Личный кабинет
ЛЕКОКСА капс. 200мг №30
rx
Код товара: 642468
Производитель: Уорлд Медицин (Туреччина)
5 000,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 22.11.2024
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного продукта
Лекокс
Lekoxa
Хранилище:
Активное вещество: целекоксиб;
1 твердая капсула содержит 100 мг или 200 мг Целкоксиб;
Эксципиенты: лактоза, моногидрат; лаурилсульфат натрия; натрий кроссмолоза; Повидон; алкогольный изопропил; стеарат магния;
Капсулы 100 мг: капсула (красный оксид железа (E 172), диоксид титана (E 171), желатин);
200 мг капсул: капсула (диоксид титана (E 171), желатин).
Дозировка формы. Капсулы твердые.
Основные физико -химические свойства:
Капсулы 100 мг - твердые желатиновые капсулы, размер № 2, непрозрачное, крышку и бежевое тело, содержащее белый или почти белый порошок;
Капсулы 200 мг - твердые желатиновые капсулы, размер № 0, непрозрачный, крышка и белое тело, содержащее белый или почти белый порошок.
Фармакотерапевтическая группа.
Анти -инфляционные и анти -ривматические агенты. Коксиб. ATH M01A H01 Код.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Целекоксиб обладает анальгетическими, анти -инфляционными и антифрамовыми свойствами. Считается, что механизм его действия связан с ингибированием синтеза простагландина, главным образом путем ингибирования циклооксигеназы - 2 (Кокс -2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландина in vitro . Концентрации целкоксиба, которые были достигнуты во время терапии, вызывали эффекты in vivo .
Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и увеличивают влияние брадикинина, стимулируя боль в моделях животных. Простагландины являются посредниками воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландина, механизм его действия может быть вызван снижением уровня простагландина в периферических тканях.
Фармакодинамические свойства.
Влияние на тромбоциты.
В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев использование целекоксиба в однократных дозах до 800 мг и множественные дозы до 600 мг 2 раза в день в течение 7 дней (превышение рекомендуемых терапевтических доз) не повлияло на снижение Агрегация тромбоцитов или время свертывания крови. Из -за отсутствия воздействия тромбоцитов целекоксиба нельзя использовать в качестве заменителя ацетилсалициловой кислотой для предотвращения заболеваний сердечно -сосудистой системы. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты с точки зрения увеличения риска серьезных сердечно -сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с использованием целекоксиба.
Задержка жидкости.
Ингибирование синтеза простагландина E2 (PE2) может привести к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в поднимающейся толстой части петли головного мозга Henle и, возможно, в других сегментах дистального нефрона. Считается, что PGE2 ингибирует реабсорбцию воды в сборных трубках, предотвращая действие антидиуретического гормона.
Фармакокинетика.
Индикаторы воздействия целекоксиба увеличиваются приблизительно пропорционально дозе после применения 200 мг 2 раза в день; При более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Целекоксиб характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками плазмы крови. Целекоксиб метаболизируется в основном CYP2C9 с половиной жизни примерно 11 часов.
Поглощение.
После перорального введения максимальный уровень целекоксиба в плазме крови достигается примерно через 3 часа. В случае пустого желудка до 200 мг 2 раза в день как максимальный уровень целекоксиба в плазме крови (C MAX ), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) приблизительно пропорциональна дозе; В более высоких дозах значения C MAX и AUC подсознательно увеличиваются (см. Раздел «Влияние потребления пищи»). Изучение абсолютной биодоступности целекоксиба не проводилось. При многократном использовании равновесие достигается на пятый день или раньше. Фармакокинетические параметры целкоксиба в группе здоровых добровольцев показаны в таблице 1.
Таблица 1
Кинетика одиночной дозы (200 мг) Целекоксиб у здоровых добровольцев 1
Среднее (коэффициент вариации, %) значение фармакокинетических параметров | ||||
C Max , Ng/Ml | Т макс , ч | Эффективный T 1/2 , h | Vss/f, l | Cl/f, l/h |
705 (38) | 2,8 (37) | 11.2 (31) | 429 (34) | 27,7 (28) |
1 добровольцы после применения поликоксиба натощак (n = 36, 19 - 52 года) | ||||
VSS/F - объем распределения в равновесии.
CL/F - плазма.
Влияние потребления пищи.
При применении целекоксиба с высоким содержанием FAT с высоким содержанием жира наблюдался с задержкой около 1-2 часов с увеличением общего поглощения (AUC) с 10 % до 20 %. При нанесении поликоксиба натощак при дозах более 200 мг наблюдается увеличение значений C MAX и AUC, которые связаны с его низкой растворимостью в водной среде.
Сопутствующее использование целкоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, привело к снижению концентрации в плазме с уменьшением C -максимума на 37 % и AUC на 10 %. Целекоксиб в дозах до 200 мг 2 раза в день можно принимать независимо от еды. Для улучшения поглощения более высоких доз (400 мг 2 раза в день) следует использовать с пищей.
У здоровых взрослых добровольцев общий эффект системного использования (AUC) целкоксиба не отличался при глотании капсулы и при разбавлении его содержимого в яблоневом пюре. После получения содержимого капсулы с яблочным пюре не существует значительных изменений в индикаторах c max , время достижения максимальной концентрации (t max ) или половины жизни (T 1/2 ) (см. Раздел «Метод применения и дозы» )
Распределение.
У здоровых добровольцев при введении в клинических дозах доз целекоксиба белки плазмы (приблизительно 97 %) практически полностью связываются с плазменными белками. Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается в основном с альбумином и в меньшей степени - с α 1 - кислотным гликопротеином. Видимый объем распределения в состоянии равновесия составляет приблизительно 400 литров, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях. Целекоксиб не показывает преобладающего связывания с эритроцитами.
Метаболизм.
Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется CYP2C9. 3 метаболита были обнаружены в плазме крови человека: первичный спирт, соответствующий карбоновой кислоте и ее конъюгату глюкуронида. Эти метаболиты не имеют активности в ингибировании TSGS - 1 или COX - 2.
Экскреция.
Целекоксиб выделяется в основном метаболизмом печени, и лишь небольшое количество (менее 3 %) неизменного вещества выводится в моче и кале. После перорального введения однократной дозы целекоксиба, помеченного радиоизотопа, около 57 % дозы было выделено в фекалии и 27 % - с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73 % дозы), с небольшим количеством глюкуронида в моче. Считается, что низкая растворимость целекоксиба продлевает процесс поглощения, что делает t 1/2 более переменной. Эффективный T 1/2 составляет приблизительно 11 часов под пустым желудком. Зазор плазмы крови составляет приблизительно 500 мл/мин.
Отдельные группы пациентов.
Пожилые пациенты.
У пожилых пациентов (65 лет) C MAX был на 40 % выше, а AUC на 50 % выше, чем у молодых пациентов. У пожилых женщин C MAX и AUC для целекоксиба выше, чем у пожилых мужчин, но это увеличение является преимущественно результатом меньшего массы тела у женщин. В целом, вам не нужно корректировать дозу у пожилых пациентов. Однако у пациентов весом менее 50 кг лечения следует начать с наименее рекомендуемой дозы (см. Раздел «Применение и доза»).
Дети.
В клинических исследованиях у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массы тела ≥10 кг с поражениями одного или многих суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, фармакокинетика равновесия оценивались после использования целекоксиба. Анализ фармакокинетического популяции показал, что клиренс (вес не -тела) с пероральным введением целкоксиба увеличивается менее чем пропорционально до увеличения веса, и предсказал, что пациенты весом 10 кг и 25 кг будут менее 40 % и 24 % соответственно. По сравнению с Взрослые пациенты с ревматоидным артритом весят 70 кг.
Использование капсул целекоксиба 50 мг 2 раза в день для пациентов с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥12 и ≤25 кг и капсулами 100 мг для пациентов с ювенильным ревматоидным артритом с весом тела> 25 кг должен обеспечивать аналогичную концентрацию. Целекоксиб в плазме в плазме в плазме в плазме, который наблюдался во время клинического исследования, который показал не менее эффективность целекоксиба, чем нароксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в день (см. Раздел «Метод использования и доза») Полем Исследования использования целекоксиба у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в течение 2 лет или массы тела <10 кг не были выполнены и не проводили исследования более 24 недель.
Пациенты разных рас.
Учитывая результаты этой цели - анализировать фармакокинетические исследования, было высказано предположение, что ценность AUC целекоксиба у представителей неэродовой расы на 40 % выше, чем у евросоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.
Пациенты с нарушением функции печени.
Фармакокинетическое обследование у пациентов с легкими (класс А в соответствии с классификацией детей -пузыри) и умеренными (класс B по классификации детей -ипю. здоровые добровольцы контрольной группы. Следовательно, рекомендуемая ежедневная доза целекоксиба должна быть уменьшена примерно на 50 % при введении пациентам с умеренными расстройствами печени (класс B по классификации детей -PUI).
Пациенты с нарушением функции почек.
В соответствии с перекрестным допросом AUC целекоксиба у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35 - 60 мл/мин) была примерно на 40 % меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не было существенной связи между клубочкой фильтрацией и клиренсом целекоксиба.
Исследование взаимодействия лекарственных продуктов.
Исследования in vitro показывают, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2C19 или 3A4. Исследования Vivo показали следующее.
Ацетилсалициловая кислота.
При использовании НПВП с ацетилсалициловой кислотой степень их связывания с белками крови снижалась, хотя клиренс не связанной формы НПВП не изменился. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Клинически значимые взаимодействия НПВП с ацетилсалициловой кислотой перечислены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными продуктами и другими типами взаимодействий» .
Литиевые препараты.
В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, средний уровень равновесия лития в плазме крови увеличился примерно на 17 % у тех пациентов, которые использовали 450 мг лития 2 раза в день в комбинации с целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза День, по сравнению с теми, кто использовал только литиевый препарат (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными продуктами и другими типами взаимодействий»).
Флуконазол.
Сопутствующее использование флуконазола в дозе 200 мг один раз в день привело к двойному увеличению концентрации целкоксиба в плазме крови. Такое увеличение является результатом ингибирования флуконазола метаболизма целекоксиба, который осуществляется изоферментом P450 2C9 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными продуктами и другими типами взаимодействий»).
Другие лекарства.
Исследования in vivo были проведены по изучению влияния целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, метотрексата (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными продуктами и другими типами взаимодействий»), фенитоин и толбутамид, но клинически значимые.
Фармакогеномика.
Некоторые пациенты с генетическим полиморфизмом (гомозиготность при CYP2C9*2 и CYP2C9*3 полиморфизм) имеют снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в четырех сообщениях, которые включали в себя в общей сложности 8 пациентов, гомозиготных по CYP2C9*3/*3, показали, что у этих пациентов есть системные уровни целекоксибов в 3-7 раза выше, чем у пациентов с генотипами CYP2C9*1/1/1/1/1/ 1/1/1/1 и *i/ *3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими полиморфизмами CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11, не были оценены. Согласно расчетам, частота гомозиготного генотипа *3/ *3 составляет от 0,3 % до 1,0 % для различных этнических групп (см. Раздел «Применение и доза»).
В процессе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (точность; NCT00346216) сложной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском их развития. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целкоксиба 2 раза в день, 600 мг ибупрофена 3 раза в день или 375 мг Нароккена 2 раза в день с возможностью увеличения дозы по мере необходимости для боли.
Чтобы оценить не менее эффективную (80 %) экспертов рабочей группы антиагрегантных исследователей (APTC), основной точке комбинирования, которая включала в себя смертельные случаи из -за сердечно -сосудистых заболеваний (включая погибшие), была идентифицирована антиагрегантами (APTC) (APTC) (APTC) (APTC) (APTC) (APTC) (APTC) (APTC) (APTC) (APTC) (APTC) (APTC) (APTC) (APTC) APTC) Инфаркт миокарда и нелетальный ход. Все пациенты были назначены в открытый режим эзомепразола (20-40 мг) в качестве гастропротектора. Рандомизация в группах лечения была стратифицирована на начальном уровне низких доз ацетилсалициловой кислоты.
Кроме того, было проведено 4-месячное исследование (Precision-ABPM) для оценки влияния трех вышеупомянутых препаратов на артериальное давление, измеренное во время амбулаторного мониторинга.
Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в день по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах соответствовал предопределенным критериям, по крайней мере, эффективности (р <0,001, по крайней мере, для эффективности в обоих сравнениях) для вышеуказанного комбинированного терминала точка.
В анализе пациентов с назначенным лечением в течение 30 месяцев смертность по всем причинам составляла 1,6 % в группе целекоксиба, 1,8 % в группе ибупрофена и 2,0 % в группе напроксена.
Поскольку увеличение дозы целекоксиба до 200 мг 2 раза в день происходило в относительно небольшой доле от общего числа пациентов, получающих целекоксиб (5,8 %), результаты точного исследования неприемлемы для определения относительной безопасности для сердечно -сосудистая система использования целекоксиба. 200 мг 2 раза в день по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах.
В дополнительном исследовании точности ABPM с участием 444 пациентов, по состоянию на четвертый месяц после использования целекоксиба при дозе 100 мг 2 раза в день. Среднесуточное значение систолического артериального давления было снижено на 0,3 мм рт. Полем В то время как после использования ибупрофена и напроксена в соответствующих дозах среднесуточное значение систолического артериального давления увеличилось на 3,7 мм рт. Искусство. и 1,6 мм рт. Искусство. в соответствии. Эти изменения привели к статистически и клинически значимой разнице в 3,9 мм рт. Ст. Искусство. (P = 0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначительной разницей в 1,8 мм рт. Искусство. (P = 0,119) между целекоксибом и напроксеном.
Клинические характеристики.
Индикация.
- Симптоматическое лечение остеоартрита, ревматоидного артрита и спондилита анкилоза (см. Раздел «особенности использования»).
- Лечение острой боли у взрослых пациентов (см. Раздел «Особенности использования»).
- Обработка первичной дисменореи (см. Раздел «Особенности использования»).
Противопоказание.
- Гиперчувствительность (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу и/или другим компонентам препарата (см. Раздел «Особенности применения»).
- История бронхиальной астмы, случаев крапивниц или других аллергических реакций после использования ацетилсалициловой кислоты или других НПВП. Такие пациенты зарегистрировали тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. Раздел «Функции применения»).
- История реакций аллергического типа на сульфаниламидные препараты.
- После операции с аорто -корнарным обходом артерии (см. Раздел «Особенности применения»).
- Были установлены медицинские болезни сердца, периферические артерии и/или цереброваскулярные заболевания.
- Активная язвенная язва или желудочно -кишечное кровотечение.
- Креатининовый клиренс <30 мл/мин.
- Застойная сердечная недостаточность (класс II - IV для классификации NYHA)
- Тяжелая дисфункция печени (плазменная альбумин <25 г/л или шкала ребенка -Пу ≥ 10).
Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий.
Препараты, которые влияют на гемостаз.
Одновременное использование целекоксиба и антикоагулянтов увеличивает риск серьезного кровотечения по сравнению с использованием каждого из этих агентов отдельно. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергическое влияние на кровотечение. Серотонин, который выпускается тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Дослідження типу «випадок - контроль» та когортні епідеміологічні дослідження показали, що одночасне застосування лікарських засобів, які перешкоджають зворотному захопленню серотоніну, та НПЗЗ підвищує ризик виникнення кровотечі більше, ніж застосування НПЗЗ у вигляді монотерапії.
У разі одночасного застосування целекоксибу з антикоагулянтами (наприклад, із варфарином), антитромбоцитарними лікарськими засобами (наприклад, із ацетилсаліциловою кислотою), селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину (ІЗЗСН) слід здійснювати моніторинг пацієнтів щодо виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).
Ацетилсаліцилова кислота.
Контрольовані клінічні дослідження показали, що одночасне застосування НПЗЗ та ацетилсаліцилової кислоти у дозі, яка виявляє знеболювальний ефект, не зумовлює жодного більшого терапевтичного ефекту, ніж застосування НПЗЗ окремо. У клінічному дослідженні одночасне застосування НПЗЗ та ацетилсаліцилової кислоти супроводжувалося значним підвищенням частоти побічних реакцій з боку травного тракту порівняно із застосуванням НПЗЗ окремо (див. розділ «Особливості застосування»).
У двох дослідженнях з участю здорових добровольців та пацієнтів з остеоартритом і хронічним захворюванням серця відповідно було продемонстровано, що целекоксиб (у дозі 200 – 400 мг на добу) не впливає на кардіопротекторну антитромбоцитарну дію ацетилсаліцилової кислоти (у дозі 100 – 325 мг).
Зазвичай одночасне застосування целекоксибу та ацетилсаліцилової кислоти у знеболювальних дозах не рекомендується через підвищений ризик виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Целекоксиб не слід застосовувати замість ацетилсаліцилової кислоти у низькій дозі для профілактики захворювань серцево - судинної системи.
Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), блокатори рецепторів ангіотензину та β-адреноблокатори.
При одночасному застосуванні з НПЗЗ можливе зменшення гіпотензивного ефекту інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину або β - адреноблокаторів (у тому числі пропранололу).
Одночасне застосування НПЗЗ з інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину у пацієнтів літнього віку, у пацієнтів зі зневодненням (у тому числі внаслідок терапії діуретиками), а також у пацієнтів із порушеннями роботи нирок може призвести до порушення функції нирок, у тому числі до гострої ниркової недостатності. Ці ефекти є зазвичай оборотними.
При одночасному застосуванні целекоксибу та інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину або β - адреноблокаторів слід здійснювати моніторинг артеріального тиску, щоб переконатися у досягненні необхідного рівня артеріального тиску.
При одночасному застосуванні целекоксибу та інгібіторів АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину в пацієнтів літнього віку та в осіб зі зневодненням або порушеннями функції нирок слід здійснювати моніторинг щодо виникнення ознак порушення функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
У разі одночасного застосування цих лікарських засобів пацієнтам слід вживати належну кількість рідини. На початку лікування та періодично після цього необхідно проводити оцінку функції нирок.
Діуретики.
Клінічні дослідження, а також спостереження, проведені після виходу целекоксибу на ринок, показали, що у деяких пацієнтів НПЗЗ можуть знижувати натрійуретичну дію петльових діуретиків (наприклад, фуросеміду) та діуретиків групи тіазидів. Цей ефект пояснюється інгібуванням НПЗЗ синтезу простагландинів у нирках.
При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід здійснювати моніторинг стану пацієнта щодо появи ознак порушення функції нирок, додатково переконуючись в ефективності діуретика, включаючи антигіпертензивну дію (див. розділ «Особливості застосування»).
Дигоксин.
Доведено, що одночасне застосування целекоксибу з дигоксином призводить до підвищення концентрації дигоксину в плазмі крові та подовження його t 1/2 . У разі одночасного застосування цих лікарських засобів слід здійснювати моніторинг рівня дигоксину в плазмі крові.
Препарати літію.
НПЗЗ спричиняли підвищення рівня літію у плазмі крові та зниження ниркового кліренсу літію. Середня мінімальна концентрація літію підвищувалася на 15 %, а нирковий кліренс знижувався приблизно на 20 %. Цей ефект пояснюється інгібуванням НПЗЗ синтезу простагландинів у нирках.
При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо ознак токсичної дії літію.
Метотрексат.
При одночасному застосуванні з НПЗЗ підвищується токсичність метотрексату (наприклад, нейтропенії, тромбоцитопенії, порушення функції нирок). Целекоксиб не впливає на фармакокінетику метотрексату. У разі одночасного застосування слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо токсичності метотрексату.
Циклоспорин.
При одночасному застосуванні з целекоксибом підвищується нефротоксичність циклоспорину. У разі одночасного застосування цих лікарських засобів слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо ознак порушення функції нирок.
Інші НПЗЗ, саліцилати.
При одночасному застосуванні целекоксибу з іншими НПЗЗ або саліцилатами (наприклад, із дифлунізалом та салсалатом) підвищується ризик токсичності для шлунково - кишкового тракту з незначним підвищенням ефективності або без підвищення взагалі (див. розділ «Особливості застосування»).
Одночасне застосування целекоксибу з іншими НПЗЗ або саліцилатами не рекомендується.
Пеметрексед.
При одночасному застосуванні целекоксибу та пеметрекседу може підвищуватися ризик пов'язаної із застосуванням пеметрекседу мієлосупресії та токсичної дії на нирки і шлунково - кишковий тракт (див. інструкцію для медичного застосування пеметрекседу).
У разі одночасного застосування цих лікарських засобів пацієнтам із порушеннями функції нирок, кліренс креатиніну в яких коливається від 45 мл/хв до 79 мл/хв, слід здійснювати моніторинг щодо ознак мієлосупресії й токсичної дії на нирки та шлунково - кишковий тракт.
Слід уникати застосування НПЗЗ із коротким t 1/2 (наприклад, диклофенак та індометацин) протягом 2 днів до і після, а також у день застосування пеметрекседу.
У разі відсутності даних щодо потенційної взаємодії між пеметрекседом та НПЗЗ із тривалішим t 1/2 (наприклад, мелоксикам і набуметон) пацієнтам, які застосовують ці НПЗЗ, слід припинити їх застосування щонайменше за 5 днів до застосування пеметрекседу, у день застосування пеметрекседу та в наступні 2 дні після його застосування.
Інгібітори або індуктори CYP2C9.
Метаболізм целекоксибу опосередковується переважно ізоферментом цитохрому P450 CYP2C9 у печінці. При одночасному застосуванні целекоксибу із лікарськими засобами, які є відомими інгібіторами CYP2C9 (наприклад, із флуконазолом), може посилюватися рівень впливу і токсичність целекоксибу, тоді як при одночасному застосуванні з індукторами CYP2C9 (наприклад, із рифампіном) може зменшуватися ефективність целекоксибу.
Коли розглядається можливість призначення целекоксибу, оцінюють анамнез кожного пацієнта. У разі застосування целекоксибу одночасно з інгібіторами або індукторами цитохрому CYP2C9 обґрунтованою є корекція дози цього целекоксибу (див. розділ «Фармакокінетика»).
Субстрати CYP2D6.
Результати досліджень in vitro свідчать, що целекоксиб хоч і не є субстратом, є інгібітором CYP2D6. Отже, потенційно можлива взаємодія лікарських засобів in vivo з лікарськими засобами, що метаболізуються CYP2D6 (наприклад, з атомоксетином), а також целекоксиб може підвищувати рівень впливу та токсичність цих лікарських засобів.
Коли розглядається можливість призначення целекоксибу, оцінюють анамнез кожного пацієнта. У разі застосування целекоксибу одночасно зі субстратами цитохрому CYP2D6 обґрунтованою є корекція його дозування (див. розділ «Фармакокінетика»).
Кортикостероїди.
При одночасному застосуванні целекоксибу з кортикостероїдами може підвищуватися ризик виникнення виразок у шлунково - кишковому тракті або кровотечі. У разі одночасного застосування цих лікарських засобів слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо ознак кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).
Особливості застосування.
Ризик серцево-судинних тромботичних явищ.
Клінічні дослідження декількох селективних та неселективних інгібіторів ЦОГ - 2 групи НПЗЗ тривалістю до 3 років продемонстрували підвищений ризик виникнення серйозних побічних тромботичних подій, у тому числі інфаркту міокарда та інсульту, які можуть бути летальними. Виходячи з наявних даних, неясно, чи ризик розвитку тромботичних серцево - судинних ускладнень є подібним для всіх НПЗЗ. Відносне підвищення частоти серйозних тромботичних серцево - судинних ускладнень порівняно із частотою на початковому рівні, яке пов'язують із застосуванням НПЗЗ, відбувається як у пацієнтів з відомими серцево - судинними захворюваннями та факторами ризику їх виникнень, так і у пацієнтів без таких захворювань та факторів. Однак пацієнти з відомим серцево - судинним захворюванням або факторами ризику серцево - судинних захворювань мали ще вищу абсолютну частоту серйозних тромботичних серцево - судинних ускладнень через підвищену частоту цих факторів та захворювань на початковому рівні. У деяких спостережних дослідженнях було встановлено, що цей підвищений ризик серйозних тромботичних серцево - судинних ускладнень з'являвся вже на перших тижнях лікування. Підвищення ризику тромботичних серцево - судинних ускладнень найбільш стабільно спостерігали при застосуванні целекоксибу у вищих дозах.
У клінічному дослідженні APC (профілактика аденоми шляхом застосування целекоксибу) спостерігалося підвищення ризику приблизно у 3 рази для комбінованої кінцевої точки (смерті через серцево-судинні захворювання, інфаркту міокарда або інсульту) у групах лікування целекоксибом у дозі 400 мг 2 рази на добу та целекоксибом у дозі 200 мг 2 рази на добу, порівняно з плацебо. Таке підвищення ризику в обох групах застосування целекоксибу порівняно з групою плацебо головним чином було наслідком підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда.
Було проведено рандомізоване контрольоване клінічне дослідження «Проспективне рандомізоване оцінювання комплексної безпеки целекоксибу порівняно з ібупрофеном або напроксеном (PRECISION)» відносного ризику виникнення серцево-судинних тромботичних явищ, асоційованих з інгібітором ЦОГ-2 целекоксибом порівняно з таким при застосуванні неселективних НПЗЗ напроксену та ібупрофену. Целекоксиб характеризувався не меншою ефективністю, ніж напроксен та ібупрофен (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Для мінімізації потенційного ризику побічних реакцій з боку серцево - судинної системи у пацієнтів, які застосовують НПЗЗ, слід застосовувати мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшого можливого періоду лікування. Лікарі та пацієнти мають уважно спостерігати за розвитком таких реакцій протягом усього курсу лікування навіть у разі відсутності у минулому симптомів з боку серцево - судинної системи. Слід повідомити пацієнтів про симптоми серйозних побічних реакцій з боку серцево - судинної системи та про заходи, які необхідно вжити у разі їх виникнення.
Прямі докази того, що одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти зменшує підвищений ризик серйозних тромботичних серцево - судинних ускладнень, пов'язаних із застосуванням НПЗЗ, відсутні. Одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти та НПЗЗ, такого як целекоксиб, підвищує ризик серйозних реакцій з боку шлунково - кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування», підрозділ «Шлунково - кишкова кровотеча, виникнення виразок та перфорації»).
У дослідженні CLASS сумарні показники Каплана − Майєра через 9 місяців при периферичному набряку в пацієнтів, які отримували целекоксиб у дозі 400 мг 2 рази на добу (у 4 та 2 рази більше за рекомендовані дози при ОА та РА відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу та диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу, становили 4,5 %, 6,9 % та 4,7 % відповідно. За даними дослідження CLASS, частота виникнення артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які отримували целекоксиб, ібупрофен і диклофенак, становила 2,4 %, 4,2 % та 2,5 % відповідно.
Застосування при хірургічній операції з аортокоронарного шунтування.
У двох великих контрольованих клінічних дослідженнях застосування селективного до ЦОГ - 2 НПЗЗ для контролювання болю у перші 10 – 14 днів після аортокоронарного шунтування було виявлено підвищену частоту випадків інфаркту міокарда та інсульту. Застосування НПЗЗ при аортокоронарному шунтуванні протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Застосування пацієнтам після інфаркту міокарда.
У процесі спостережних досліджень, проведених Датським національним реєстром, було продемонстровано, що пацієнти, які застосовували НПЗЗ у період після інфаркту міокарда, перебували під підвищеним ризиком повторного інфаркту, летального наслідку, спричиненого серцево - судинним захворюванням, та летального наслідку з будь - якої причини, починаючи з першого тижня лікування. У тій самій когорті серед пацієнтів, які застосовували НПЗЗ, частота летального наслідку у перший рік після інфаркту міокарда становила 20 випадків на 100 людино - років порівняно з 12 випадками на 100 людино - років серед пацієнтів, які не застосовували НПЗЗ. Хоча абсолютна кількість летальних наслідків зменшується після першого року після інфаркту міокарда, аналіз результатів принаймні чотирьох наступних років подальшого спостереження продемонстрував, що підвищений відносний ризик летальних наслідків у пацієнтів, які застосовують НПЗЗ, зберігається.
Ризик шлунково-кишкової кровотечі, виникнення виразки та перфорації.
НПЗЗ, у тому числі целекоксиб, спричиняють серйозні побічні реакції з боку шлунково - кишкового тракту, включаючи запалення, кровотечу, утворення виразки, перфорацію стравоходу, шлунка, тонкого і товстого кишечнику, які можуть бути летальними. Ці серйозні побічні реакції можуть виникнути у будь - який час із попередніми симптомами у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, або без них. Тільки у 1 з 5 пацієнтів розвиток серйозних побічних реакцій у верхньому відділі шлунково - кишкового тракту під час лікування НПЗЗ супроводжується клінічними проявами. Приблизно у 1 % пацієнтів, які застосовували целекоксиб протягом 3 – 6 місяців, і приблизно у 2 – 4 % пацієнтів, які застосовували целекоксиб протягом одного року, спостерігали виразки верхніх відділів шлунково - кишкового тракту, тяжкі кровотечі або перфорації, зумовлені застосуванням НПЗЗ. Проте навіть короткочасна терапія НПЗЗ пов'язана з ризиком.
Фактори ризику шлунково-кишкової кровотечі, виникнення виразок та перфорації. Пацієнти з наявністю в анамнезі випадків пептичної виразки та/або шлунково - кишкової кровотечі, які приймали НПЗЗ, мали більш ніж у 10 разів вищий ризик виникнення шлунково - кишкової кровотечі порівняно з пацієнтами без таких факторів ризику. Інші фактори, які підвищують ризик виникнення шлунково - кишкових кровотеч у пацієнтів, які застосовують НПЗЗ, включають довшу тривалість лікування, одночасний пероральний прийом кортикостероїдів, антитромбоцитарних лікарських засобів (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти), антикоагулянтів або СІЗЗС, паління тютюну, вживання алкоголю, літній вік та поганий загальний стан здоров'я. Більшість повідомлень про летальні побічні реакції з боку шлунково - кишкового тракту, що надходили після виходу целекоксибу на ринок, були зареєстровані у пацієнтів літнього віку або у ослаблених пацієнтів. Крім того, пацієнти з прогресуючим захворюванням печінки та/або коагулопатією схильні до підвищеного ризику розвитку шлунково - кишкової кровотечі.
У дослідженні CLASS частота ускладненої та симптоматичної виразки у всіх пацієнтів через 9 місяців становила 0,78 %, а у підгрупі пацієнтів, які приймали низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, – 2,19 %. У пацієнтів віком від 65 років частота випадків становила 1,40 % через 9 місяців та 3,06 % – при одночасному застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.
Стратегія мінімізації ризиків з боку шлунково - кишкового тракту у пацієнтів, які застосовують НПЗЗ:
· застосовувати найнижчу ефективну дозу лікарського засобу протягом найкоротшого можливого періоду;
· уникати застосування більш ніж одного НПЗЗ одночасно;
· уникати застосування лікарського засобу пацієнтам групи високого ризику, окрім випадків, коли очікується, що користь переважатиме підвищений ризик виникнення кровотечі (у таких пацієнтів, а також у пацієнтів з активною шлунково - кишковою кровотечею слід розглянути можливість застосування альтернативних препаратів замість НПЗЗ);
· постійно спостерігати щодо ознак та симптомів утворення виразки шлунково - кишкового тракту та/або кровотечі під час терапії НПЗЗ;
· у разі підозри на серйозну побічну реакцію з боку шлунково - кишкового тракту слід негайно розпочати обстеження і лікування та припинити застосування лікарського засобу до того моменту, поки серйозна побічна реакція з боку шлунково - кишкового тракту не буде виключена;
· при одночасному застосуванні низьких доз ацетилсаліцилової кислоти для профілактики серцево - судинних ускладнень слід здійснювати більш ретельний моніторинг пацієнтів на предмет ознак шлунково - кишкової кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Ризик гепатотоксичності.
Підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) (у 3 рази або більше вище верхньої межі норми (ВМН)) було зареєстровано приблизно у 1 % пацієнтів, які застосовували НПЗЗ, у клінічних дослідженнях. Крім того, були зареєстровані рідкісні, інколи летальні випадки тяжкого порушення функції печінки, включаючи фульмінантний гепатит, некроз печінки та печінкову недостатність.
Підвищення рівня АЛТ або АСТ (менше ніж у 3 рази вище ВМН) може спостерігатися приблизно у 15 % пацієнтів, які застосовують НПЗЗ, включаючи целекоксиб.
Під час контрольованих клінічних досліджень целекоксибу кількість випадків незначного підвищення (перевищення ВМН від 1,2 до менше ніж у 3 рази) рівня ферментів, пов'язаних із функцією печінки, становила 6 % у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, і 5 % у пацієнтів, які отримували плацебо, при цьому приблизно у 0,2 % пацієнтів, які застосовували целекоксиб, та у 0,3 % пацієнтів, які приймали плацебо, спостерігали значне підвищення рівня АЛТ та АСТ.
Пацієнтів слід проінформувати про симптоматику гепатотоксичності (наприклад, нудота, підвищена втомлюваність, летаргія, діарея, свербіж, жовтяниця, болючість у правому підребер'ї та грипоподібні симптоми). У разі появи клінічних ознак та симптомів, що свідчать про захворювання печінки, або виникнення системних проявів захворювання (наприклад, еозинофілія, висипання) застосування лікарського засобу слід негайно припинити та провести клінічне обстеження пацієнта.
Ризик артеріальної гіпертензії.
Застосування НПЗЗ, у тому числі целекоксибу, може призвести до розвитку артеріальної гіпертензії або погіршання вже існуючої артеріальної гіпертензії, і у кожному випадку можливе підвищення частоти побічних реакцій з боку серцево - судинної системи. У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, діуретики групи тіазидів або петльові діуретичні засоби, може спостерігатися порушення відповіді на ці лікарські засоби при застосуванні НПЗЗ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). На початку застосування лікарського засобу та впродовж курсу лікування слід здійснювати моніторинг артеріального тиску.
Ризик серцевої недостатності та набряків.
Результати спільного мета - аналізу Групи по сумісному аналізу антитромбоцитарної терапії (Trialists' Collaboration) результатів рандомізованих контрольованих досліджень коксибу та традиційних НПЗЗ продемонстрували приблизно двократне підвищення показника госпіталізації у зв'язку зі серцевою недостатністю у пацієнтів, які отримували селективні та неселективні до ЦОГ - 2 препарати, та у пацієнтів, які застосовували неселективні НПЗЗ, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. У дослідженні Датського національного реєстру у пацієнтів зі серцевою недостатністю застосування НПЗЗ підвищувало ризик інфаркту міокарда, госпіталізації у зв'язку зі серцевою недостатністю та летального наслідку.
Крім того, у деяких пацієнтів, які застосовували НПЗЗ, спостерігали затримку рідини та набряк. Застосування целекоксибу може послаблювати серцево - судинні ефекти декількох лікарських засобів, що застосовуються для лікування цих захворювань (наприклад, діуретики, інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
У дослідженні CLASS сумарна частота розвитку периферичних набряків, розрахована за методом Каплана − Майєра, після 9 місяців застосування целекоксибу у дозі 400 мг 2 рази на добу (що було в 4 та 2 рази більше за дозу, рекомендовану для лікування остеоартриту та ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофену у дозі 800 мг 3 рази на добу та диклофенаку у дозі 75 мг 2 рази на добу становила 4,5 %, 6,9 % та 4,7 % відповідно.
Ризик нефротоксичності.
Тривале застосування НПЗЗ призводило до медулярного некрозу нирок та інших ушкоджень нирок.
Також нефротоксичність спостерігалася у пацієнтів, у яких компенсуючу роль у підтриманні ниркової перфузії відіграють ниркові простагландини. У таких пацієнтів застосування НПЗЗ може спричиняти залежне від дози зменшення продукування простагландинів, та, як наслідок, зменшення ниркового кровотоку, що може спричиняти виражену декомпенсацію функції нирок. До групи підвищеного ризику розвитку цих реакцій належать пацієнти, які мають порушення функції нирок, зневоднення, гіповолемію, серцеву недостатність, дисфункцію печінки, пацієнти, які приймають діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину, а також пацієнти літнього віку. Припинення лікування НПЗЗ зазвичай супроводжується поверненням до стану, що спостерігався до початку лікування.
Інформація про контрольовані клінічні дослідження із застосуванням целекоксибу у пацієнтів з прогресуючим захворюванням нирок відсутня. Вплив целекоксибу на нирки може прискорювати прогресування вже наявного порушення функції нирок у пацієнтів.
Перед початком застосування лікарського засобу слід відкоригувати зневоднення або гіповолемію, якщо вони наявні у пацієнта. У пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки, серцевою недостатністю, зневодненням або гіповолемією протягом лікування слід здійснювати моніторинг функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати застосування лікарського засобу пацієнтам із прогресуючим захворюванням нирок, окрім випадків, коли очікується, що користь переважатиме ризик порушення функції нирок. Якщо лікарський засіб застосовують пацієнтам із прогресуючим захворюванням нирок, слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів на предмет появи ознак порушення функції нирок.
Ризик гіперкаліємії.
Випадки підвищення концентрації калію в плазмі крові, у тому числі гіперкаліємія, були зареєстровані при застосуванні НПЗЗ, у деяких пацієнтів навіть без порушення функції нирок. У пацієнтів з нормальною функцією нирок ці ефекти були пов'язані з гіпоренінемічно - гіпоальдостеронічним станом.
Ризик анафілактичних реакцій .
Застосування целекоксибу було пов'язане з розвитком анафілактичних реакцій у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до целекоксибу або без неї, а також у пацієнтів з аспіриновою астмою. Целекоксиб є сульфаніламідним препаратом, при цьому як НПЗЗ, так і сульфаніламідні препарати можуть спричиняти реакції алергічного типу, у тому числі анафілактичні симптоми та небезпечні для життя або менш тяжкі епізоди бронхіальної астми в деяких чутливих осіб (див. розділ «Протипоказання»). У разі розвитку анафілактичної реакції необхідно звернутися для отримання невідкладної медичної допомоги.
Ризик загострення бронхіальної астми, пов'язаний з чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти.
Частина пацієнтів із бронхіальною астмою може мати аспіринову астму, що може включати хронічний риносинусит, ускладнений носовими поліпами; тяжкий, потенційно летальний бронхоспазм; непереносимість ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗЗ. Оскільки перехресна реактивність між ацетилсаліциловою кислотою та іншими НПЗЗ була зареєстрована у таких чутливих до ацетилсаліцилової кислоти пацієнтів, застосування лікарського засобу протипоказане пацієнтам з такою формою чутливості до ацетилсаліцилової кислоти (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні лікарського засобу пацієнтам із вже існуючою бронхіальною астмою (без відомої чутливості до ацетилсаліцилової кислоти) слід здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет зміни ознак та симптомів бронхіальної астми.
Ризик серйозних шкірних реакцій.
Целекоксиб може спричиняти розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса−Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозні висипання зі симптомами еозинофілії та системними симптомами, а також гострий генералізований екзантематозний пустульоз. Ці серйозні реакції можуть розвиватися без попереджувальних симптомів та можуть бути летальними.
Пацієнтів необхідно повідомити про ознаки та симптоми серйозних шкірних реакцій та про необхідність припинення застосування лікарського засобу при першій появі висипання на шкірі або будь - яких інших ознак гіперчутливості. Лікарський засіб протипоказаний для застосування пацієнтам з наявністю в анамнезі серйозних шкірних реакцій на НПЗЗ (див. розділ «Протипоказання»).
Реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).
Повідомлялося про реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) у пацієнтів, які застосовували НПЗЗ, такі як целекоксиб. Деякі з цих випадків мали летальний наслідок або становили загрозу для життя. DRESS-синдром зазвичай, хоча і не виключно, проявляється підвищенням температури, висипом, лімфаденопатією та/або набряком обличчя. Інші клінічні прояви можуть включати гепатит, нефрит, гематологічні відхилення, міокардит або міозит. Іноді симптоми DRESS-синдрому можуть бути подібними до гострої вірусної інфекції. Часто присутня еозинофілія. Оскільки цей синдром має різні прояви, можуть бути уражені й інші системи органів. Важливо зазначити, що можливі ранні прояви гіперчутливості, такі як підвищення температури або лімфаденопатія, навіть без видимого висипу. Якщо такі ознаки або симптоми спостерігаються, слід припинити застосування лікарського засобу та негайно обстежити пацієнта.
Ризик передчасного закриття артеріального протоку плода.
Целекоксиб може спричиняти передчасне закриття артеріальної протоки. Слід уникати застосування НПЗЗ, у тому числі целекоксибу, у вагітних жінок, починаючи з 30 - го тижня вагітності (ІІІ триместр) (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Олігогідрамніон/ ниркова недостатність у новонароджених.
Застосування НПЗЗ, включаючи целекоксиб, приблизно з 20-го тижня вагітності може спричинити порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону та в деяких випадках – до ниркової недостатності у новонароджених. Ці несприятливі наслідки спостерігаються в середньому через кілька днів або кілька тижнів лікування, хоча нечасто повідомлялося про олігогідрамніон вже через 48 годин після початку прийому НПЗЗ. Олігогідрамніон часто, але не завжди, є оборотним після припинення лікування. Ускладнення тривалого олігогідрамніону можуть, наприклад, включати контрактури кінцівок та затримку дозрівання легень. У деяких випадках післяреєстраційного застосування порушення функції нирок у новонароджених потребували інвазивних процедур, таких як обмінна трансфузія або діаліз.
Якщо лікування НПЗЗ необхідне приблизно між 20-м та 30-м тижнями вагітності, слід обмежити застосування лікарського засобу до найнижчої ефективної дози та якомога коротшої тривалості. Слід розглянути можливість ультразвукового моніторингу амніотичної рідини, якщо лікування триває більше 48 годин. Слід припинити застосування лікарського засобу у разі розвитку олігогідрамніону і продовжити спостереження відповідно до клінічної практики (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Ризик гематологічної токсичності.
У пацієнтів, які застосовують НПЗЗ, були зареєстровані випадки анемії. Це може бути зумовленим прихованою або значною втратою крові, затримкою рідини або ефектом на еритропоез, який ще повністю не описано. Якщо у пацієнта при застосуванні лікарського засобу наявні будь - які ознаки або симптоми анемії, слід здійснювати моніторинг рівня гемоглобіну або показника гематокриту.
У контрольованих клінічних дослідженнях частота випадків анемії становила 0,6 % при застосуванні целекоксибу та 0,4 % при застосуванні плацебо. У пацієнтів, які проходять тривалий курс лікування лікарським засобом, необхідно контролювати рівень гемоглобіну або гематокрит, якщо в них спостерігаються будь - які ознаки або симптоми анемії чи втрати крові.
НПЗЗ, у тому числі целекоксиб, можуть підвищувати ризик виникнення кровотеч. Такі супутні фактори як порушення згортання крові або одночасне застосування варфарину, інших антикоагулянтів, протитромбоцитарних препаратів (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти), СІЗЗС та ІЗЗСН можуть підвищувати цей ризик. Під час застосування лікарського засобу слід здійснювати моніторинг таких пацієнтів на предмет появи ознак кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Маскування запалення та підвищеної температури.
Фармакологічна активність целекоксибу, що полягає у зменшенні запалення та, можливо, у зниженні підвищеної температури, може зменшити практичну цінність діагностичних ознак при виявленні інфекцій.
Моніторинг результатів лабораторних досліджень.
Оскільки серйозні шлунково - кишкові кровотечі, гепатотоксичність та ушкодження нирок можуть виникнути без попереджувальних симптомів та ознак, слід розглянути можливість моніторингу пацієнтів, які застосовують НПЗЗ, у тому числі целекоксиб, протягом тривалого періоду часу. Моніторинг передбачає періодичне виконання загального та біохімічного аналізів крові (див. розділ «Особливості застосування»).
У контрольованих клінічних дослідженнях підвищення рівня азоту сечовини крові виникало частіше у пацієнтів, які приймали целекоксиб, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Це відхилення від норми результату лабораторного аналізу також спостерігали у пацієнтів, які протягом цих досліджень отримували препарати порівняння групи НПЗЗ. Клінічна значущість цього відхилення від норми не була встановлена.
Ризик дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.
Оскільки під час застосування целекоксибу існує ризик виникнення дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові у дітей зі системними проявами ювенільного ревматоїдного артриту, під час застосування лікарського засобу слід здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет ознак і симптомів порушення згортання крові або кровотечі, та інформувати пацієнтів і їхніх опікунів про необхідність якомога швидше повідомляти про симптоми.
Вплив на фертильність.
Виходячи з того, що механізм дії НПЗЗ (у тому числі целекоксибу) опосередкований простагландинами, застосування цих лікарських засобів може затримувати чи перешкоджати розриву фолікула яєчника, що може бути пов'язано з тимчасовим безпліддям у деяких жінок. Опубліковані результати досліджень на тваринах показали, що застосування інгібіторів синтезу простагландинів потенційно може порушувати опосередкований простагландинами розрив фолікула, необхідний для овуляції. Невеликі дослідження у жінок, які застосовували НПЗЗ, також продемонстрували оборотну затримку овуляції. Слід розглянути можливість відміни НПЗЗ, у тому числі целекоксибу, у жінок, які мають труднощі зі зачаттям, або які проходять обстеження на предмет безпліддя.
Застереження, пов'язані з допоміжними речовинами.
Лікарський засіб містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкими спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозним синдромом мальабсорбції.
Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на капсулу, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність.
Застосування НПЗЗ, включаючи целекоксиб, може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки у плода та порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону та в деяких випадках – до ниркової недостатності у новонароджених. Через ці ризики слід обмежувати дозу та тривалість застосування лікарського зсобу приблизно між 20-м і 30-м тижнями вагітності та уникати застосування лікарського засобу приблизно з 30-го тижня вагітності.
Передчасне закриття артеріальної протоки у плода .
Застосування НПЗЗ, включаючи целекоксиб, приблизно з 30-го тижня вагітності збільшує ризик передчасного закриття артеріальної протоки у плода.
Олігогідрамніон/ ниркова недостатність у новонароджених.
Застосування НПЗЗ приблизно з 20-го тижня вагітності було пов'язане із випадками порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону, а в деяких випадках – до ниркової недостатності у новонароджених.
На підставі даних, отриманих під час спостережних досліджень, стосовно інших потенційних ембріофетальних ризиків застосування НПЗЗ жінкам протягом І або ІІ триместрів вагітності не можна було зробити остаточних висновків.
У репродуктивних дослідженнях на тваринах спостерігали випадки ембріофетального летального наслідку та збільшення частоти розвитку діафрагмальної грижі у щурів, яким вводили целекоксиб щоденно перорально протягом періоду органогенезу у дозах, що приблизно в 6 разів перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини, яка становить 200 мг 2 рази на добу. Крім того, структурні порушення (наприклад дефекти перегородки, зрощення ребер, зрощення сегмента грудини та деформації сегментів грудини) спостерігали у кролів, яким вводили целекоксиб перорально протягом періоду органогенезу у дозах, які приблизно в 2 рази перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини. Дані, отримані в дослідах на тваринах, демонструють важливу роль простагландинів у регуляції проникності судин ендометрія, імплантації бластоцист та децидуалізації. У дослідженнях на тваринах введення інгібіторів синтезу простагландинів наприклад целекоксибу, призводило до підвищення частоти пре - та постімплантаційних втрат.
Відомо, що простагландини також відіграють важливу роль у розвитку нирок плода. В опублікованих дослідженнях на тваринах повідомлялося, що інгібітори синтезу простагландинів погіршують розвиток нирок при застосуванні у клінічно значущих дозах.
Розрахунковий фоновий ризик значних уроджених дефектів і викиднів для зазначеної популяції невідомий. Усі вагітності супроводжуються фоновим ризиком вроджених вад розвитку, викиднів або інших небажаних наслідків. У загальній популяції США розрахунковий фоновий ризик серйозних вроджених вад та викиднів при клінічно визнаній вагітності становить від 2 % до 4 % та від 15 % до 20 % відповідно.
Побічні реакції у плода/новонародженого.
Передчасне закриття артеріальної протоки у плода.
Слід уникати застосування НПЗЗ жінкам приблизно з 30-го тижня вагітності, оскільки НПЗЗ, включаючи целекоксиб, можуть спричиняти передчасне закриття артеріальної протоки у плода.
Олігогідрамніон/ ниркова недостатність у новонароджених.
Якщо прийом НПЗЗ необхідний приблизно з 20-го тижня вагітності, слід обмежити застосування найнижчою ефективною дозою та якомога коротшою тривалістю. Якщо лікування триває понад 48 годин, слід розглянути можливість ультразвукового моніторингу на наявність олігогідрамніону. Якщо спостерігається олігогідрамніон, слід припинити застосування лікарського засобу та продовжувати лікування відповідно до клінічної практики (див. нижче «Дані, отримані для людини»).
Перейми та пологи.
Досліджень впливу целекоксибу на перейми або пологи не проводили. У дослідженнях на тваринах НПЗЗ, включаючи целекоксиб, інгібують синтез простагландинів, спричиняючи затримку пологів та підвищуючи частоту мертвонародження.
Дані, отримані для людини.
Наявні дані не дають можливості оцінити наявність чи відсутність ембріофетальної токсичності, пов'язаної із застосуванням целекоксибу. Ефекти целекоксибу на перебіг переймів та пологів у вагітних жінок невідомі.
Передчасне закриття артеріальної протоки у плода.
В публікаціях повідомляється, що застосування НПЗЗ приблизно на 30-му тижні вагітності та пізніше може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки у плода.
Олігогідрамніон/ ниркова недостатність у новонароджених.
Опубліковані дослідження та повідомлення щодо післяреєстраційного застосування описують застосування НПЗЗ жінкам приблизно на 20-му тижні вагітності або пізніше, яке було пов'язане з порушенням функції нирок у плода, що призвело до олігогідрамніону, а в деяких випадках і до ниркової недостатності у новонароджених. Ці несприятливі наслідки спостерігаються в середньому через кілька днів або кілька тижнів лікування, хоча існують нечасті повідомлення про олігогідрамніон вже через 48 годин після початку прийому НПЗЗ. У багатьох випадках, але не завжди, зменшення кількості амніотичної рідини було тимчасовим та минало після припинення застосування целекоксибу. Існує обмежена кількість повідомлень про застосування НПЗЗ жінкам та порушення функції нирок у новонароджених без олігогідрамніону, деякі з яких були необоротними. Деякі випадки порушення функції нирок у новонароджених потребували лікування із застосуванням інвазивних процедур, таких як обмінна трансфузія або діаліз.
Методологічні обмеження цих післяреєстраційних досліджень та повідомлень включають відсутність контрольної групи; обмежену інформацію щодо дози, тривалості та часу експозиції препарату; одночасне застосування інших лікарських засобів. Ці обмеження перешкоджають достовірній оцінці ризику несприятливих наслідків для плода та новонароджених при застосуванні НПЗЗ їхнім матерям. Оскільки опубліковані дані про безпеку для новонароджених стосуються переважно недоношених дітей, узагальнення певних повідомлених ризиків для доношених немовлят, які піддаються впливу НПЗЗ через застосування матері, є неоднозначним.
Період годування груддю.
Малочисельні дані трьох опублікованих звітів стосуються загалом 12 жінок, які годували груддю, та свідчать про низький рівень вмісту целекоксибу у грудному молоці. Розрахована середня добова доза для немовляти становила 10–40 мкг/кг/добу, що складало менше 1 % від терапевтичної дози для дворічної дитини у перерахуванні на масу тіла. У звіті про двох немовлят віком 17 та 22 місяці, яких годували груддю, не повідомляли про жодні побічні реакції.
Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати у період годування груддю. Користь для здоров'я і розвитку дитини від грудного годування слід оцінювати порівняно з клінічною потребою матері в лікарському засобі, а також будь-якими потенційними побічними реакціями целекоксибу або впливом основного захворювання матері на немовля.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
У випадку появи таких побічних реакцій як запаморочення, вертиго або сонливість при застосуванні целекоксибу слід уникати керування автотранспортом або іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Лікарський засіб призначений для перорального застосування. Капсули можна приймати незалежно від вживання їжі.
Перед прийняттям рішення про застосування даного лікарського засобу слід ретельно зважити очікувані потенційні переваги та ризики від застосування целекоксибу та розглянути доцільність інших варіантів лікування.
Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу лікарського засобу протягом найкоротшого періоду згідно з метою лікування окремого пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).
О стеоартрит.
Лікарський засіб застосовувати у дозі 200 мг на добу 1 раз на добу або у дозі 100 мг 2 рази на добу.
Ревматоїдний артрит.
Лікарський засіб застосовувати у дозі 100–200 мг 2 рази на добу.
Анкілозуючий спондиліт.
Лікарський засіб застосовувати у дозі 200 мг, яку слід приймати одразу (прийом 1 раз на добу) або ділити (прийом 2 рази на добу).
Якщо протягом 6 тижнів не спостерігається позитивного ефекту, дозу можна збільшити до 400 мг на добу.
Якщо протягом 6 тижнів не спостерігається ефекту при застосуванні у дозі 400 мг на добу, відповідь на лікування є малоймовірною, тому слід розглянути альтернативні варіанти лікування.
Контроль гострого болю та лікування первинної дисменореї.
Лікарський засіб застосовувати у початковій дозі 400 мг з наступним застосуванням додаткової дози 200 мг у перший день у разі необхідності. У наступні дні рекомендована доза становить 200 мг 2 рази на добу у разі необхідності.
Особливі групи пацієнтів.
Пацієнти з порушеннями функції печінки.
У пацієнтів з порушеннями функції печінки помірного ступеня тяжкості (клас B за класифікацією Чайлда−П'ю) дозу целекоксибу слід зменшити на 50 %.
Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів CYP2C9.
У дорослих пацієнтів з відомим або підозрюваним уповільненням метаболізму субстратів CYP2C9 на підставі генотипу або попереднього досвіду застосування інших субстратів CYP2C9 (таких як варфарин, фенітоїн) целекоксиб слід застосовувати, починаючи з половини мінімальної рекомендованої дози.
У пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом та відомим або підозрюваним повільним метаболізмом субстратів CYP2C9 слід розглянути можливість застосування альтернативного лікування (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакогеноміка»).
Пацієнти літнього віку.
Пацієнти літнього віку, порівняно з пацієнтами молодшого віку, мають більший ризик розвитку таких серйозних побічних реакцій, асоційованих із застосуванням НПЗЗ, як побічні реакції з боку серцево - судинної системи, травного тракту та/або з боку нирок.
Якщо передбачувана користь для пацієнтів літнього віку є більшою, ніж потенційні ризики, слід розпочинати застосування лікарського засобу з найнижчої дози та моніторити стан пацієнта щодо розвитку побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).
Із загальної кількості пацієнтів, які застосовували целекоксиб у процесі клінічних досліджень до його виходу на ринок, вік більше ніж 3300 пацієнтів становив 65 – 74 років, при цьому вік приблизно 1300 додаткових пацієнтів був від 75 років. Суттєвих відмінностей щодо ефективності для цієї категорії пацієнтів та для пацієнтів молодшого віку виявлено не було. У клінічних дослідженнях, у процесі яких порівнювали функцію нирок (визначали за швидкістю клубочкової фільтрації, азотом сечовини плазми крові та креатиніном) та функцію тромбоцитів (визначали за часом кровотечі та агрегацією тромбоцитів), не спостерігали різниці у результатах для добровольців літнього віку та добровольців молодшого віку. Проте, як і при застосуванні інших НПЗЗ, у тому числі тих, які вибірково пригнічують ЦОГ - 2, у період після виходу целекоксибу на ринок було більше спонтанних повідомлень про шлунково - кишкові порушення з летальним наслідком та про гостру ниркову недостатність у пацієнтів літнього віку порівняно з пацієнтами молодшого віку (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти.
Лікарський засіб не призначений для застосування дітям.
Передозування.
Симптоми гострого передозування НПЗЗ зазвичай обмежуються летаргією, сонливістю, нудотою, блюванням та болем в епігастральній ділянці живота і зазвичай є оборотними при застосуванні підтримуючої терапії. Були зареєстровані випадки шлунково-кишкової кровотечі. У рідкісних випадках були зареєстровані артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома (див. розділ «Особливості застосування»).
Протягом клінічних досліджень випадків передозування целекоксибом зареєстровано не було. У результаті його застосування у дозах до 2400 мг на добу протягом періоду до 10 днів у 12 пацієнтів випадків серйозної інтоксикації зареєстровано не було. Інформація про можливість виведення целекоксибу шляхом гемодіалізу відсутня, але, виходячи з високого ступеня зв'язування з білками плазми крові (>97 %), можна припустити, що діаліз при передозуванні буде неефективним.
У разі передозування НПЗЗ пацієнтам необхідно проводити симптоматичне та підтримуюче лікування. Спеціальні антидоти відсутні. Слід розглянути можливість викликати блювання та/або застосувати активоване вугілля (60–100 г для дорослих, 1–2 г на 1 кг маси тіла дітям) та/або осмотичний проносний засіб пацієнтам, у яких протягом чотирьох годин після здійснення ін'єкції спостерігаються симптоми передозування, а також пацієнтам з тяжким передозуванням (доза, що у 5–10 разів перевищує рекомендовану дозу). Форсований діурез, підлужування сечі, гемодіаліз або гемоперфузія не застосовуються через високе зв'язування з білками.
Побічні реакції .
Оскільки клінічні дослідження проводяться за дуже різних умов, частоту виникнення побічних реакцій у клінічних дослідженнях одного лікарського засобу не можна безпосередньо порівнювати з показником, отриманим у клінічних дослідженнях іншого лікарського засобу, й очікувати такої ж частоти на практиці. Однак інформація про побічні реакції під час клінічних досліджень забезпечує основу для визначення побічних реакцій, що можуть бути пов'язаними із застосуванням лікарського засобу, і для отримання приблизних показників частоти.
Серед пацієнтів, які застосовували целекоксиб під час контрольованих клінічних досліджень, які проводили до його виходу на ринок, приблизно 4250 пацієнтів мали остеоартрит, приблизно 2100 пацієнтів мали ревматоїдний артрит та приблизно 1050 пацієнтів мали післяопераційний біль. Більше ніж 8500 пацієнтів застосовували целекоксиб у загальній добовій дозі 200 мг (100 мг 2 рази на добу або 200 мг 1 раз на добу) або більше, у тому числі більше 400 пацієнтів – у дозі 800 мг (400 мг 2 рази на добу). Приблизно 3900 пацієнтів застосовували целекоксиб у цих дозах протягом 6 місяців або більше; приблизно 2300 із цих пацієнтів застосовували целекоксиб протягом 1 року або більше та 124 з цих пацієнтів застосовували протягом 2 років або більше.
Контрольовані дослідження застосування целекоксибу для лікування артриту, які проводили до його виходу на ринок.
У таблиці 2 наведено усі побічні реакції, незалежно від причинного зв'язку, що були зареєстровані у ≥ 2 % пацієнтів під час 12 контрольованих досліджень целекоксибу за участю пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом, що включали групу плацебо та/або групу позитивного контролю. Оскільки ці 12 досліджень мали різну тривалість і час впливу на пацієнтів у цих дослідженнях міг бути різним, ці процентні показники не відображають сумарну частоту виникнення побічних реакцій.
Таблиця 2
Побічні реакції, що виникали більше ніж у 2 % пацієнтів, які приймали целекоксиб, під час контрольованих досліджень його застосування для лікування артриту, які проводили до його виходу на ринок
ЦБС N=4146 | Плацебо N=1864 | НАП N=1366 | ДКФ N=387 | ІБУ N=345 | |
З боку травного тракту Біль у шлунку Діарея Диспепсія Метеоризм Нудота | 4,1 % 5,6 % 8,8 % 2,2 % 3,5 % | 2,8 % 3,8 % 6,2 % 1,0 % 4,2 % | 7,7 % 5,3 % 12,2 % 3,6 % 6,0 % | 9,0 % 9,3 % 10,9 % 4,1 % 3,4 % | 9,0 % 5,8 % 12,8 % 3,5 % 6,7 % |
З боку організму у цілому Біль у спині Периферичний набряк Травма, випадкова | 2,8 % 2,1% 2,9% | 3,6 % 1,1% 2,3% | 2,2 % 2,1% 3,0% | 2,6 % 1,0% 2,6% | 0,9 % 3,5% 3,2% |
З боку нервової системи Запаморочення Головний біль | 2,0 % 15,8 % | 1,7 % 20,2 % | 2,6 % 14,5 % | 1,3 % 15,5 % | 2,3 % 15,4 % |
З боку психіки Безсоння | 2,3 % | 2,3 % | 2,9 % | 1,3 % | 1,4 % |
З боку дихальної системи Фарингіт Риніт Синусит Інфекції верхніх дихальних шляхів | 2,3 % 2,0 % 5,0 % 8,1 % | 1,1 % 1,3 % 4,3 % 6,7 % | 1,7 % 2,4 % 4,0 % 9,9 % | 1,6 % 2,3 % 5,4 % 9,8 % | 2,6 % 0,6 % 5,8 % 9,9 % |
З боку шкіри та підшкірних тканин Висипання | 2,2 % | 2,1 % | 2,1 % | 1,3 % | 1,2 % |
ЦБС – целекоксиб у дозі 100 – 200 мг 2 рази на добу або у дозі 200 мг 1 раз на добу;
НАП – напроксен у дозі 500 мг 2 рази на добу;
ДКФ – диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу;
ІБУ – ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу.
У плацебо - контрольованих клінічних дослідженнях або дослідженнях з активним контролем частка пацієнтів, які припинили лікування через побічні реакції, становила 7,1 % серед пацієнтів, які застосовували целекоксиб, та 6,1 % серед пацієнтів, які отримували плацебо. Серед найпоширеніших причин для припинення лікування через побічні реакції у групах пацієнтів, які застосовували целекоксиб, були диспепсія та біль у животі (0,8 % та 0,7 % відповідно). Серед пацієнтів, які отримували плацебо, 0,6 % припинили його прийом через диспепсію, а 0,6 % – через біль у животі.
Нижчезазначені побічні реакції були зареєстровані у 0,1 – 1,9 % пацієнтів, які застосовували целекоксиб (100 – 200 мг 2 рази на добу або 200 мг 1 раз на добу).
З боку травного тракту: запор, дивертикуліт, дисфагія, відрижка, езофагіт, гастрит, гастроентерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, хіатальна грижа, мелена, сухість у роті, стоматит, тенезми, блювання.
З боку серцево-судинної системи: погіршання перебігу артеріальної гіпертензії, стенокардія, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, серцева недостатність.
Загальні розлади: реакції гіперчутливості, алергічні реакції, біль у грудях, кіста (без додаткових уточнень), генералізований набряк, набряк обличчя, підвищена втомлюваність, гарячка, припливи, грипоподібні симптоми, біль, периферичний біль, периферичний набряк/затримка рідини.
З боку центральної та периферичної нервової системи: судоми ніг, гіпертензія, гіпестезія, мігрень, парестезія, вертиго.
Розлади слуху та вестибулярного апарату: глухота, шум у вухах.
Порушення частоти серцевих скорочень та серцевого ритму: відчуття серцебиття, тахікардія.
З боку гепатобіліарної системи : підвищення рівня печінкових ферментів (у тому числі підвищення рівня АСТ та АЛТ).
З боку метаболізму та харчування: підвищення рівня азоту сечі, підвищення рівня креатинфосфокінази в плазмі крові, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпокаліємія, підвищення рівня небілкового азоту, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла.
З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: артралгія, артроз, міалгія, синовіт, тендиніт.
З боку тромбоцитів (кровотеча або згортання крові): екхімоз, носова кровотеча, тромбоцитемія.
З боку психіки: анорексія, стривоженість, підвищений апетит, депресія, нервозність, сонливість.
З боку крові: анемія.
З боку дихальної системи: бронхіт, бронхоспазм, посилення бронхоспазму, кашель, задишка, ларингіт, пневмонія.
З боку шкіри та підшкірних тканин : алопеція, дерматит, реакції фоточутливості, свербіж, еритематозні висипання, макуло - папульозні висипання, захворювання шкіри, сухість шкіри, підвищена пітливість, кропив'янка.
Розлади в місці застосування: панікуліт, контактний дерматит.
З боку сечовидільної системи: альбумінурія, цистит, дизурія, гематурія, часте сечовипускання, сечокам'яна хвороба.
Нижчезазначені серйозні побічні реакції (причинний зв'язок не оцінювався) були зареєстровані у < 0,1 % пацієнтів.
З боку серцево-судинної системи: непритомність, застійна серцева недостатність, фібриляція шлуночків, тромбоемболія легеневої артерії, гостре порушення мозкового кровообігу, периферична гангрена, тромбофлебіт.
З боку шлунково-кишкового тракту: кровотеча з шлунково-кишкового тракту, виразка дванадцятипалої кишки, виразка шлунку, виразка стравоходу, виразка кишечника, виразка товстої кишки, непрохідність кишечнику, перфорація кишечнику, шлунково - кишкова кровотеча, коліт з кровотечею, перфорація стравоходу, панкреатит, кишкова непрохідність.
Загальні розлади: сепсис, раптовий летальний наслідок.
З боку печінки та жовчного міхура: холелітіаз.
З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія .
З боку нервової системи: атаксія, суїцид (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
З боку нирок : гостра ниркова недостатність.
Дослідження довгострокової безпеки застосування целекоксибу для лікування артриту.
Гематологічні розлади.
Частота випадків клінічно значущого зниження рівня гемоглобіну (> 2 г/дл) була нижча у пацієнтів, які застосовували целекоксиб у дозі 400 мг 2 рази на добу (0,5 %), порівняно з пацієнтами, які застосовували диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу (1,3 %) або ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу (1,9 %). Така менша частота реакцій при застосуванні целекоксибу зберігалася як на тлі прийому ацетилсаліцилової кислоти, так і без нього (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Припинення лікування /серйозні побічні реакції.
Сумарна частота припинення застосування целекоксибу, диклофенаку та ібупрофену через побічні реакції за 9 місяців, розрахована за методом Каплана − Майєра, становила 24 %, 29 % та 26 % відповідно. Частота серйозних побічних реакцій (тобто таких, що призводять до госпіталізації або становлять загрозу для життя пацієнта, або іншим чином являють собою важливі медичні реакції), незалежно від причинного зв'язку, у різних досліджуваних групах пацієнтів не відрізнялася (8 %, 7 % та 8 % відповідно).
Дослідження застосування целекоксибу при лікуванні ювенільного ревматоїдного артриту.
У 12 - тижневому подвійному сліпому дослідженні з активним контролем 242 пацієнти з ювенільним ревматоїдним артритом віком від 2 до 17 років застосовували целекоксиб або напроксен, 77 пацієнтів із ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі 3 мг/кг 2 рази на добу, 82 пацієнти застосовували целекоксиб у дозі 6 мг/кг 2 рази на добу та 83 пацієнти застосовували напроксен у дозі 7,5 мг/кг 2 рази на добу. Найпоширенішими побічними реакціями (³5 %), що реєструвалися у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, були головний біль, підвищення температури (гіпертермія), біль у верхній частині живота, кашель, назофарингіт, біль у животі, нудота, артралгія, діарея та блювання. Найпоширенішими побічними реакціями (³ 5 %), що реєструвалися у пацієнтів, які застосовували напроксен, були головний біль, нудота, блювання, підвищення температури, біль у верхній частині живота, діарея, кашель, біль у животі та запаморочення (див. таблицю 2). Під час цього 12 - тижневого подвійного сліпого дослідження із застосуванням целекоксибу у дозах 3 та 6 мг/кг 2 рази на добу порівняно з напроксеном шкідливого впливу на зростання та розвиток не спостерігалося. Між групами лікування не спостерігали значущих відмінностей у кількості клінічних загострень увеїту або системних ознак ювенільного ревматоїдного артриту.
У 12 - тижневій відкритій розширеній фазі описаного вище подвійного сліпого дослідження 202 пацієнти з ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі 6 мг/кг 2 рази на добу. Частота побічних реакцій була подібною до показника, отриманого під час подвійного сліпого дослідження; не спостерігали жодних неочікуваних клінічно значущих побічних реакцій.
Таблиця 3
Побічні реакції, що виникали у ³ 5 % пацієнтів із ювенільним ревматоїдним артритом у будь-якій з груп лікування, розподілені за системно-органними класами (% від кількості пацієнтів з побічними реакціями)
Класи систем і органів | Всі дози 2 рази на добу | ||
Целекоксиб 3 мг/кг N=77 | Целекоксиб 6 мг/кг N=82 | Напроксен 7,5 мг/кг N=83 | |
Будь - яка реакція | 64 | 70 | 72 |
З боку органів зору | 5 | 5 | 5 |
З боку травного тракту | 26 | 24 | 36 |
Біль у животі без додаткових уточнень | 4 | 7 | 7 |
Біль у верхній частині живота | 8 | 6 | 10 |
Блювання без додаткових уточнень | 3 | 6 | 11 |
Діарея без додаткових уточнень | 5 | 4 | 8 |
Нудота | 7 | 4 | 11 |
Загальні розлади | 13 | 11 | 18 |
Пірексія | 8 | 9 | 11 |
Інфекції | 25 | 20 | 27 |
Назофарингіт | 5 | 6 | 5 |
Травма та отруєння | 4 | 6 | 5 |
Результати лабораторних досліджень * | 3 | 11 | 7 |
З боку кістково - м'язової системи | 8 | 10 | 17 |
Артралгія | 3 | 7 | 4 |
З боку нервової системи | 17 | 11 | 21 |
Головний біль без додаткових уточнень | 13 | 10 | 16 |
Запаморочення (за винятком вертиго) | 1 | 1 | 7 |
З боку дихальної системи | 8 | 15 | 15 |
Кашель | 7 | 7 | 8 |
З боку шкіри та підшкірних тканин | 10 | 7 | 18 |
* Відхилення від норми результатів лабораторних досліджень, які включають збільшений активований частковий тромбопластиновий час, бактеріурію (без додаткових уточнень), підвищений рівень креатинфосфокінази у плазмі крові, позитивний результат посіву крові, підвищений рівень глюкози в плазмі крові, підвищений артеріальний тиск, підвищений рівень сечової кислоти в плазмі крові, знижений гематокрит, наявність гематурії, знижений рівень гемоглобіну, відхилення від норми біохімічних показників функції печінки (без додаткових уточнень), наявність протеїнурії, підвищення рівня трансамінази (без додаткових уточнень), відхилення від норми показників аналізу сечі (без додаткових уточнень).
Інші дослідження, які проводили до виходу целекоксибу на ринок.
Побічні реакції, зареєстровані у дослідженнях лікування анкілозуючого спондиліту. Загалом целекоксиб отримали 378 пацієнтів у плацебо - контрольованих дослідженнях і дослідженнях з активним контролем лікування анкілозуючого спондиліту. Досліджували застосування целекоксибу у дозах до 400 мг 1 раз на добу. Типи побічних реакцій, про які повідомляли у дослідженнях лікування анкілозуючого спондиліту, були подібними до тих, про які повідомляли у дослідженнях лікування остеоартриту/ревматоїдного артриту.
Побічні реакції, зареєстровані у дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї. Приблизно 1700 пацієнтів застосовували целекоксиб у дослідженнях знеболення та дисменореї. У дослідженнях з участю пацієнтів із болем внаслідок хірургічної операції в ротовій порожнині всі учасники отримали разову дозу досліджуваного целекоксибу. У дослідженнях лікування первинної дисменореї та болю після ортопедичного хірургічного втручання досліджували застосування целекоксибу у дозах до 600 мг на добу. Типи побічних реакцій, про які повідомляли у дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї, були такими ж, як і ті, про які повідомляли у дослідженнях артриту. Єдиною додатковою зареєстрованою побічною реакцією у дослідженнях болю після хірургічного ортопедичного втручання був альвеолярний остит після екстракції зуба (луночковий постекстракційний альвеоліт).
Дослідження PreSAP та дослідження застосування целекоксибу для профілактики аденоми.
Побічні реакції у довгострокових плацебо-контрольованих дослідженнях із профілактики поліпів.
Вплив целекоксибу на пацієнтів у дослідженні застосування целекоксибу для профілактики аденоми та дослідженні PreSAP становив 400 – 800 мг на добу протягом періоду до 3 років.
Деякі побічні реакції виникали у більшого відсотка пацієнтів, ніж під час досліджень целекоксибу для лікування артриту, які проводили до його виходу на ринок (тривалість лікування – до 12 тижнів). У таблиці нижче наведені побічні реакції, які виникали частіше у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, порівняно з пацієнтами, які брали участь у дослідженнях целекоксибу для лікування артриту, що були проведені до його виходу на ринок.
Таблиця 4
Целекоксиб (від 400 до 800 мг на добу), N=2285 | Плацебо N=1303 | |
Діарея | 10,5 % | 7,0 % |
Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба | 4,7 % | 3,1 % |
Нудота | 6,8 % | 5,3 % |
Блювання | 3,2 % | 2,1 % |
Задишка | 2,8 % | 1,6 % |
Артеріальна гіпертензія | 12,5 % | 9,8 % |
Нефролітіаз | 2,1 % | 0,8 % |
Наступні додаткові побічні реакції спостерігали у ≥ 0,1 % та < 1 % пацієнтів, які застосовували целекоксиб, та частота яких перевищувала частоту виникнення при прийомі плацебо у довготривалих дослідженнях із профілактики поліпів, та про них або не повідомляли під час контрольованих досліджень целекоксибу для лікування артриту, які проводили до його виходу на ринок, або їх спостерігали з більшою частотою у тривалих плацебо - контрольованих дослідженнях із профілактики поліпів:
З боку нервової системи: ішемічний інсульт.
З боку органів зору: помутніння склоподібного тіла, крововилив у кон'юнктиву.
З боку органів слуху та рівноваги: лабіринтит.
З боку серця: нестабільна стенокардія, функціональна недостатність аортального клапана, атеросклероз коронарної артерії, синусова брадикардія, гіпертрофія шлуночка.
З боку судин: тромбоз глибоких вен.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: кіста яєчника.
Результати лабораторних досліджень: підвищений плазмовий рівень калію, підвищений плазмовий рівень натрію, підвищений плазмовий рівень тестостерону.
Травма, отруєння та ускладнення процедур: епікондиліт, розрив сухожилля.
Після виходу на ринок целекоксибу були виявлені зазначені нижче побічні реакції. Оскільки ці реакції повідомляються на добровільній основі від невідомої кількості пацієнтів, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинний зв'язок із впливом целекоксибу.
З боку серцево-судинної системи: васкуліт, тромбоз глибоких вен.
Загальні розлади: анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.
З боку печінки та жовчного міхура: некроз печінки, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність (іноді з летальними наслідками або така, що вимагає трансплантації печінки), фульмінантний гепатит (іноді з летальними наслідками), печінковий некроз, холестаз, холестатичний гепатит.
З боку крові та лімфатичної системи: агранулоцитоз, апластична анемія, панцитопенія, лейкопенія.
Метаболічні розлади: гіпоглікемія, гіпонатріємія.
З боку нервової системи: асептичний менінгіт, агевзія, аносмія, внутрішньочерепний крововилив (включаючи летальний внутрішньочерепний крововилив).
З боку нирок: інтерстиціальний нефрит, тубулоінтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, гломерулонефрит із мінімальним ураженням.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникли після реєстрації лікарського засобу, дуже важливі. Це дає змогу постійно спостерігати за співвідношенням користі/ризику при застосуванні лікарського засобу. Працівники системи охорони здоров'я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання .
Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.
Упаковка .
Капсули тверді, по 100 мг: по 10 капсул у блістері; по 2 або 5 блістерів у картонній коробці.
Капсули тверді, по 200 мг: по 10 капсул у блістері; по 3 або 5 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. AS
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/Стамбул, Туреччина/
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.
Заявник.
ТОВ «УОРЛД МЕДИЦИН», Україна/
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.
ЦЕЛЕКОКСИБ
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа