людини А771726 екстенсивно зв'язується з білком (альбуміном). Незв'язана фракція А771726 становить близько 0,62 %. Зв'язування А771726 є лінійним у всьому діапазоні терапевтичних концентрацій. Було продемонстровано дещо зменшене і більш варіююче зв'язування А771726 у плазмі пацієнтів з ревматоїдним артритом або хронічною нирковою недостатністю. Обширне зв'язування A771726 з білками може призвести до витіснення інших лікарських засобів, яким властивий високий ступінь зв'язування з білками. Дослідження взаємодії зв'язування з білками плазми in vitro із застосуванням варфарину у клінічно релевантних концентраціях не виявлено такої взаємодії. Подібні дослідження продемонстрували, що ібупрофен і диклофенак не заміщують A771726, хоча як вільна фракція A771726 збільшується в 2–3-рази за наявності толбутаміду. A771726 заміщував ібупрофен, диклофенак і толбутамід, але рівень вільних фракцій цих лікарських засобів зріс тільки на 10–50 %. Немає доказів клінічної значущості цих ефектів. Відповідно до обширного зв'язування А771726 з білками, його очевидний об'єм розподілу є низьким (приблизно 11 л). Переважного поглинання еритроцитами не зареєстровано.

Лефлюномід метаболізується до первинного (А771726) та великої кількості другорядних, включаючи ТФМА (4-трифторметиланілін) метаболітів. Метаболічна біотрансформація лефлюноміду в А771726 і подальший метаболізм А771726 не контролюються одним ферментом і відбуваються в мікросомальних та цитозольних клітинних фракціях. Дослідження взаємодії із застосуванням циметидину (неспецифічного інгібітору цитохрому Р450) та рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохром Р450) демонструють, що in vivo ферменти CYP лише незначною мірою беруть участь у метаболізмі лефлюноміду.

Виведення А771726 відбувається повільно і характеризується очевидним кліренсом, що становить приблизно 31 мл/годину. Період напіввиведення у пацієнтів дорівнює приблизно 2-м тижням. Після введення міченої дози лефлюноміду радіоактивна мітка рівною мірою виділялась з фекаліями, ймовірно, шляхом виведення жовчю, і з сечею. А771726 виявляли в сечі та фекаліях через 36 днів після разового введення лікарського засобу. Основними метаболітами в сечі були глюкуроніди, похідні лефлюноміду (головним чином в зразках 0–24 годин) і оксанілова кислота - похідне А771726. Головний компонент, що був наявний у фекаліях - А771726. Пероральне введення пацієнтам суспензії активованого вугілля або холестираміну значно прискорює і збільшує рівень виведення А771726 та знижує його концентрацію в плазмі. Вважається, що подібний ефект досягається завдяки механізму шлунково-кишкового діалізу та/або перериванню утилізації в тонкому кишечнику та печінці.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Лефлютаб 10 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою.

Лефлютаб 20 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою з рискою з одного боку.

Термін придатності. 2,5 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в закритому контейнері для захисту від вологи.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Лефлютаб 10 мг: по 30 або 90 таблеток у контейнері з широким горлом та кришкою, що загвинчується, з вологопоглиначем.

Лефлютаб 20 мг: по 15, 30 або 90 таблеток у контейнері з широким горлом та кришкою, що загвинчується, з вологопоглиначем.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. медак ГмбХ.

Місцезнаходження.

Феландштрассе 3, Д-20354 Гамбург, Німеччина.