МЕТОТРЕКСАТ «ЭБЕВЕ» конц. д/р-ра д/инф. 5000 мг фл. 50 мл №1

Для медицинского использования лекарственного средства

MetoTrexate «Ebee»

(Methotrexat «Ecewe»

Место хранения:

Активный ингредиент : метотрексат;

1 мл концентрата содержит 100 мг метотрексата;

Вспомогательные вещества : гидроксид натрия, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для решения для инфузии.

Основные физико-химические свойства: прозрачное желтое решение. В процессе хранения цвета раствора может изменяться на оранжевый желтый.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

ATH L01B A01 код.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат - производная фолиевой кислоты относится к цитотоксическим средствам антиметаболитового класса. Это действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентоспособно ингибировать фермент дигидрополяционной проточной продукции, что предотвращает восстановление дигидрофолата к тетрагидрофолату, что необходимо для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, клетки плода, слизистые мембраны полости рта и кишечника, клеток мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексате. Поскольку распространение злокачественных тканей быстрее, чем обычно, Methotrexate может нарушать их развитие, не вызывая необратимого повреждения нормальных тканей.

Фармакокинетика.

Приблизительно 50% метотрексат связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полилоглутаматов, которые могут храниться в течение недель и месяцев. При нанесении в низкие дозы в спинномозговой жидкости проникают в минимальное количество метотрексата. Терминал Half-Life Methotrexate широко варьируется (3-17 часов) и средние значения 6-7 часов. У пациентов с третьей дистрибутивной камерой (плевральная выпота, асцит), период полураспада метатексата может составлять до 4 раз больше.

Приблизительно 10% дозы приняли метаболизу в печени. Основной метаболит метотрексата составляет 7 гидроксиметотрексат.

Метотрексат получен в основном в неизменном состоянии почек (путем фильтрации в гломерули и активной секреции в проксимальных канальнях).

Приблизительно 5-20% метотрексат и 1-5% от 7-гидроксиметотрексата получают из желчи. Существующая выраженная энтерогенетикатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с расстройствами почек функции метотрексата намного медленнее. Неизвестно, влияет ли функция печени метотрексатом.

Клинические характеристики.

Индикация.

Раковые заболевания (в частности острая лимфоцитарная лейкоза, неходжинская лимфома, рак молочной железы, хорокарцинома).

Противопоказание.

Специальные меры безопасности.

Поскольку MetoTrexate «EBEVE» не содержит консервантов, допускается только однократный выбор ампулы, а неиспользуемые решения должны быть утилизированы.

MetoTrexate "Ebevi" не может быть смешанным с другими лекарственными средствами в одном настойке или флаконе.

В манипуляциях с препаратом необходимо придерживаться правил обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принять меры для предотвращения растворов метотрексата к коже и слизистым оболочкам. Следует использовать защитные перчатки и очки. Если препарат все еще попал на кожу или слизистые оболочки, пораженная площадь должна немедленно промыть большим количеством воды.

Чтобы устранить временное жжение, вы можете использовать смягчающий крем для рук. При наличии угрозы поглощения большого количества метотрексата независимо от способа поглощения, необходимо лечение использования лейкоморина.

Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Остатки препарата и все инструменты и материалы, используемые для приготовления решения для инфузии и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии с процедурой использования цитотоксических веществ для утилизации отходов.

В случае амбулаторного применения остатки препарата в канализации или выброшены их с другими отходами.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические препараты . Риск гепатотоксического действия метотрексата увеличивается в случае регулярного использования алкоголя или сопровождающего принятия других гепатотоксических препаратов. При лечении метотрексата пациентов принимают другие гепато- и гематотоксические препараты (например, luplunide, метамизол), требуется особый уход. При одновременном использовании эрекции и метотрексата концентрация последних в плазме крови может увеличиваться, и может развиваться тяжелый гепатит. В комбинированной терапии, метотрексат и луплесид частоты развития банитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Оральные антибиотики. Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра неабсорбирующих действий) могут повлиять на энтерогенепную циркуляцию из-за ингибирования кишечной микрофлоры или ингибирования бактериального метаболизма.

Антибиотики. Такие антибиотики, так как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацина и цефалотина в одном корпусе могут снизить почечную очистку метотрексата, что может увеличить его концентрацию в сыворотке крови и увеличивать токсический эффект на систему гематопоэза и желудочно-кишечного тракта. Таким образом, Ciprofloxacin также снижает трубчатую секрецию в почках, поэтому использовать метотрексат с этим антибиотиком, который необходимо под тщательным наблюдением.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты . Пробенецид, слабые органические кислоты (например, диуретики петли) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлить деривацию метотрексата, что приводит к концентрации сыворотки крови и повышенной гематологической токсичностью. Риск токсических эффектов также увеличивается в случае объединения использования метотрексата в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратах или салицилатах.

Препараты, которые действуют неблагоприятно на костном мозге . В сопутствующей терапии препараты, которые могут привести к побочным эффектам к костным мозгам (например, сульфонамид, триметоприим / сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо учитывать возможность разработки более выраженных гематологических расстройств (в изолированных случаях - острые Pangitoropenia).

Препараты, которые вызывают дефицит фолиевых . В сопутствующей терапии лекарства, которые вызывают дефицит фолатов (например, сульфонамидов, триметоприма / сульфаметоксазол), токсический эффект метотрексата может быть увеличен. Особое осторожность также необходимо при лечении пациентов с существующей дефицитом фолиевой кислоты в организме. И наоборот, сопутствующее введение фолиевой кислоты может снизить эффективность метотрексата терапии.

Другие противоревматические препараты. С комбинированным использованием с другими противоревматическими препаратами (например, соли золота, пеницилламин, гидроксихлохин, сульфасалазин, азатиоприин, циклоспорин), токсический эффект метотрексата обычно не усилен.

Сульфасалазин. Хотя комбинированное использование с сульфазалазином способ метотрексата может быть силен в результате ингибирования синтеза сульфасалазина фолиевой кислоты (в результате чего частота побочных эффектов), но во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались только в одних случаях.

Ингибиторы протонов насоса. При одновременном использовании ингибиторах метотрексата и протона насоса (например, омепразол, пантопразол или ланзопразол) возможна снижение почечной очистки метотрексата и в соответствии с косвенным увеличением концентрации препарата в плазме. Pantoprazole может ингибировать почечную ликвидацию метаболита 7-гидроксиметотрекс, который в одном случае сопровождался развитием миалгии и тремора. Следует избегать одновременного использования ингибиторов протонного насоса с метотрексатом в высоких дозах. Эти препараты следует использовать для использования пациентов с почечной недостаточностью.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин. Во время лечения метотрексата необходимо избегать чрезмерных напитков, которые содержат кофеин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай) и теофиллин, поскольку эффективность метотрексата может уменьшаться.

Алкалоиды сбама могут увеличить внутриклеточные концентрации метотрексата и метотрексата полигглутаматов.

Совращая к белкам в плазме крови метотрексата может быть заменена салицилатами, сульфонамидыми, фенитоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. Высокий уровень в плазме несоответствия крови мемотрексата приводит к повышению токсичности. Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, противозачаточные средства для перорального введения, тетрациклины, производные амидопирина, сульфонамиды и раминобензоиновой кислоты, смешивают метотрексат облигаций с сывороточным альбумином крови, что приводит к последнему (косвенному увеличению дозы). Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклексацилином (при уменьшении площади под фармакокинетической кривой для метотрексата), противосудорожные средства (концентрация метотрексата в крови) и 5-фторурацил (увеличивает период полураспада 5-флуорорацила Отказ После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в некоторых случаях было отмечено значительное увеличение концентрации метотрексата в сыворотке. Сообщение было сообщено взаимодействие между Luplunide и Methotrexate (с развитием цирроза печени, мышечные инфекции и уменьшением количества тромбоцитов). Необходимо использовать метотрексат с осторожностью в сочетании с иммуномодуляторами во время ортопедических операций, когда уязвимость к инфекции увеличивается.

В случае одновременного использования с другими цитостатиками, очистка метотрексата может уменьшаться.

Средства для анестезии на основе оксида азота могут усиливать эффект метотрексата на метаболическую трансформацию фолиевой кислоты, что приведет к непредсказуемому ингибированию функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматин. Чтобы уменьшить интенсивность таких явлений, необходимо ввести кальций фолина.

Л -Аспарагнаси имеет антагонистический эффект на метотрексат с их сопутствующим введением.

Колледж может усиливать вывод метотрексата из-за помех в процессе энтерогенептической циркуляции.

При одновременном введении концентрата эритроцитов требуется специальное наблюдение за пациентом. У пациентов, проводящих переливание крови после метотрексата вливания в течение 24 часов, повышенная токсичность из-за длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке.

В одном случае кортикостероиды вызвали диссеминированный лист лишайника у пациентов с эксплуатационным лишайником или постгуперепцейной невралгией, одновременно применяя метотрексат.

Сопутствующее использование меркаптопурина и метотрексата может увеличивать концентрацию меркаптопурина в плазме крови, вероятно, из-за замедления метаболизма меркаптопурина.

Таким образом, одновременное использование может потребоваться регулировка дозы.

Уменьшение уровня фенитоина в плазме крови наблюдалось у пациентов с острой лимфобластной лейкозной лейкемией при индукционной терапии, которая, помимо преднизона, гидроцистопирования и 6-меркаптопурина, также включала метотрексат в высокой дозе кальция, в качестве защитной терапии.

Пириметамин или соретоксазол в сочетании с метотрексатом могут вызвать пиазиден, вероятно, из-за дополнительного ингибирования дигидрополиновой кислоты редуктазы под действием этих веществ и метотрексата.

Введение прукарбазина во время метотрексата терапии в высоких дозах увеличивается риск почечной функции.

При использовании метотрексата в сочетании с другими препаратами цитостатического действия следует учитывать медленный выход метотрексата.

При проведении лучевой терапии в период получения пациента метотрексата можно увеличить риск мягких тканей некроза и костей.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального введения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменить реакцию организма в терапию метотрексатом.

Комбинированное лечение метотрексата и ретиноидов, например, ацитринтин или эрекция, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Особенности приложения.

Метотрексатное лечение должно проводиться под наблюдением опытного онколога.

MetoTrexate следует использовать с высокой осторожностью при лечении пациентов с миелосупрессией, расстройствами функции почек, язвенной язвенной, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохого общего состояния, а также при лечении маленьких детей и пожилых людей.

При наличии плеврального экссудата или асцитна необходимо слить перед лечением метотрексата. Если это невозможно, терапия метотрексата не предназначена.

Когда симптомы токсического действия на пищеварительном тракте (обычно первоначально разрабатывают стоматит), метод метотрексата должен быть подвешен, поскольку в случае продолжения терапии развитие геморрагического энтерита возможно и пробивая кишечника, которая представляет угрозу для Жизнь пациента.

Во время терапии пациенты Methotrexate должны находиться под тщательным надзором, чтобы своевременно обнаружить признаки возможного токсического действия и побочных эффектов. Принимая во внимание риск сильных или даже смертельных токсических реакций, пациенты должны быть подробно информированы в отношении возможных осложнений и рекомендуемых мер предосторожности.

Введение доз, превышающих 20 мг в неделю, связано с значительным увеличением токсического влияния, особенно ингибирования функций костного мозга.

Нельзя разрешать войти в мемотрексат на кожу и слизистых оболочках. В случае контакта загрязненная область должна быть промыта большим количеством воды.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности

Перед лечением метотрексата или в продолжении терапии после перерыва , анализы крови с определением формулы лейкоцитов и количество тромбоцитов, уровней ферментов печени, билирубин, сывороточный альбумин, а также рентгенографический экзамен органов груди и функционала Следует проводить почечные испытания. В присутствии клинических доказательств прописать исследования в целях исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексата ( в течение первых двух недель - один раз в неделю, в течение следующего месяца - каждые две недели, затем в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности пациента, по крайней мере, один раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и не Реже, чем каждые 3 месяца спустя, с увеличением доз целесообразно увеличить частоту обследований) для выполнения следующих исследований:

Обзор полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Тест в крови с определением формулы лейкоцитов и тромбоцитов. Даже при использовании в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно привести к подавлению системы гематопоэза. В случае значительного уменьшения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексата должно быть немедленно прекращено и предписано симптоматическая техническая терапия. Пациенты необходимо проинструктировать о необходимости немедленно информировать доктора о любых признаках и симптомах, указывающих на развитие заражения. При сопутствующей терапии с гематотоксическими препаратами (например, Luplunide) должны тщательно контролироваться количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Лейкопения и тромбоцитопения обычно встречаются на 4-14-й день после введения метотрексата. Второй этап лейкопении редко возникает на 12 - 21-й день после использования метотрексата. При лечении заболеваний опухолей мемотрексатная терапия должна быть продолжена только в том случае, если потенциальные выгоды выводят риск сильной миелосупрессии. Первые признаки этих опасных осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистой оболочки рта, симптомы жидкости, серьезное истощение, носовые и кожные кровотечения. Во время длительной терапии у пожилых пациентов наблюдалась мегалобная анемия. При проведенні довготривалої терапії із застосуванням метотрексату необхідне проведення біопсії кісткового мозку .

Функціональні печінкові проби. Особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід розпочинати або необхідно призупиняти у разі будь-яких відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки. Зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути продовжено. При застосуванні метотрексату за ревматологічними показаннями немає підстав для проведення біопсії печінки з метою моніторингу гепатотоксичної дії препарату. При лікуванні хворих на псоріаз необхідно оцінювати доцільність проведення біопсії печінки до або у процесі лікування метотрексатом, виходячи із сучасних наукових рекомендацій. При такій оцінці необхідно диференціювати пацієнтів без факторів ризику і пацієнтів групи ризику (наприклад, які раніше зловживали алкоголем, зі стійко підвищеним рівнем активності печінкових ферментів, захворюваннями печінки в анамнезі, спадковими захворюваннями печінки у сімейному анамнезі, хворих на цукровий діабет, пацієнтів з надмірною вагою, а також тих, які раніше приймали гепатотоксичні препарати або контактували з гепатотоксичними хімічними речовинами). Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2-3 разів вище верхньої межі норми) у деяких пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.

Проби для визначення активності ферментів не дозволяють надійно прогнозувати морфологічні зміни внаслідок гепатотоксичного впливу, тобто навіть при нормальних рівнях трансміназ, наявний фіброз можливо визначити лише за результатами гістологічного аналізу, або, рідше, наявний цироз печінки.

Необхідні подальші дослідження для визначення того, чи є серійні біохімічні тести печінки або тести на визначення вмісту пропептиду колагену ІІІ типу достатніми для своєчасного виявлення гепатотоксичного впливу. Подібні оцінки повинні бути диференційованими, із урахуванням відсутності або наявності факторів ризику у пацієнта, таких, наприклад, як зловживання у минулому алкоголем, стійке підвищення вмісту печінкових ферментів, захворювання печінки в анамнезі, наявність спадкових захворювань печінки у членів сім'ї, цукровий діабет, ожиріння та попереднє лікування гепатотоксичними лікарськими засобами або контакт із гепатотоксичними хімікатами, або тривала терапія із застосуванням метотрексату, або отримання сукупною дозою 1,5 г та більше. При стійкому збільшенні активності печінкових ферментів слід розглянути доцільність зменшення дози або скасування подальшої терапії.

Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значною мірою обмежити споживання алкоголю. Особливо ретельно контролювати рівні печінкових ферментів потрібно у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами (зокрема лефлуномідом).

Метотрексат може спричинити реактивацію інфекції гепатиту В або її ускладнення, з летальним наслідком в деяких випадках. Деякі випадки реактивації гепатиту В спостерігалися після відміни метотрексату.

Особлива обережність потрібна при проведенні терапії пацієнтам із інсулін-залежним цукровим діабетом, оскільки є повідомлення про окремі випадки розвитку цирозу печінки на тлі терапії із застосуванням метотрексату без попереднього збільшення активності трансаміназ.

Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. У випадку підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові необхідне зменшення дози препарату. У випадку підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові до рівня понад 2 мг/мл подальшу терапію із застосуванням метотрексату проводити не слід. Оскільки метотрексат виводиться переважно із сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, хворих літнього віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема нестероїдні протизапальні препарати) або на систему кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату. Рекомендоване збільшення лужності сечі та примусове збільшення сечовиділення.

Дослідження дихальної системи. Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку порушень функції легень і, при необхідності, призначати дослідження функції легень. Легеневі захворювання вимагають швидкої діагностики і відміни метотрексату. Поява у період лікування метотрексатом відповідної симптоматики (особливо сухого, непродуктивного кашлю) або розвиток неспецифічного пневмоніту можуть свідчити про потенційну небезпеку ураження легень. У таких випадках метотрексат слід відмінити і ретельно обстежити хворого. Хоча клінічна картина може варіювати, у типового пацієнта з легеневим захворюванням, спричиненим застосуванням метотрексату, спостерігається підвищення температури тіла, кашель із ядухою, гіпоксемія, а також легеневі інфільтрати на рентгенівських знімках. При диференціальній діагностиці необхідно виключати інфекційні захворювання. Ураження легень може розвиватися при лікуванні метотрексатом у будь-яких дозах. Захворювання легенів, спричинені метотрексатом, не завжди є повністю оборотними. Захворювання легенів, спричинені метотрексатом, такі, як пневмоніт, можуть починатись раптово та на будь-якому етапі терапії, не завжди минають повністю, та спостерігалися при застосуванні метотрексату усіма терапевтичними дозами (у тому числі низькою дозою, по 7,5 мг/тиждень). У випадку захворювання легенів, спричиненого метотрексатом, слід почати кортикостероїдну терапію. У подальшому терапія із застосуванням метотрексату не поновлюється. У період терапії із застосуванням метотрексату можливі опортуністичні інфекції, в тому числі плазмоклітинна пневмонія, що може призвести до летального наслідку. При наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід примати до уваги можливість наявності плазмоклітинної пневмонії.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними, хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Метотрексат може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які одержують метотрексат у низьких дозах. У таких випадках препарат слід відмінити. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, слід призначити терапію цитотоксичними препаратами.

У пацієнтів із патологічним накопиченням рідини у порожнинах організму («третій простір»), таких як асцит або плевральний випіт, тривалість періоду напіввиведення метотрексату із плазми крові збільшується.

Необхідне усунення плеврального випоту або асциту до початку терапії із застосуванням метотрексату. Порушення, що є причиною зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть підвищувати токсичний вплив метотрексату внаслідок збільшення його концентрації. У таких випадках подальше проведення терапії слід тимчасово перервати до усунення таких симптомів. Дуже важливо виявити пацієнтів із можливим збільшенням концентрації метотрексату протягом 48 годин після введення, оскільки в іншому випадку токсичний вплив метотрексату може бути незворотним. Діарея та виразковий стоматит можуть бути проявами токсичного впливу та вимагають тимчасового припинення подальшої терапії, у протилежному випадку можливий геморагічний ентерит та летальний наслідок через перфорацію стінки кишечнику.

У випадку блювання з домішками крові, чорного кольору випорожнень або наявності у випорожненнях крові подальшу терапію слід скасувати.

Вітамінні препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати ефективність терапії із застосуванням метотрексату.

До початку лікування Метотрексатом «Ебеве» необхідно виключити вагітність. Метотрексат чинить ембріотоксичну і тератогенну дію, а також може спричинити аборт. У період лікування метотрексатом порушується сперматогенез і овогенез, що може призвести до порушення фертильності. Ці ефекти є оборотними після припинення терапії препаратом. Жінки і чоловіки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом. Лікар має інформувати пацієнтів репродуктивного віку та їхніх партнерів про можливий несприятливий вплив метотрексату на плід.

Токсичний вплив на шкіру. Внаслідок ризику розвитку реакцій фототоксичності, пацієнтам слід уникати сонячного опромінення та відвідувань солярію.

Добре відомі загрозливі для життя наслідки інтратекального введення метотрексату, тому у кожному індивідуальному випадку необхідно оцінювати співвідношення ризику і очікуваної користі від терапії, а також забезпечувати контроль за ознаками нейротоксичності (ушкодження ЦНС, подразнення мозкових оболонок, тимчасовий або постійний параліч, енцефалопатія). При появі перших ознак серйозних побічних ефектів препарат слід відмінити.

Випадки тяжких неврологічних побічних ефектів від головного болю до паралічу, коми і інсульту спостерігались у підлітків і молодих пацієнтів, які отримували метотрексат в поєднанні з цитарабіном.

Особлива обережність потрібна при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) та метотрексату. В цьому контексті при одночасному застосуванні метотрексату (особливо у високих дозах) та НПЗЗ повідомлялося про серйозні побічні явища, зокрема смертельні випадки, раптову тяжку мієлосупресію, апластичну анемію та шлунково-кишкову токсичність.

Застосування препарату високими дозами . Під час терапії метотрексатом в високих дозах спостерігався перехідний гострий неврологічний синдром, який може проявлятися, зокрема, через поведінкові аномалії, локальні сенсомоторні симптоми (включаючи тимчасову сліпоту) і аномальні рефлекси. Точна причина не встановлена.

У дітей з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) тяжка нейротоксичність (ушкодження нервової системи) може спостерігатись після лікування метотрексатом внутрішньовенно у середніх дозах (1 г/м ² ППТ); зазвичай вона проявляється через узагальнені або часткові епілептичні напади. У симптоматичних пацієнтів лейкоенцефалопатія та/або мікроангіопатична кальцифікація спостерігались під час діагностичної візуалізації.

У разі гострого лімфобластного лейкозу метотрексат може викликати біль у лівій верхній частині живота (запалення капсули селезінки внаслідок руйнування лейкозних клітин).

При проведенні терапії із застосуванням метотрексату високою дозою необхідне одночасне введення фолінової кислоти. Концентрація метотрексату у сироватці крові є важливим показником для визначення належної тривалості введення фолінової кислоти. Через 48 годин після початку інфузії слід визначати залишковий рівень метотрексату. Якщо залишковий рівень метотрексату є < 0,5 мкмоль/л, подальше введення фолінової кислоти не потрібне.

Розчини для інфузій з концентрацією метотрексату 0,1 мг/мл або 3 мг/мл, приготовані шляхом розведення Метотрексату «Ебеве» 0,9 % розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози, 10 % розчином глюкози, а також лактатним розчином Рінгера, є фізично і хімічно стабільними щонайменше протягом 24 годин у разі зберігання у захищеному від світла місці при температурі 5 ± 3 °C або кімнатній температурі (20-25 °C).

З мікробіологічної точки зору, розчин для інфузій необхідно вводити одразу ж після приготування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження виявили тератогенну дію метотрексату, тому застосовування метотрексату протипоказане у період вагітності. У жінок репродуктивного віку вагітність слід виключити належними методами, такими як тест на вагітність, до початку лікування метотрексатом.

Оскільки метотрексат є генотоксичною речовиною, усім жінкам, які планують завагітніти, рекомендовано звертатися до центрів генетичного консультування, бажано ще до початку терапії, а чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії.

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) та їхні партнери повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом шести місяців після закінчення терапії Метотрексатом «Ебеве». Якщо пацієнтка або партнерка чоловіка, який лікується метотрексатом, все ж таки вагітніє, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику негативного впливу метотрексату на плід.

Метотрексат екскретується у материнське молоко, тому годування груддю під час лікування препаратом необхідно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

При лікуванні метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку центральної нервової системи як втомлюваність і сплутаність свідомості. Метотрексат «Ебеве» чинить слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування дорослих та дітей з онкологічними захворюваннями

Метотрексат «Ебеве» 100 мг/мл можна вводити внутрішньовенно шляхом болюсних ін'єкцій або інфузій. У разі необхідності інтратекального, інтравентрикулярного, внутрішньом'язового або внутрішньоартеріального застосування, а також введення низьких доз слід застосовувати препарати з концентрацією метотрексату 5 мг/мл або 10 мг/мл.

Дози визначати залежно від маси або площі поверхні тіла пацієнта, за винятком випадків інтратекального та інтравентрикулярного введення, коли максимальна доза не повинна перевищувати 15 мг, а максимальна рекомендована концентрація становить 5 мг/мл. При наявності у пацієнта гематологічних порушень чи порушень функції печінки або нирок дози необхідно знижувати. Високі дози (більше 100 мг) зазвичай вводити шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю не більше 24 годин. Частина дози може бути введена шляхом початкової швидкої внутрішньовенної ін'єкції.

Метотрексат (у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими цитотоксичними засобами, гормональною терапією, променевою терапією та оперативним втручанням) застосовувати для лікування широкого спектра онкологічних захворювань, тому дози і схеми лікування можуть значно варіювати. Після введення метотрексату у дозах понад 150 мг/м ² поверхні тіла призначати кальцію фолінат для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексату. Дози кальцію фолінату визначати залежно від дози метотрексату. Зазвичай протягом 12-24 годин вводити до 150 мг кальцію фолінату у розподілених дозах (шляхом внутрішньом'язових ін'єкцій, болюсних внутрішньовенних ін'єкцій, внутрішньовенних інфузій або перорально), а в наступні 48 годин кожні 6 годин вводити по 12-25 мг кальцію фолінату внутрішньом'язово або внутрішньовенно або приймати по 15 мг перорально. Розпочинати захисну терапію кальцію фолінатом зазвичай через 8‑24 години після початку інфузії метотрексату. У разі застосування метотрексату у нижчих дозах (менше 100 мг) може бути достатньо приймати по одній капсулі (15 мг) кальцію фолінату кожні 6 годин упродовж 48-72 годин.

Нижче наведені лише деякі із застосовуваних схем лікування метотрексатом.

Лейкоз .

Неходжкінська лімфома .

Рак молочної залози .

Хоріокарцинома .

Лікування пацієнтів із порушеннями функцій нирок. Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функцій нирок. Дози коригувати залежно від кліренсу креатиніну (при кліренсі > 50 мл/хв знижувати дозу немає потреби, при кліренсі 20-50 мл/хв дозу знижують на 50 %, а при кліренсі < 20 мл/хв метотрексат не слід призначати).

Лікування пацієнтів із порушеннями функцій печінки. Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю, лише у разі крайньої необхідності, призначати пацієнтам зі значними порушеннями функцій печінки (наявними чи в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну > 85,5 мкмоль/л.

Лікування пацієнтів літнього віку. Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для пацієнтів літнього віку.

Діти.

Препарат застосовувати дітям, хворим на гострий лімфоцитарний лейкоз та неходжкінські лімфоми, тільки у складі комбінованої терапії. У дітей з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) може спостерігатись тяжка нейротоксичність після лікування метотрексатом внутрішньовенно у середніх дозах (1 г/м ² ППТ); зазвичай вона проявляється через узагальнені або часткові епілептичні напади. У симптоматичних пацієнтів лейкоенцефалопатія та/або мікроангіопатична кальцифікація спостерігались під час діагностичної візуалізації. Дуже обережно необхідно застосовувати немовлятам, оскільки у них знижені функції печінки та нирок.

Передозування.

Симптоми передозування . Спостерігаються переважно симптоми, пов'язані з пригніченням системи кровотворення та травної системи. Симптомами є лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, мукозит, стоматит, виразкове ураження слизових оболонок ротової порожнини, нудота, блювання, виразкове ураження шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкові кровотечі. У деяких пацієнтів ознаки передозування можуть бути відсутні. Є повідомлення про летальний наслідок для пацієнтів внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії.

Профілактика передозування . При введенні метотрексату в дозі понад 100 мг/ м ² ППТ, терапію необхідно супроводжувати введенням кальцію фоліанту.

Лікування при передозуванні . Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату.

У разі випадкового передозування кальцію фолінат вводити внутрішньовенно або внутрішньом'язово у дозі, що рівна або вища за дозу метотрексату, не пізніше ніж через 1 годину після застосування метотрексату. Потім ввести ще кілька доз кальцію фолінату, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10 ^-7 моль/л.

У разі значного передозування може виникнути необхідність у гідратації організму та підлужуванні сечі для запобігання випаданню осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату можна шляхом інтенсивного інтермітуючого гемодіалізу із використанням діалізаторів з високою проникністю («high-flux»).

Побічні реакції.

Частота і тяжкість побічних реакцій, як правило, залежать від дози, способу застосування та тривалості лікування метотрексатом. Оскільки тяжкі побічні реакції можуть виникати навіть при низькій дозі і на будь-якому етапі терапії, необхідний регулярний і частий контроль з боку лікаря. Більшість побічних реакцій є оборотними при їх виявленні на ранній стадії. Однак, деякі з тяжких побічних реакцій, названих нижче, можуть в дуже рідкісних випадках призвести до раптової смерті.

При виникненні побічних реакцій слід зменшити дозу, якщо це необхідно, залежно від тяжкості та інтенсивності, або припинити терапію і вжити належних заходів (див. розділ «Передозування»). Якщо лікування метотрексатом поновлюється, його слід продовжувати з обережністю, за умови ретельної оцінки необхідності терапії та підвищеної пильності щодо можливого рецидиву токсичного впливу.

Мієлосупресія і запалення слизової оболонки, як правило, є дозолімітуючими токсичними ефектами. Їх тяжкість залежить від дози, способу і тривалості застосування метотрексату. Запалення слизової оболонки виникає приблизно через 3-7 днів після застосування метотрексату, лейкопенія і тромбоцитопенія виникає через 4-14 днів після застосування метотрексату. Мієлосупресія і запалення слизової оболонки зазвичай минають протягом 14 днів у пацієнтів з непорушеними механізмами виведення.

Найчастіше повідомляється про такі побічні реакції, як тромбоцитопенія, лейкопенія, стоматит, біль у животі, анорексія, нудота і блювання (особливо протягом перших 24-48 годин після введення метотрексату), зниження кліренсу креатиніну, а також збільшення активності печінкових ферментів (АЛТ [GPT], АСТ [GOT]), лужної фосфатази та білірубіну.

Значення частоти визначені з використанням таких умов: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

Інфекції та інвазії: часто – оперізуючий лишай; нечасто – опортуністичні інфекції, які можуть бути летальними в деяких випадках, включаючи пневмонію; рідко – сепсис; дуже рідко – нокардіоз, гістоплазмоз, криптококовий мікоз, гепатит, спричинений вірусом простого герпесу, розсіяне ураження вірусом простого герпесу, сепсис з летальним наслідком, цитомегаловірусні інфекції.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – злоякісні новоутворення; дуже рідко – синдром лізису пухлини.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія, тромбоцитопенія; часто – анемія, панцитопенія, мієлосупресія, агранулоцитоз; рідко – мегалобластна анемія; дуже рідко – апластична анемія, еозинофілія, нейтропенія, лімфаденопатія та лімфопроліферативні розлади.

З боку імунної системи: нечасто – алергічні реакції, анафілактичний шок, алергічний васкуліт, лихоманка, імуносупресія; дуже рідко – гіпогамаглобулінемія .

Порушення обміну речовин і харчування : нечасто – цукровий діабет.

Психічні розлади : нечасто – депресія; рідко – коливання настрою, минущі розлади чутливості.

Порушення з боку нервової системи : часто – головний біль, втома, сонливість, парестезії; нечасто – судоми, енцефалопатія / лейкоенцефалопатія (у разі парентерального застосування), геміпарез, запаморочення, сплутаність свідомості; рідко – парез, розлади мовлення, включаючи дизартрію і афазію, мієлопатія (після люмбального застосування); дуже рідко – незвичайне краніальне сенсорне сприйняття, міастенія, біль у кінцівках, порушення смаку, гострий асептичний менінгіт з менінгізмом; частота невідома – збільшення тиску спинномозкової рідини після інтратекального введення.

Внутрішньовенне введення метотрексату також може призвести до гострого енцефаліту і гострої енцефалопатії з летальним наслідком.

Порушення з боку органів зору: рідко – порушення зору (затуманення зору, помутніння зору), важка дизопія невідомої етіології; дуже рідко – періорбітальний набряк, блефарит, сльозотеча і світлобоязнь, кон'юнктивіт, минуща сліпота, втрата зору.

Порушення з боку серця : рідко – гіпотонія; дуже рідко – ексудативний перикардит, тампонада порожнини перикарда, перикардит.

Порушення з боку судинної системи : нечасто – васкуліт (як симптом тяжкої токсичності); рідко – тромбоемболічні явища (включаючи артеріальний тромбоз, тромбоз судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки і легеневу емболію).

Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки і середостіння : часто – легеневі ускладнення на основі інтерстиціального пневмоніту, альвеоліту, які можуть мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»); нечасто - легеневий фіброз, плеврит, рідко –фарингіт; дуже рідко – хронічне інтерстиціальне обструктивне захворювання легень, астмоподібні реакції з кашлем, задишкою та патологічним результатом тесту легеневої функції, пневмоцистна пневмонія.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту : дуже часто - стоматит, біль у животі, анорексія, нудота, блювання (особливо протягом перших 24-48 годин після введення метотрексату); часто –діарея; нечасто – шлунково-кишкові виразки і кровотечі, панкреатит; рідко – ентерит, гінгівіт, мелена; дуже рідко – криваве блювання; частота невідома – неінфекційний перитоніт.

Порушення з боку жовчовивідних шляхів: дуже часто – збільшення активності печінкових ферментів (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), лужної фосфатази та білірубіну; нечасто – жирові перетворення печінки, хронічний фіброз печінки і цироз печінки, зниження сироваткового альбуміну; рідко – гепатотоксичність, гострий гепатит; дуже рідко – поновлення хронічного гепатиту, гострий некроз печінки, гостре захворювання печінки, печінкова недостатність; частота

невідома – реактивація інфекції гепатиту В, посилення інфекції гепатиту С.

Порушення з боку шкіри та підшкірної жирової клітковини : часто – екзантема, еритема, свербіж; нечасто – випадіння волосся, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), герпетичний шкірний висип, світлочутливість, кропив'янка, посилення пігментації шкіри, порушення загоєння ран; рідко – акне, виразки шкіри, синці, еритема, нодульоз, болісні ерозії псоріазу, посилення пігментації нігтів, оніхолізис, збільшення ревматичних вузлів;

дуже рідко – фурункульоз, телеангіектазія, гостра параніхія.

Псоріатичні ураження можуть посилюватись під дією УФ-випромінювання при одночасному застосуванні метотрексату. Дерматит та сонячні опіки, викликані випромінюванням, можуть повторитися під час застосування метотрексату (так звані реакції пам'яті).

Порушення з боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини: нечасто – артралгія / міалгія, остеопороз; рідко – перелом у зв'язку з напруженням.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – зниження кліренсу креатиніну; нечасто – тяжка нефропатія, ниркова недостатність, цистит з виразкою, порушення сечовипускання, дизурія, олігурія, анурія; рідко – гіперурикемія, підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові; дуже рідко – азотемія, гематурія, протеїнурія.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: нечасто – вроджені вади плоду; рідко – аборт; дуже рідко – смерть плоду.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – вагінальні виразки та запалення; рідко – порушення менструального циклу; дуже рідко – порушення овогенезу/ сперматогенезу, імпотенція, безпліддя, втрата лібідо, минуща олігоспермія, виділення з піхви, розлади циклу, гінекомастія.

Побічні реакції при інтратекальному застосуванні метотрексату

Токсичність для ЦНС, можлива після інтратекального застосування метотрексату, може проявлятися по-різному:

- гострий хімічний арахноїдит (запалення павутинної оболонки), який проявляється через головний біль, дорсалгію, ригідність потиличних м'язів і лихоманку;

- підгостра мієлопатія, що характеризується, наприклад, парапарезом / параплегією (за участю одного або декількох корінців спинного нерва);

- хронічна лейкоенцефалопатія, яка проявляється через сплутаність свідомості, дратівливість, сонливість, атаксію, деменцію, судоми і кому. Це отруєння ЦНС може прогресувати далі і призвести до смерті.

Існують підтвердження того, що супутнє черепне опромінення і інтратекальне застосування метотрексату збільшує частоту лейкоенцефалопатії. Після інтратекального введення метотрексату слід ретельно перевіряти пацієнта щодо можливих ознак нейротоксичності (подразнення мозкових оболонок, минущий або постійний параліч, енцефалопатія).

Інтратекальне і внутрішньовенне введення метотрексату також може призвести до гострого енцефаліту і гострої енцефалопатії з летальним наслідком.

Були повідомлення про пацієнтів з перивентрикулярною лімфомою ЦНС, у яких виникала мозкова грижа після інтратекального застосування метотрексату.

Побічні реакції при внутрішньом'язовому застосуванні метотрексату

При внутрішньом'язовому застосуванні метотрексату можливі місцеві побічні реакції (відчуття печіння) або ушкодження (формування стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини) у місці введення.

Термін придатності .

Лікарський препарат в оригінальній упаковці – 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Препарат несумісний із сильними оксидантами і кислотами. При змішуванні розчинів метотрексату з хлорпромазину гідрохлоридом, дроперидолом, ідарубіцином, метоклопраміду гідрохлоридом, гепарином, преднізолону натрію фосфатом і прометазину гідрохлоридом можливе випадання осаду або помутніння розчину.

Упаковка.

По 5 мл (500 мг) або по 10 мл (1000 мг), або по 50 мл (5000 мг) у флаконі з прозорого скла, закупорені пробками з каучука та алюмінієвими обжимними ковпачками; по 1 флакону у картонній коробці.

По 5 мл (500 мг) в ампулі з бурштинового скла; 5 ампул у картонній коробці.

По 10 мл (1000 мг) в ампулі з бурштинового скла; 1 ампула або 5 ампул у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності .

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria