РОМЕСТИН 10 табл. п/о 10 мг блистер №30

Состав:

действующее вещество : 1 таблетка содержит розувастатин кальция в пересчете на розувастатин 5 мг, 10 мг или 20 мг;

другие составляющие:

5 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, лактоза, моногидрат, натрия кроскармелоза, кросповидон, тальк, стеариновая кислота, краситель Instacoat sol (гипромелоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е171)) (Е 127);

10 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, лактоза, моногидрат, натрия кроскармелоза, кросповидон, тальк, кислота стеариновая, краситель Instacoat sol (гипромелоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е171);

20 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, лактоза, моногидрат, натрия кроскармелоза, кросповидон, тальк, кислота стеариновая, краситель Instacoat sol (гипромелоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е171) тартразин (Е 102) .

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг : светло-фиолетовые круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской с одной стороны;

таблетки по 10 мг : светло-желтые круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

таблетки по 20 мг: от светло-зеленого до зеленого цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, где происходит синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), несколько увеличивает количество холестерина-липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-И (АпоА-I), уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХСХ ХС-неЛПНП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии Роместином, через 2 недели лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и после этого постоянно продолжается.

Роместин эффективен для взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, независимо от расы, пола или возраста, в том числе для пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и II типа (средний базовый уровень ХС-ЛПНП составляет примерно 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг уровень ХС-ЛПНП достигает значений < 3 ммоль/л. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг, наблюдается положительная динамика липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) наблюдается снижение уровня ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается уровень ХС-ЛПНП < 3 ммоль/л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 и 40 мг, среднее снижение уровня ХС-ЛПНП составляет 22%.

Аддитивный эффект наблюдается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания триглицеридов и с никотиновой кислотой в отношении содержания ХС-ЛПВП.

Профилактика сердечно-сосудистых событий: в клиническом исследовании (JUPITER) изучалось влияние розувастатина кальция на частоту возникновения основных событий, связанных с атеросклеричными сердечно-сосудистыми заболеваниями, у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет), которые не имели диа- в которых составляли <3,3 ммоль/л (130 мг/дл), а уровни высокочувствительного С-реактивного белка ≥2 мг/л. Расчетный исходный риск развития ишемической болезни сердца в исследуемой популяции составил 11,3% в течение 10 лет по Фрамингемским критериям риска; значительную часть популяции составляли пациенты с гипертензией (58%), низкими уровнями ХС-ЛПВП (23%), курильщики (16%) или лица с наличием в семейном анамнезе преждевременной ишемической болезни сердца (12%). Участники исследования были рандомизированы в группы приема плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе — 20 мг один раз в сутки (n=8901), и за их состоянием в дальнейшем наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Первичная конечная точка была комбинирована и охватывала время до первого появления любого из таких сердечно-сосудистых (СС) событий: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, нестабильная стенокардия или процедура артериальной реваскуляризации.

Розувастатин значительно снижал риск СС событий (252 случая в группе плацебо и 142 в группе розувастатина) и статистически значимое (p<0,001) уменьшал относительный риск на 44%.

Выраженный эффект наблюдался в течение первых 6 месяцев лечения. Снижение риска было сравнимым во многих заранее установленных подгруппах разного возраста, пола, расы, статуса курения, наличии в семейном анамнезе преждевременной ИБС, индекса массы тела, уровней ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП или высокочувствительного С-реактивного белка на время привлечения к исследованию. Отмечалось статистически значимое уменьшение на 48% частоты комбинированной конечной точки СС смерти, инсульта и инфаркта миокарда (отношение риска (ВР): 0,52, 95% ДИ: 0,40-0,68, p<0,001), снижение на 54% частоты 0,46, 95% ДИ: 0,30-0,70) и на 48% - частоты летального или нелетального инсульта. Общая смертность в группе розувастатина снизилась на 20% (ВР: 0,80, 95% ДИ: 0,67-0,97, p=0,02). Уровень ХС-ЛПНП в группе розувастатина снизился на 45% (p<0,001) по сравнению с группой плацебо.

Профиль безопасности розувастатина в дозе 20 мг был похож на плацебо. 1,6% участников группы приема розувастатина и 1,8% группы плацебо вышли из исследования через развитие побочных реакций, независимо от их связанности с лечением. Более частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению лечения, были: миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% в группе плацебо), абдоминальная боль (0,03% в группе розувастатина, 0,02% в группе плацебо) и сыпь (0,03 плацебо). Побочные реакции, отмеченные у ≥ 2% пациентов и с большей, чем в группе плацебо, или подобной частотой, были миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% - плацебо), запор (3,3% в группе розувастатина, 3,0% - у плацебо), 3до – плацебо).

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь. Биодоступность составляет около 20%. Розувастатин скапливается в печени. Объем его распределения составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме. Главными обнаруженными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны.

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с фекалиями (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Остальная часть выводится с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет около 19 часов. Период полувыведения не меняется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина принимает участие переносчик холестерина, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Возраст и пол

Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых.

Роса

Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатина у больных азиатской расы, проживающих в Азии, показали увеличение AUC (площадь под кривой "концентрация - время") и C _max примерно вдвое по сравнению с показателями европейцев, проживающих в Европе и Азии. Влияния генетических и факторов окружающей среды на полученные различия в фармакокинетических параметрах не выявлено. Фармакокинетический анализ среди разных этнических групп не выявил клинически значимых отличий в фармакокинетике среди европейцев и темнокожих пациентов.

Нарушение функции почек

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Среди больных с разными степенями печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлда – Пью. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью наблюдалось удлинение периода полувыведения по меньшей мере вдвое. Опыт применения розувастатина пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда – Пью отсутствует.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физических).

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например афереза ​​ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

Роместин противопоказан:

пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или любому из вспомогательных веществ препарата;

– пациентам с активным заболеванием печени, в том числе стойкими повышениями сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в сыворотке, втрое превышающими верхнюю границу нормы (ВМН);

– пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренсом креатинина <30 мл/мин);

– пациентам с миопатией;

– пациентам, одновременно получающим циклоспорин;

– в период беременности и кормления грудью, а также женщинам, репродуктивным возрастом, не применяющим надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

– умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);

– гипотиреоз;

– наличие в личном или родственном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

– злоупотребление алкоголем;

– ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;

– принадлежность к монголоидной расе;

– сопутствующее применение фибратов

(см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»)

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата Роместин с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействий).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения Роместина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше (см. таблицу 1). Роместин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), сопровождается повышением AUC и C _max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Роместин и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обсуждения коррекции дозы препарата Роместин, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействия).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение препарата Роместин и гемфиброзила приводит к росту AUC и _Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Исходя из данных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (> или равные 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать их. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение препарата Роместин в дозе 10 мг и езетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводит к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между препаратом Роместин и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные препараты

Одновременное применение препарата Роместин с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижает концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект становится менее выраженным при применении антацидных средств через 2 ч после препарата Роместин. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение препарата Роместин и эритромицина снижает AUC розувастатина на 20%, а _Cmax – на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изофермент цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения препарата Роместин с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу препарата Роместин следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раза, применение Роместина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу Роместина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Роместина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавира/атазанавира – 10 мг (увеличение в 3,1 раза), При одновременном применении с циклоспорином – 5 мг (увеличение в 7).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины)

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення – ↓ .

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування препарату Роместін або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення Міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування препарату Роместін або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування препарату Роместін та пероральних контрацептивів призводить до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26% та 34% відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінками в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Інші лікарські засоби

Існують дані, що клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Лопінавір/ритонавір

За даними досліджень супутнє застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ ритонавір 100 мг) асоціювалося з приблизно дворазовим та п'ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC _(0-24) та С _mах для розувастатину відповідно. Взаємодія між розувастатином та іншими інгібіторами протеази не вивчалась.

Дети

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Вплив на нирки

Протеїнурія, переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами Роместіну, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетну мускулатуру

Порушення з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Поодинокі випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов'язаного із застосуванням розувастатином, була вищою при дозі 40 мг. Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно проявляється стійкою проксизмальною м'язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. В такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром'язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Рівень креатинкінази

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН), протягом 5-7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що вихідне значення КК більше ніж в 5 разів перевищує ВНМ, застосування препарату починати не слід.

Перед початком лікування

Роместін, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

– порушення функції нирок;

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м'язів;

– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;

– вік > 70 років;

– ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»);

– супутнє застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов'язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування починати не слід.

В період лікування

Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м'язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування препарату слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (>5 х разів вище ВМН) або якщо симптоми з боку м'язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5 х ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію препаратом Роместін або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м'язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

Немає доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні препарати. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому застосовувати Роместін у комбінації із гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні препарату Роместін у комбінації із фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно із потенційними ризиками, пов'язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Роместін не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (таких, як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Роместін слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 місяці потому. Застосування препарату Роместін слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці більше ніж втричі перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційному періоді була більшою при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж починати терапію препаратом Роместін.

У післяреєстраційному періоді зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на фоні лікування препаратом Роместін розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, негайно припиніть прийом препарату. Якщо інші причини не виявлено, не поновлюйте лікування препаратом Роместін.

Роса

Дослідження фармакокінетики розувататину свідчать про зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси приблизно вдвічі порівняно з європейцями. Для таких пацієнтів необхідна корекція дозування препарату Роместін (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). Для пацієнтів азійської раси початкова доза Роместіну повинна бути 5 мг. Підвищена концентрація розувастатину в плазмі була помічена у азійських пацієнтів (див.розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика». Слід взяти до уваги збільшену системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами до 20 мг.

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція до розувастатину спостерігалася у осіб які застосовували розувастатин супутньо із різними інгібіторами протеази у поєднанні із ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою препарату Роместін у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози Роместіну у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза Роместіну не скоригована (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Непереносимість лактози

Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиціальна хвороба легень

Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.

Сахарный диабет

Деякі факти свідчать, що статини, підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м ² , підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно із національними керівництвами.

Існують дані, що загальна частота цукрового діабету у пацієнтів, що приймали розувастатин, незначно зростає. Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігається зростання HbA1c та рівнів глюкози у сироватці крові. В деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету.

Деякі дослідження доводять , що розувастатин як монотерапія не спричиняє зниження базової концентрації кортизолу плазми крові і не впливає на резерв надниркових залоз. Необхідна обережність у разі одночасного застосування препарату Роместін та інших лікарських засобів, здатних знижувати рівні чи активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону та циметидину.

Дети

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 10 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 1 рік. Після 52 тижнів досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було. (див. розділ «Фармакодинаміка»). Досвід досліджень застосування препарату дітям та підлікам обмежений, і довготривалі ефекти застосування розувастатину (>1 рік) на статеве дозрівання невідомі.

Відомо, що у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК >10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м'язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ “Побічні реакції”).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Роместін протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Жінки дітородного віку під час прийому Роместіну повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату в період вагітності. Якщо пацієнтка вагітніє в період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування препаратом Роместін, слід рекомендувати утриматися від годування груддю. Даних щодо проникнення препарату в грудне молоко у людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження з визначення впливу розувастатину на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак, з огляду на фармакодинамічні властивості, малоймовірно, що Роместін впливатиме на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з механізмами слід враховувати можливість запаморочення в період лікування.

Способ применения и дозы.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестерин-знижувальну дієту, якої слід дотримуватись і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та ефективності лікування, керуючись рекомендаціями поточних загальноприйнятих керівництв.

Роместін можна приймати в будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для пацієнтів, які до цього застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні холестерину в кожного окремого пацієнта та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також ймовірність розвитку небажаних реакцій. За необхідності підвищувати дозу до наступного рівня можна через 4 тижні (див. розділ «Фармакодинаміка»). З огляду на те, що на фоні застосування препарату в дозі 40 мг небажані реакції виникають частіше, ніж при менших дозах (див. розділ «Побічні реакції»), остаточно титрувати дозу до 40 мг варто лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних порушень (зокрема у хворих із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти мети лікування при застосуванні дози 20 мг і які перебуватимуть під регулярним наглядом (див. розділ «Особливості застосування»). На початку прийому препарату у дозі 40 мг рекомендований нагляд спеціалістів.

Запобігання порушенням з боку серцево-судинної системи

Існують дані, що зниження ризику порушень з боку серцево-судинної системи препарат застосовували у дозі 20 мг на добу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком > 70 років становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Інша корекція дози залежно від віку непотрібна.

Пацієнти із нирковою недостатністю

Пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна.

Рекомендована початкова доза для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок. Застосування препарату Роместін пацієнтам із тяжкими порушеннями ниркових функції протипоказано у будь-яких дозах (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени

У пацієнтів із порушеннями печінки, що оцінювалися у 7 або менше балів за шкалою Чайлда-П'ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігається. Однак у осіб із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю системна експозиція зростала (див. розділ «Фармакокінетика»). У таких пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Досвід застосування препарату пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю, відсутній. Роместін протипоказаний пацієнтам із активними захворюваннями печінки (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Рекомендована початкова доза для пацієнтів азійського походження становить 5 мг; доза 40 мг таким пацієнтам протипоказана.

Генетичний поліморфізм

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу препарату Роместін.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»).

Доза 40 мг протипоказана деяким із таких пацієнтів. (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування

Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (в тому числі рабдоміолізу) зростає при супутньому застосуванні Роместіну із певними лікарськими засобами, що можуть підвищувати концентрацію розувастатину у плазмі внаслідок взаємодії із цими транспортними білками (наприклад циклоспорином та певними інгібіторами протеази, в тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром; див. розділи “Особливості застосування” та “Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”). По можливості, слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та, у разі необхідності, тимчасово перервати терапію препаратом Роместін. Якщо супутнього застосування цих лікарських засобів із Роместіном уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь та ризик від супутнього застосування та відповідним чином відкорегувати дозу препарату Роместін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дети.

Застосування препарату дітям має проводити лише спеціаліст.

Застосовують дітям та підліткам віком від 10 до 17 років (хлопчики на стадії розвитку ІІ та вище за Таннером та дівчата, в яких менструації почалися щонайменше рік тому).

Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу. Препарат зазвичай приймають перорально в дозах від 5 мг до 20 мг один раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості препарату, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування. Безпека та ефективність лікарського засобу у дозах більше 20 мг у цій популяції не досліджувалися.

Таблетки по 40 мг не застосовують дітям.

Діти віком до 10 років

Досвід лікування дітей віком до 10 років обмежений застосуванням препарату у невеликої кількості пацієнтів (віком від 8 до 10 років) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Таким чином, препарат Роместін не рекомендується застосовувати дітям віком до10 років.

Передозировка.

Специфічного лікування передозування немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та, за необхідності, вжити підтримуючих заходів. Потрібно контролювати функції печінки та рівні КК. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.

Побочные реакции.

Небажані явища, що відзначаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі та тимчасові. Менше 4% пацієнтів, які приймали розувастатин у контрольованих клінічних дослідженнях,, припинили лікування через розвиток побічних реакцій.

У нижченаведеній таблиці представлений профіль небажаних реакцій на розувастатин за даними клінічних досліджень та великого досвіду післяреєстраційного застосування препаратів розувастатину. Небажані реакції класифіковані за частотою та системно-органними класами (СОК).

За частотою небажані реакції розподілені таким чином: часті (≥1/100 та <1/10), нечасті (≥1/1000 та <1/100), рідкі (≥1/10000 та <1/1000), дуже рідкі (<1/10 000), невідомої частоти (неможливо оцінити за наявними даними).

Таблиця 2

Небажані реакції

¹ Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥5,6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м ² , підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.

Вплив на нирки

Протеїнурія, переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які застосовували розувастатин. Зміни вмісту білка у сечі від нуля або слідів до значення ++ або більше спостерігалися у <1% пацієнтів у деяких часових точках в ході застосування препарату в дозах 10 та 20 мг і у приблизно 3% – при дозі 40 мг. Невелике збільшення частоти зміни вмісту від нуля або слідів до значення + спостерігалися при дозі 20 мг. В більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявлено причинно-наслідкового зв'язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

На фоні застосування препаратів розувастатину відзначено випадки гематурії; за даними клінічних досліджень частота її мала.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при дозах > 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; в більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печінку

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. При застосуванні розувастатину також відмічалося підвищення рівнів HbA1c.

На фоні застосування деяких статинів відзначалися такі небажані явища:

Розлад статевої функції.

Окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більша при застосуванні препарату в дозі 40 мг.

У процесі післяреєстраційного застосування препаратів розувастатину ідентифіковано таку небажану реакцію, як летальна та не летальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомлялося спонтанно із популяції невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням препарату.

Зрідка у післяреєстраційному періоді повідомлялося про порушення когнітивних функцій (наприклад погіршення пам'яті, забудькуватість, амнезія, погіршення пам'яті, сплутаність свідомості), що асоціюються із застосуванням статинів. Про такі когнітивні проблеми повідомлялося у зв'язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться у повідомленнях, звичайно мають легкий характер і минають після відміни статинів, а також мають різний час до появи симптомів (від 1 дня до років) та до зникнення симптомів (медіана – 3 тижні).

Дети

Підвищення рівня креатинкінази >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м'язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у дослідженні за участю дітей та підлітків порівняно із дорослими (див. розділ «Особливості застосування»). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Зберігати в оригінальній упаковці, у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30°С.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель .

Марксанс Фарма Лтд.

Місцезнаходження.

Юридична адреса: Лотус Бізнес Парк, Офф Нью Лінк Роуд, Андхері (Вест), Мумбаї – 400053, Індія.

Адреса місця виробництва: Ділянка № Л-82, Л-83, Верна Індастріал Істейт, Верна Гоа, ІН-403 722, Індія.

Производитель .

Артура Фармасьютикалс Пвт. ООО

Місцезнаходження .

1505 Портія Роуд, Шрі Сіті СЕЗ, Сетяведу Мандал, Pайон Чіттор - 517 588, штат Андхра Прадеш, Індія.

Заявник.

Ананта Медікеар Лтд./ Ananta Medicare Ltd.

Місцезнаходження.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імперіал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Велика Британія /

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, London, United Kingdom.