ПАКЛИТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» конц. для приготовления инф. р-ра 100 мг фл. 16,7 мл №1

Для медицинского использования препарата

Паклитаксел «EBEVE»

(Паклитаксел «EBEWE»)

Место хранения:

Активный ингредиент: паклитаксла;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

Вспомогательные вещества: касторовое polyethoxyl, безводный этанол.

Лекарственная форма. Концентрат для решения для инфузии.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие агенты. Танцы.

Код УАТС L01C D01.

Клинические характеристики.

Индикация.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к паклитаксела или к другим компонентам препарата, особенно полиэтоксилированного касторового масла. Нейтропения на исходном уровне (начальное число нейтрофилов <1,5 × 10 ⁹ / л в случае саркомы Капоши у больных СПИДом число нейтрофилов <1 × 10 ⁹ / л), тромбоцитопении (<100 × 10 ⁹ / л). Связанные неконтролируемые тяжелые инфекции у пациентов с саркомой Капоши. Тяжелые нарушения функции печени.

Способ применения и доза.

Перед обработка всех пациентов должна получать премедикацию с кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н ₂ -рецепторов, например, следующим образом :

Раствор паклитаксел следует вводить внутривенно путем инфузии систем с интегрированным мембранным фильтром с размером пор ≤ 0,22 мм.

Первая линия химиотерапии рака яичников. Рекомендуемые паклитаксла режима комбинированной терапии и цисплатины. В соответствии с рекомендуемой продолжительности инфузии, две дозы паклитаксела:

- паклитаксел в дозе 175 мг / м ² площади поверхности тела вводят путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводили цисплатин 75 мг / м ² поверхности тела;

- паклитаксел в дозе 135 мг / м ² поверхности тела , вводимой в виде 24-часового внутривенного вливания, с последующим введением цисплатина в дозе поверхности 75 мг / м ² тела.

Интервалы между процедурами - 3 недели.

Вторая линия химиотерапии рака яичников. Паклитаксел следует вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела через три часа внутривенной инфузии. Обычно не следует уделять не более 4-х курсов 3-х недель.

Адъювантной химиотерапии при раке молочной железы. Паклитаксла вводят после химиотерапии антрациклинов или циклофосфамида. Паклитаксел следует вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела через три часа внутривенной инфузии. Обычно назначают курсы 4 три-недельного интервала между ними.

Первая линия химиотерапии при раке молочной железы. В комбинированном использовании с доксорубицином (50 мг / м ² поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после того, как доксорубицин. Рекомендованная доза паклитаксела - 175 мг / м ² поверхности тела три часа при введении путем внутривенной инфузии. Интервалы между процедурами - 3 недели.

Комбинированное применение паклитаксела с трастузумабом следует ввести в дозе 175 мг / м ² поверхности тела через три часа внутривенной инфузии трехнедельного интервала между курсами. Паклитаксла могут быть введены на следующий день после первой дозы трастузумаба или сразу после введения этих доз трастузумаба, если предыдущие дозы хорошо переносилась.

Вторая линия химиотерапии при раке молочной железы. Паклитаксел следует вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела через три часа внутривенной инфузии. Интервалы между процедурами - 3 недели.

Nedribnoklitynnoho Химиотерапия распространенного рака легкого (НМРЛ). Рекомендуемые паклитаксла режима комбинированной терапии и цисплатины. Паклитаксел вводили в дозе 175 мг / м ² поверхности тела через три часа внутривенной инфузии, с последующим введением цисплатина в дозе поверхности 80 мг / м ² тела. Интервалы между процедурами - 3 недели.

Химиотерапия для саркомы Капоши у больных СПИДом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг / м ² поверхности тела через три часа внутривенной инфузии. Интервалы между курсами лечения - 2 недели.

Лечение пациентов с нарушением функции печени. Недостаточно данных для регулировки дозы у пациентов с нарушением функции печени или легкой до умеренной степени тяжести. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не следует вводить паклитаксел.

Лечение больных с почечной недостаточностью. Недостаточно данных для регулировки дозы у пациентов с нарушенной функцией почек.

Последующие дозы паклитаксела должны быть определены индивидуально, в зависимости от переносимости терапии. Следующей дозы паклитаксела можно вводить только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 × 10 ⁹ / л (≥ 1,0 × 10 ⁹ / л в случае саркомы Капоши) и тромбоцитов до уровня , ≥ 100 × 10 ⁹ / л (≥ 75 × 10 ⁹ / л в случае саркомы Капоши). Пациенты , у которых были отмечены серьезные нейтропения (число нейтрофилов <0,5 × 10 ⁹ / л в течение 7 дней или дольше) или тяжелой периферической нейропатии следующей дозы снижена на 20% (25% в случае саркомы Капоши).

Приготовление раствора для внутривенного вливания

Концентрат для приготовления раствора для инфузии следует разбавить асептически 0,9% -ный раствор глюкозы хлорида натрия или 5% раствор глюкозы или 5% в 0,9% хлорида натрия или 5% глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0, 3-1,2 мг / мл ,

Повторный выбор концентрата из флакона аптек микробиологических, физическая и химическая стабильность 28 дней при 25 ° С

Инфузионный раствор , приготовленный путем разбавления паклитаксел «Ebeve» 0,9% хлорид натрия или 5% раствор глюкозы физически и химически стабилен в течение 51 ч при хранении при температуре 25 ° C и 14 дней при хранении при температуре 5 ° С С микробиологической точки зрения раствора для инфузии следует вводить сразу после приготовления. Если раствор не используется сразу, продолжительность и условия хранения должны следовать за пользователем. Как правило, для хранения не должна превышать 24 ч при температуре 2-8 ° C, если раствор не получают при контролируемых и сертифицированных асептических условиях.

Готовые к употреблению раствор для инфузии может быть загрязнен, из-за состав растворителя. Фильтрация не устраняет эту муть. Раствор для инфузии следует вводить с помощью инфузионной системы, встроенной в мембранном фильтре с размером пор ≤ 0,22 мм. При входе в систему через значительную потерю активности активного ингредиента наблюдается.

Приготовленные инфузионные растворы не требуют защиты от света.

Были отдельные сообщения о потере осадки в растворе для инфузии во введении (обычно в конце 24 часов после введения). Хотя точная причина осадки не выяснена, вероятно, это явление происходит из-за перенасыщение раствора для инфузии. Для того, чтобы снизить риск образования осадка раствора для инфузии следует вводить сразу же после восстановления и избежать чрезмерных ударов, вибрации и тряски. Система инфузионная следует тщательно промыть перед использованием. По мере ввода следует регулярно контролировать внешний вид раствора и определения осадка остановки инфузии.

Для того, чтобы свести к минимуму выщелачивания dyetylheksylftalatu (ДЭГФ) из систем инфузии мешка или другого медицинского оборудования с пластифицированным поливинилхлоридом (ПВХ), разбавленный раствором для инфузии следует хранить в контейнере, изготовленный из материалов, не содержащих ПВХ (бутылки из стекла, полипропиленовые мешки, полипропилен, полиолефин) и вводил через полиэтиленовые инфузионные системы. Фильтры могут быть соединены посредством коротких труб из поливинилхлорида не вызывает значительного выщелачивания DEHP.

Неблагоприятные реакции.

Частота и интенсивность побочных эффектов у пациентов с раком яичников, рака молочной железы и рака легких nedribnoklitynnyy существенно не отличались.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом.

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление костного мозга, тромбоцитопения; анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина).

Периферическая нейропатия может развиться после первой обработки, и усилилась после последующих инъекций паклитаксели. Иногда это является причиной паклитаксела прекращения терапии. Сенсорные симптомы уменьшаются или исчезают через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными фатальными последствиями (гипотензии , требующих терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, дыхательной дисфункции, требующих применения бронходилататоров, генерализованная крапивница); Незначительные реакции гиперчувствительности, в основном, промывка и сыпь, которые не требуют терапевтического вмешательства и прекращения терапии паклитакселом.

Местные реакции - место инъекции может возникнуть отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Возможные изменения в пигментации кожи. Есть несколько сообщений о цикличности кожных реакций в предварительно кровоподтеке следующих паклитаксел после инфузии.

Побочные эффекты паклитаксели на желудочно - кишечном тракте были слабыми или умеренными. Там есть тошнота, рвота, диарея, мукозит; редко - кишечная непроходимость, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное увеличение (в 5 раз или более по сравнению с нормальным) уровней аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы и билирубина, наблюдаемые у некоторых пациентов, соответственно.

Там также были сообщения о некроз печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, получавших паклитаксел.

Из - мышечной системы наблюдались такие реакции , как артралгия, миалгия.

Облысение наблюдается в> 80% пациентов , получавших паклитаксел. В большинстве случаев облысения наблюдаются в течение первого месяца после начала лечения паклитакселом. Значительная потеря волос ≥50% ожидают, что большинство пациентов, потеря волос опыт.

Частота побочных реакций подразделяются на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), редко (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), не известно (частота не может быть установлена на уровне имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции ( в основном мочевых путей и верхних дыхательных путей, в том числе простого герпеса, кандидоза полости рта, фарингит, ринит), в редких случаях с летальным исходом; часто - холодный; редко - тяжелые инфекции, септический шок; редко - пневмония, перитонит, сепсис.

Из системы крови и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессии, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, склонность к кровотечениям; часто - neytropenichna лихорадка; редко - тяжелая анемия; редко - фебрильная нейтропения; очень редко - острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром неизвестна - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Иммунная система: очень часто - незначительные реакции гиперчувствительности ( в основном промывка и сыпь); часто - замедленного типа реакции гиперчувствительности, серьезные аллергические реакции , требующие применения терапевтических вмешательств (включая гипотензию, ангионевротический отек, респираторный дистресс - синдром, генерализованная крапивница, озноб, боли в спине, боль в груди, тахикардия, боли в животе, боли в конечностях, обильное потоотделение, гипертония) ; редко - анафилактические реакции; очень редко - анафилактический шок (в том числе и реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Нарушения обмена веществ: очень часто - анорексия; редко - потеря или увеличение веса; Синдром лизиса опухоли - неизвестно.

Психические расстройства: очень редко - это состояние замешательства.

Центральная нервная система: очень часто - нейропатия ( в основном периферическая нейропатия), парестезии, сонливость; часто - депрессия, тяжелая нейропатия (в основном периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, мышление, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, Пика, редко - моторная нейропатия (проявляется в умеренной слабости дистальных мышц); очень редко - автономная нейропатия ( что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие припадки ( «гранд маль»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органа зрения: редко - сухость глаз, ослабленное зрение, поля зрения дефекта; очень редко - повреждение зрительного нерва и / или нарушения зрения (мигает скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных; неизвестен - отек макулы, fotopsiya, плавающие в стекловидных затемнений.

Из слуха и лабиринта: очень редко - ототоксичен повреждения, потери, шум в ушах, головокружение слуха.

Из самого сердца системы: часто - брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, потеря сознания; редко - застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обмороки, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с biheminiyeyu, аритмией, экстрасистолами; редко - сердечная недостаточность; очень редко - фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия; неизвестно - флебит.

От сердечно - сосудистой системы: очень часто - артериальная гипотензия; часто - вазодилатация (приливы), редко - артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко - шок.

Дыхательная система: часто - носовое кровотечение, редко - одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легкий, легочная эмболия, дыхательная недостаточность; очень редко - кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боли в животе; часто - сухость во рту, язвы в полости рта, цокольный, диспепсия; редко - кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко - тромбоз брыжеечных сосудов, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, neytropenichnyy колит, hipohidratatsiya.

Гепатобилиарной системы: очень редко - некроз печени, печеночная энцефалопатия (наблюдаемые случаи с летальным исходом).

Кожи и подкожной ткани: очень часто - алопеция; часто - преходящее незначительные изменения ногтей и кожи, акне; редко - обесцвечивание ногтей; редко - зуд, сыпь, эритема, отек; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, oniholizys (пациенты, получающие паклитаксел необходимость носить соответствующую одежду для защиты от солнечного воздействия), фолликулит; неизвестно - склеродермия.

Из - мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; часто - боль в костях, судороги в ногах, миастения, боли в спине; неизвестно - системная красная волчанка.

Из почек и мочевыделительной системы: часто - дизурия, редко - почечная недостаточность.

Общие нарушения и местные реакции: часто - усталость, боль; отеки, в том числе и периферический отек и отек лица, часто - реакции в месте инъекции (локализованный отек, боль, эритема, папулы, усталость, отек и изменение цвета кожи, случайного экстравазации может привести к целлюлита, фиброза и некроза кожи); редко - повышенная утомляемость, лихорадка, обезвоживание, отек, недомогание. Есть несколько сообщений о цикличности кожных реакций в предварительно кровоподтеке следующих паклитаксел после инфузии.

Лабораторні показники: часто – значне (у 5 разів і більше порівняно з нормою) підвищення рівнів АСТ, АЛТ і лужної фосфатази; нечасто – значне підвищення рівня білірубіну; рідко – підвищення рівня креатиніну крові.

Побічні реакції при комбінованій хіміотерапії.

При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були вищі при введенні паклітакселу у дозі 175 мг/м ² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій (були відзначені нейротоксичні ефекти у пацієнтів, інколи – тяжкі), ніж при введенні паклітакселу у дозі 135 мг/м ² поверхні тіла шляхом 24-годинних внутрішньовенних інфузій (були відзначені нейротоксичні ефекти у невеликої кількості пацієнтів, рідко – тяжкі).

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вищі, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчі у групі, яка одержувала паклітаксел шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, ніж у групі, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї були вищі при введенні паклітакселу у дозі 220 мг/м ² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м ² поверхні тіла, порівняно з такими при стандартній терапії 5-фторурацилом (500 мг/м ² ), доксорубіцином (50 мг/м ² ) і циклофосфамідом (500 мг/м ² ) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м ² ) і доксорубіцином (50 мг/м ² ) були нижчі, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це може пояснюватися застосуванням кортикостероїдів.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв'язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вища, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність, інфекції, озноб, пропасниця, кашель, висипи, артралгія, тахікардія, діарея, артеріальна гіпертензія, носові кровотечі, вугри, простий герпес, випадкові травми, безсоння, риніт, синусит, реакції в місцях ін'єкцій. Розбіжності в частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися більшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом і трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом і монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більше ніж на 20 %) спостерігалися у деяких хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у певної кількості хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила < 1 % як при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищі, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I-II функціонального класу за класифікацією NYHA, інколи серцева недостатність III-IV функціонального класу). У поодиноких випадках ці порушення асоціювалися з летальним наслідком. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких винятків з летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

Побічні ефекти у хворих на СНІД із саркомою Капоші.

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів з саркомою Капоші і хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, були порівнянними.

Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. В усіх пацієнтів, що перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Нейтропенічна гарячка, пов'язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у деяких пацієнтів під час деяких курсів терапії. В процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди, які призвели до летального наслідку.

У пацієнтів спостерігалася тромбоцитопенія, а інколи - тяжка тромбоцитопенія (< 50×10 ⁹ /л). У деяких хворих кількість тромбоцитів знижувалося нижче рівня 75×10 ⁹ /л щонайменше 1 раз у процесі лікування. Були відзначені епізоди кровотеч, пов'язані з терапією паклітакселом, але вони були локалізовані.

Анемія (Hb < 11 г/дл) була відзначена у багатьох пацієнтів, а інколи - тяжка анемія (Hb < 8 г/дл). Інколи пацієнти потребують трансфузій еритроцитарної маси.

Можливе підвищення рівнів білірубіну, лужної фосфатази і АСТ у пацієнтів з нормальними вихідними показниками функції печінки (більше половини з цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Інколи спостерігалося значне підвищення зазначених показників.

Передозування.

Симптоми. Основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування. У випадку передозування слід негайно припинити застосування препарату та проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Інформація про лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Як і інші цитотоксичні препарати, паклітаксел може шкідливо впливати на плід, тому його не слід призначати у період вагітності. Жінкам та чоловікам слід користуватися контрацептивними засобами, щоб запобігти вагітності у період лікування паклітакселом та принаймні 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом та негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала. Під час лікування паклітакселом годування груддю слід припинити.

У разі необхідності провести кріоконсервацію сперми у чоловіків до початку лікування паклітакселом через можливий розвиток безпліддя.

Діти.

Безпека та ефективність застосування паклітакселу дітям не встановлені, тому паклітаксел не рекомендується для застосування цій категорії пацієнтів.

Особливі заходи безпеки.

Інструкції медичному персоналу. При роботі з Паклітакселом «Ебеве», як і з іншими антинеопластичними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Приготуванням розчинів для інфузій в асептичних умовах у спеціально відведеному приміщенні повинен займатися підготовлений персонал. Необхідно вживати усіх заходів для запобігання попаданню розчинів паклітакселу на шкіру і слизові оболонки, зокрема користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами й одноразовими рукавичками). У разі потрапляння препарату на шкіру (при цьому можливі такі місцеві реакції, як поколювання, печіння і почервоніння шкіри) уражену ділянку промивають водою з милом. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх ретельно промивають великою кількістю води. Повідомлялося про задишку, біль у грудях, печіння в горлі і нудоту при вдиханні розпилених розчинів паклітакселу.

При охолодженні нерозпечатаних флаконів у препараті може утворюватися осад, який розчиняється при обережному збовтуванні або навіть без перемішування при досягненні кімнатної температури. Це явище не впливає на якість препарату. Якщо ж розчин залишається каламутним або в ньому присутній нерозчинений осад, препарат використовувати не можна і такий флакон слід знищити згідно зі встановленою процедурою утилізації небезпечних відходів.

Утилізація. Невикористані розчини і всі інструменти та матеріали, що контактували з паклітакселом, слід знищувати відповідно до стандартної лікарняної процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин з урахуванням діючих нормативних актів щодо знищення небезпечних відходів.

Особливості застосування.

Лікування паклітакселом слід здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі серйозні реакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання.

Оскільки можлива екстравазація під час введення препарату рекомендується ретельно спостерігати за зоною інфузії щодо ознак можливої інфільтрації.

Перед введенням паклітакселу пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н ₂ -рецепторів.

При комбінованому застосуванні разом з цисплатином паклітаксел слід вводити до цисплатину.

Тяжкі реакції гіперчутливості , які характеризуються задишкою, артеріальною гіпотензією (що потребують відповідних терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізованою кропив'янкою, спостерігалися менш ніж у 1 % хворих, які застосовували паклітаксел після адекватної премедикації. Ймовірно, ці симптоми є гістамінопосередкованими реакціями. У випадку появи тяжких реакцій гіперчутливості застосування препарату необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування, причому не слід повторно вводити препарат.

Пригнічення функції кісткового мозку (переважно нейтропенія) є головним токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування паклітакселом необхідно контролювати вміст формених елементів крові не менше 2 разів на тиждень. Повторне введення препарату допускається лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×10 ⁹ /л (≥ 1,0×10 ⁹ /л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів – до рівня ≥ 100×10 ⁹ /л (≥ 75×10 ⁹ /л у разі саркоми Капоші). Під час клінічних досліджень більшість хворих з саркомою Капоші отримували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ).

Тяжкі порушення провідності серця під час лікування паклітакселом відзначалися рідко. При їх появі необхідно призначити відповідне лікування, а у разі подальшого введення препарату слід проводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується наглядати за життєво важливими функціями організму під час першої години введення паклітакселу. Під час введення паклітакселу можливий розвиток артеріальної гіпотензії, артеріальної гіпертензії і брадикардії.

Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Під час клінічних досліджень був відзначений один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта із саркомою Капоші, хворого на СНІД.

Коли паклітаксел застосовують у поєднанні з доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози, необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворі, які є кандидатами на таку комбіновану терапію, перед початком лікування повинні проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає ЕКГ і ЕхоКГ-дослідження, а також MUGA-сканування. В процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад кожні 3 місяці). Такий моніторинг дає змогу вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. При прийнятті рішення про частоту контролю функції шлуночків необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг/м ² поверхні тіла). Якщо результати дослідження свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, необхідно ретельно зважувати потенційну користь від продовження лікування і можливий ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1-2 курси).

Хоча периферична нейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом, тяжка нейропатія розвивається рідко. У серйозних випадках рекомендується знижувати всі наступні дози паклітакселу на 20 % (25 % у разі саркоми Капоші). Периферична нейропатія може розвинутися вже після першого курсу терапії і ставати тяжчою при продовженні лікування паклітакселом. Сенсорні порушення звичайно слабшають або зникають протягом кількох місяців після припинення терапії паклітакселом. Наявна нейропатія внаслідок попередньої хіміотерапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Ризик токсичних ефектів (зокрема мієлосупресії III-IV ступеня тяжкості) вищий у пацієнтів з порушеннями функції печінки. При введенні паклітакселу шляхом тригодинних інфузій не спостерігається посилення токсичних ефектів у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки. Однак при більш тривалому введенні паклітакселу у хворих з помірними порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. На сьогодні недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції дозування для хворих з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформація про лікування паклітакселом хворих з тяжким холестазом відсутня.

Оскільки Паклітаксел «Ебеве» містить етанол, необхідно враховувати його можливий вплив на центральну нервову систему, а також інші ефекти.

Препарат містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може викликати тяжкі алергічні реакції.

Необхідно вживати усіх заходів для запобігання внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки експерименти на тваринах виявили тяжкі тканинні реакції після внутрішньоартеріального введення препарату.

Були відзначені поодинокі випадки розвитку псевдомембранозного коліту, зокрема у хворих, які не одержували супутньої терапії антибіотиками. Це необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистуючої діареї у процесі або незабаром після лікування паклітакселом.

При хіміотерапії паклітакселом у поєднанні з променевою терапією на ділянку легенів, незалежно від їхньої послідовності, були відзначені випадки розвитку інтерстиціального пневмоніту.

У хворих із саркомою Капоші тяжкі запалення слизових оболонок спостерігаються рідко. У разі тяжких реакцій дози паклітакселу знижують на 25 %.

При застосуванні паклітакселу у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховувати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

У період лікування паклітакселом слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Необхідно враховувати, що Паклітаксел «Ебеве» містить етанол, а деякі побічні ефекти можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованій хіміотерапії першої лінії раку яєчників паклітаксел необхідно вводити до цисплатину. У цьому разі профіль безпеки паклітакселу не відрізняється від такого при монотерапії. Якщо ж паклітаксел вводиться після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вищий, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при скороченні періоду часу між введеннями паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р450. Клінічні дослідження продемонстрували, що головною метаболічною трансформацією у людини є CYP2C8-опосередковане перетворення паклітакселу у 6α-гідроксипаклітаксел. Супутній прийом кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, не уповільнює елімінації паклітакселу з організму людини, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно без корекції доз. Інформація про потенційно можливу взаємодію паклітакселу з індукторами та інгібіторами CYP3A4 обмежена, тому необхідна обережність при одночасному призначенні інгібіторів (наприклад еритроміцину, флуоксетину, гемфіброзилу) або індукторів (наприклад рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, ефавірензу, невірапіну) ізоферментів CYP2C8 і CYP3A4.

Дослідження фармакокінетики паклітакселу у хворих із саркомою Капоші, які одержували супутню терапію кількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо. Тому паклітаксел необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію інгібіторами протеази.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Паклітаксел є антимітотичним агентом, який діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій на етапах інтерфази і мітозу. Окрім того, паклітаксел спричиняє утворення аномальних скупчень або «зв'язок» мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також множинних «зірок» з мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення препарату спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу у плазмі крові.

Фармакокінетику паклітакселу вивчали при внутрішньовенному введенні препарату протягом 3 і 24 годин у дозах 135 мг/м ² і 175 мг/м ² поверхні тіла. Середня тривалість періоду напіввиведення у термінальній фазі становить 3-52,7 години, а середній загальний кліренс з організму – 11,6-24,0 л/год·м ² . Ймовірно, загальний кліренс паклітакселу з організму знижується при підвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважний об'єм розподілу паклітакселу становив 198-688 л/м ² , що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл та/або зв'язування з тканинами. При інфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. При збільшенні доз на 30 % (з 135 мг/м ² до 175 мг/м ² поверхні тіла) максимальна концентрація у плазмі крові С _max і площа під фармакокінетичною кривою AUC _→∞ збільшилися відповідно на 75 % і 81 %.

Після введення паклітакселу у дозі 100 мг/м ² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій середній показник C _max у 19 хворих із саркомою Капоші становив 1530 нг/мл (діапазон 761-2860 нг/мл), середня площа під фармакокінетичною кривою – 5619 нг·год/мл (діапазон 2609-9428 нг·год/мл), кліренс – 20,6 л/год·м ² (діапазон 11-38 л/год·м ² ), об'єм розподілу – 291 л/м ² (діапазон 121-638 л/м ² ), а період напіввиведення у термінальній фазі – 23,7 год (діапазон 12-33 год).

Інтрасуб'єктна варіабельність показників системної експозиції паклітакселу була мінімальною. Ознак кумуляції паклітакселу при кількох курсах лікування не було виявлено.

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що 89-98 % паклітакселу зв'язується з білками плазми крові людини. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв'язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу в організмі людини остаточно не досліджений. Із сечею в незміненому вигляді виводиться від 1,3 % до 12,6 % введеної дози, що свідчить про інтенсивний ненирковий кліренс. Ймовірно, паклітаксел метаболізується переважно у печінці за участю ізоферментів системи цитохрому Р450 і виводиться з жовчю. Після введення паклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, у середньому 26 %, 2 % і 6 % радіоактивності було екскретовано з калом відповідно у вигляді 6α-гідроксипаклітакселу, 3'-р-гідроксипаклітакселу і 6α-3'-р-дигідроксипаклітакселу. Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і разом CYP2C8+CYP3A4. Вплив порушень функцій нирок і печінки на фармакокінетику паклітакселу при тригодинних інфузіях формально не вивчався. Фармакокінетичні показники у одного пацієнта, який потребував гемодіалізу і лікувався паклітакселом у дозі 135 мг/м ² поверхні тіла шляхом тригодинних інфузій, не відрізнялися від показників у хворих без порушень функції нирок.

При комбінованому застосуванні паклітакселу і доксорубіцину було відзначено збільшення тривалості розподілу та елімінації доксорубіцину і його метаболітів. При введенні паклітакселу негайно після доксорубіцину показники загальної експозиції доксорубіцину у плазмі крові були на 30 % вищі, ніж при введенні паклітакселу через 24 години після доксорубіцину.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або світло-жовтий розчин.

Несумісність.

Олія рицинова поліетоксильована, яка входить до складу Паклітакселу «Ебеве», може спричинити вилужування диетилгексилфталату (DEHP) з пластифікованого ПВХ. Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентрації олії рицинової. Тому готувати, зберігати і вводити розчини для інфузій необхідно з використанням контейнерів і систем, що не містять ПВХ.

Не застосовувати з іншими розчинниками, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Термін придатності . 3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Флакон з безбарвного скла, закупорений пробкою з галобутилового каучуку з фторполімерним покриттям і алюмінієвим обтискним ковпачком; по 5 мл (30 мг) або 16,7 мл (100 мг), або 25 мл (150 мг), або 35 мл (210 мг), або 50 мл (300 мг) у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ/

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg.KG.

Місцезнаходження.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.