Для медицинского использования препарата

Тарцева ^®

(Тарцева ^®)

Состав :

Активное вещество: эрлотиниб;

1 таблетка содержит 100 мг эрлотиниб эрлотиниба гидрохлорид в форме 109.29 мг и 150 мг эрлотиниб эрлотиниба гидрохлорид в виде 163.93 мг;

Вспомогательные вещества : лактоза, моногидрат; микрокристаллическая целлюлоза; натрия крахмала (тип А); лаурилсульфат натрия; стеарат магния;

пленка мембраны: Opadri белый Y-5-7068 (гидроксипропилметилцеллюлоза, hidroksyp-ropiltselyuloza, макрогол 400, титана диоксид (Е 171));

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Другие противоопухолевые агенты. Ингибиторы белковых киназов.

Код ATC L01X E03.

Клинические характеристики.

Индикация.

Nedribnoklitynnyy рак легких

Первой линии терапии больных с метастатическим или местно nedribnoklitynnym рака легких с EGFR-активирующих мутаций.

Поддерживающее лечение в монотерапии метастатического или местно nedribnoklitynnoho рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курса стандартной химиотерапии первой линии на основе платины.

Лечение метастатического или местно nedribnoklitynnoho неэффективного рака легких после схем один или более химиотерапии.

При назначении препарата Тарцева ^® следует учитывать факторы , связанные с длительной выживаемости. Преимущества на выживание или других клинически значимых эффектов лечения была продемонстрирована у пациентов с опухолями, которые имеют рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы.

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

При назначении препарата Тарцева ^® следует учитывать факторы , связанные с длительной выживаемости.

Преимущества на выживание были продемонстрированы у пациентов с местно рака поджелудочной железы.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к эрлотиниб или к любому компоненту препарата.

Способ применения и доза.

Лечение Tarceva ^® должен нести врач , который имеет опыт в использовании противораковой терапии.

Nedribnoklitynnyy метастатического рака легких

Перед началом лечения Тарцевой ^® для пациентов с распространенным или метастатическим раком легких nedribnoklitynnym, не получавших химиотерапию , необходимо изучать мутации в рецепторе эпидермального фактора роста.

Препарат принимают в дозе 150 мг 1 раз в день за 1 час до или через 2 часа после еды.

рак поджелудочной железы

Препарат принимают за 1 час до или через 2 часа после приема 100 мг 1 раз в день, в комбинации с гемцитабином (смотри также инструкции для медицинского применения гемцитабина, индикации -. Рак поджелудочной железы).

Если пациент в течение первых 4-8 недель лечения сыпь не появляется в последующей терапии Tarceva ^® следует продолжать.

При необходимости регулировки дозы дозы должна быть уменьшена постепенно до 50 мг. Одновременное введение лекарственного средства Тарцева ^® CYP3A4 субстратов и модуляторов может потребоваться корректировка дозы.

Конкретные инструкции по дозировке.

Нарушение функции печени. Эрлотиниб устранены путем метаболизма в печени и выводится с желчью. эрлотиниб экспозиции у пациентов с нарушением функции печени умеренной (7-9 баллов по шкале Child-Pugh), сравнимой с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при введении наркотиков Tarceva ^® у пациентов с нарушением функции печени. В случае тяжелых побочных реакций Тарцева ^® доза должна быть уменьшена или прерывают лечение. Безопасность и эффективность препарата были изучены у пациентов с Tartseva® тяжелой печеночной недостаточностью (AST и ALT> 5 верхней границы нормы), поэтому применение препарата Тарцева ^® у таких пациентов не рекомендуется.

Нарушение функции почек. Были изучены Безопасность и эффективность у пациентов с нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в сыворотке крови> 1,5 ULN). Учитывая фармакокинетические эрлотиниба данные коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Применяют препарат Тарцева ^® не рекомендуется у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Курильщики. Курение уменьшает воздействие эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимой дозы Тарцевой ^® у пациентов с nedribnoklitynnym рака легких , которые курят сигареты составляет 300 мг. Эффективность и безопасность долгосрочной дозы больше чем рекомендуемая начальная доза не была установлена ​​у пациентов, которые продолжают курить. Таким образом, люди, которые продолжают курить, рекомендуется бросить курить, потому что концентрация в плазме эрлотинибом у курильщиков снижается по сравнению с пациентами, которые не курили.

Неблагоприятные реакции.

Клинические испытания

Монотерапия nedribnoklitynnoho рак легких

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (препарат Тарцев ^® вводил в виде второй линии терапии), наиболее распространенные побочные эффекты были сыпью и диарея (любая степень, 75% и 54% соответственно), большинство из которых я и II , тяжесть и не требует вмешательства. Сыпь и диарея III / IV степени тяжести наблюдались у 9% и 6% пациентов с nedribnoklitynnym рака легких, получавших препарат Тарцева ^®, каждый из которых требуется прекращение лечения в 1% больных и коррекции дозы в 6% и 1%, соответственно , , Среднее время появления сыпи - 8 дней до начала диареи - 12 дней.

Высыпания обычно имели место в эритематозной сыпи и papulopustuloznyh легкой или средней степени тяжести. Сыпь может произойти или ухудшить в участках кожи, доступных для солнечного излучения. Для защиты от солнца рекомендуется носить защитную одежду и / или солнцезащитного экрана (например, содержащие минералы в составе).

Исследование BR.21 побочные реакций произошли более часто (≥ 3%) у пациентов , получающих лечение с Тарцевой ^®, чем у пациентов , получавших плацебо, и по крайней мере у 10% пациентов в препарате Tarceva ^®.

В каждой группе неблагоприятные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Инфекции и инвазии: тяжелые инфекции (с нейтропенией, пневмония, сепсис, воспаление фиброзной ткани , подкожной или без).

Нарушения обмена веществ, обмен веществ, анорексия.

Нарушение органов зрения, конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.

Нарушение дыхательной системы, грудной клетки и средостения, одышка, кашель.

Желудочно - кишечные расстройства: диарея (может привести к обезвоживанию, гипокалиемия, почечная недостаточность), тошноте, рвоте, стоматит, боль в животе.

Нарушение кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, сухость кожи, акне дерматит.

Общие нарушения: слабость.

В другом двойном слепом рандомизированном, плацебо-контролируемое исследование III фазы (VO18192) Тарцева ^® был использован в качестве поддерживающей терапии после стандартной химиотерапии первой линии на основе платины препаратов у больных с прогрессирующим, рецидивирующим или метастатическим nedribnoklitynnym рака легких. Новые сигналы безопасности определены в отношении нет.

Профиль безопасности у больных, получавших поддерживающая терапии метастатического или местно nedribnoklitynnoho рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после химиотерапии первой линии в основе платины препаратов был сравним с таковым у пациентов с метастатическим или местно nedribnoklitynnym неэффективным рака легкого после того, как один или более химиотерапевтические схемы.

Наиболее распространенные побочные явления в этом исследовании были сыпью и диареей (любая степень, 49% и 20% соответственно), большинство из которых я и тяжести II и не требуют хирургического вмешательства. Сыпь и диарея III степени тяжести наблюдались в 6% и 2%, соответственно. наблюдались Сыпь и диарея IV степени тяжести. Сыпь и диарея в результате прекращения терапии в 1% и <1% пациентов, соответственно. Коррекция дозы (прерывание лечения или уменьшения дозы) из-за сыпи и диареи требовалось в 8,3% и 3% пациентов, соответственно.

При применении препарата Тарцева ^® в качестве первой линии лечения больных с nedribnoklitynnym рака легких с EGFR-активирующие мутации были получены новые сигналы безопасности.

Наиболее распространенные побочные реакции были сыпью и диареей (любая степень, 80% и 57% соответственно), большинство из которых я и тяжести II и не требуют хирургического вмешательства. DiareyaIII сыпь и тяжесть наблюдались у 9% и 4%, соответственно. наблюдались Сыпь и диарея IV степени тяжести. Сыпь и диарея в результате прекращения терапии у 1% больных. Коррекция дозы (прерывание лечения или уменьшения дозы) из-за сыпи и диареи требовалось в 11% и 7% пациентов, соответственно.

Тарцева ^® в комбинации с гемцитабином для лечения рака поджелудочной железы

Наиболее распространенные побочные эффекты у пациентов с раком поджелудочной железы , получавших препарат Tarceva ^® 100 мг в комбинации с гемцитабином в экспериментальном исследовании RA.3 были утомляемость, сыпь и диарея. Сыпь и диарея III / IV степени тяжести произошел в 5% пациентов. Среднее время возникновения поражений - 10 дней до начала диареи - 15 дней, каждый из которых требуется снижение дозы до 2% пациентов и прекращение терапии до 1% больных.

Исследование RA.3 побочных реакциях произошло более часто (≥ 3%) у пациентов , получающих лечение с Тарцевой ^® 100 мг в комбинации с гемцитабином , чем у пациентов , получавших плацебо в комбинации с гемцитабином и , по меньшей мере , 10% пациентов в группе препарат Tarceva ^® 100 мг плюс гемцитабин.

В каждой группе неблагоприятные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Инфекции и инвазии: тяжелые инфекции (с нейтропенией, пневмония, сепсис, воспаление фиброзной ткани , подкожной или без).

Нарушения обмена веществ, обмен веществ, потеря веса.

Психические расстройства: депрессия.

Неврологические расстройства: головные боли, невропатия.

Нарушение дыхательной системы, грудной клетки и средостения, кашель.

Желудочно - кишечные расстройства: диарея (может привести к обезвоживанию, гипокалиемии, почечной недостаточности), стоматит, диспепсия, метеоризм.

Нарушение кожи и подкожной клетчатки: сыпь, алопеция, дерматит, угревая сыпь.

Общие нарушения: лихорадка, усталость, озноб.

Другие наблюдения

Препарат безопасности Тарцева ^® оценивали на основании более 1200 пациентов , которые получали по меньшей мере , 1 дозу препарата Tarceva ^® 150 мг монотерапии и 300 пациентов , которые получали препарат Тарцева ^® 100 мг или 150 мг в комбинации с гемцитабином.

Для описания частоты побочных реакций, следующие категории: очень часто (≥ 1/10), общий (≥ 1/100 и <1/10) и редко (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

В каждой группе неблагоприятные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Нарушение органов зрения: часто: кератит, конъюнктивит; редко: аномальный рост ресниц, в том числе растущих ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц; очень редко, перфорация роговицы, zvyrazkuvannya роговицы.

Нарушение дыхательной системы, грудной клетки и средостения: общие: носовое кровотечение; Obscure: Серьезные интерстициального заболевания легких (история литературы), в том числе и истории литературы с летальным исходом у пациентов с раком легких nedribnoklitynnym или других твердых опухолей , обработанных препаратом Tarceva ^®.

Желудочно - кишечные расстройства: очень часто: диарея ( в том числе со смертельным исходом); общее: желудочно-кишечные кровотечения (некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВС), в том числе единичные случаи с летальным исходом; Obscure: желудочно-кишечный перфорация, в том числе некоторых случаев со смертельным исходом.

Нарушение гепатобилиарной системы: очень часто: функции печени аномалии (включая повышение АЛТ, АСТ, билирубина) там очень часто и в основном исчезли быстро и были легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень; редко: печеночная недостаточность (в том числе со смертельным исходом). Усложнение факторы заболевания печени, одновременное применение гепатотоксических препаратов.

Нарушение кожи и подкожной клетчатки: часто: алопеция, сухость кожи, паранихия, фолликулит, акне / акне дерматит, спилка; Obscure: гирсутизм, изменения бровей, ногти ломкости и потери, кожные реакции от легкой степени тяжести (гиперпигментация); очень редко: синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях со смертельным исходом

Передозировка.

Одна доза эрлотиниба до 1600 мг устно onkopatsiyentamy переносится удовлетворительно. При приеме эрлотиниба в дозах выше рекомендуется, могут возникнуть серьезные побочные эффекты: диарея, кожная сыпь и повышение активности печеночных трансаминаз. Если вы подозреваете передозировки лечение стоп и проводят симптоматическую терапию.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Беременность: Безопасность лечения Тарцевой ^® беременная плохо изучена. Исследования на животных не показали тератогенных эффектов или ненормальных родов. Тем не менее, мы не можем исключить вероятность развития побочных эффектов на беременность, потому что, когда исследования на животных показали увеличение смертности эмбриона / плода. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения с Tarceva ^® и , по крайней мере , через 2 недели после лечения. Erlotinib во время беременности может быть использован только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью: неизвестно , попадает ли препарат в грудное молоко. Женщины, которые кормят грудью, при применении препарата рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Рождаемость: Исследования на животных указывают на отсутствие нарушения фертильности. Тем не менее, мы не можем исключить возможность нежелательных эффектов на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные параметры. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Тарцева ^® детей в возрасте до 18 лет не были изучены.

Особенности приложения.

Исследование мутаций рецептора эпидермального фактора роста

Исследование мутаций рецептора эпидермального фактора роста важно использовать хорошо проверены и надежным способом, чтобы избежать ложных негативных и ложных положительных результатов.

курильщики применения

Курильщики должны бросить курить, посоветуйте как концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижается по сравнению с пациентами, которые не курили. Степень снижения концентрации в плазме эрлотинибе, вероятно, клинический значимая (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими формами взаимодействия»).

Коллагеновая болезнь легкого

Интерстициальные заболевания легких (история литературы), в том числе и истории литературы с летальным исходом, редко наблюдается у пациентов с nedribnoklitynnym рака легкого, рака поджелудочной железы или других солидных опухолей , обработанных препаратом Tarceva ^®. У пациентов с nedribnoklitynnym рак легкого , получавших плацебо или препарата Тарцева ^®, История падения литературы была в каждой группе 0,8%. Частота истории литературы-подобных эффектов у пациентов с раком поджелудочной железы , которые получали Tarceva ^® и гемцитабина наркотиков, составила 2,5% по сравнению с 0,4% в группе , получавшей гемцитабин и плацебо. Общая заболеваемость у пациентов , получавших препарат Тарцев ^®, включая использование в комбинации с химиотерапией , составляет 0,6% по сравнению с 0,2% у пациентов , получавших плацебо. История литературы, такие мероприятия включали пневмонию, радиационный пневмонит, пневмонит с реакции гиперчувствительности, интерстициальная пневмония, интерстициальная болезнь легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких и альвеолита, которое произошло несколько дней до нескольких месяцев после начала лекарственной терапии Tarceva ^®. В большинстве случаев были связаны с сопутствующей химио- или предыдущего поведения, лучевой терапии, истории паренхиматозной болезни легких, или метастатической инфекции легких.

С развитием новых и / или прогрессировании невыясненных легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) препарат Тарцева ^® следует приостановить , чтобы определить причины. У пациентов, получающих одновременное лечение эрлотиниба и гемцитабина следует тщательно контролировать для истории развития литературы, подобной токсичности. В случае истории литературы препарата следует прекратить Tarceva ^® и проводить необходимое лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).

Диарея, обезвоживание, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки з летальним наслідком) спостерігалася у близько 50 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тарцева ^® . При виникненні тяжкої чи помірної діареї необхідно призначити лоперамід. У деяких випадках потрібне зниження дози ерлотинібу. В ході клінічних досліджень дозу ерлотинібу зменшували поетапно на 50 мг. Зниження дози на 25 мг поетапно не вивчалося. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні зі зневодненням препарат Тарцева ^® тимчасово відміняють і проводять регідратацію. Зафіксовані поодинокі випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (в тому числі летальні випадки). Деякі випадки ниркової недостатності були вторинними до тяжкої дегідратації у результаті діареї, блювання та/чи анорексії. Інші випадки виникали на тлі супутньої хіміотерапії. У більш тяжких або персистуючих випадках діареї або випадках, що призводять до дегідратації, особливо в групах пацієнтів з обтяжливими факторами ризику (одночасне застосування інших ліків, наявність симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, у тому числі літній вік), лікування препаратом Тарцева ^® слід перервати і проводити інтенсивну внутрішньовенну регідратацію. У пацієнтів із ризиком розвитку дегідратації також необхідно моніторувати (контролювати) функцію нирок і рівень електролітів у сироватці крові, включаючи калій.

Гепатит, печінкова недостатність

На тлі застосування препарату Тарцева ^® зареєстровані поодинокі випадки печінкової недостатності (у тому числі летальні випадки). Додатковими факторами були раніше існуюче захворювання печінки, супутнє застосування гепатотоксичних ліків. Тому у даної категорії пацієнтів необхідно проводити періодичний контроль функції печінки. При тяжкій зміні функції печінки лікування препаратом Тарцева ^® слід перервати. Лікування препаратом Тарцева ^® не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації

Випадки шлунково-кишкової перфорації на фоні застосування препарату Тарцева ^® спостерігалися нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації спостерігається у пацієнтів, які отримують супутнє лікування антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами та/чи хіміотерапією на основі таксанів, з пептичною виразкою чи дивертикульозом в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації лікування препаратом Тарцева ^® необхідно відмінити назавжди (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

На тлі застосування препарату Тарцева ^® спостерігалися бульозні, пухирчаті та ексфоліативні ураження шкіри, в тому числі дуже рідко випадки, що нагадували синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні бульозних, пухирчатих та ексфоліативних уражень шкіри лікування препаратом Тарцева ^® тимчасово відміняють або припиняють.

Порушення з боку органів зору

При виникненні гострих/прогресуючих порушень з боку органів зору, які свідчать про розвиток кератиту (запалення, сльозотеча, чутливість до світла, нечіткість зору, біль в очах та/чи почервоніння очей) пацієнтів слід негайно направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту лікування препаратом Тарцева ^® тимчасово відміняють або припиняють. При встановленні діагнозу кератит слід ретельно зважити користь та ризик продовження лікування препаратом Тарцева ^® . Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі препарат Тарцева ^® слід застосовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і звиразкування. Випадки перфорації чи звиразкування рогівки на тлі застосування препарату Тарцева ^® спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, а потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищеної токсичності ерлотинібу. Слід уникати одночасного застосування препарату Тарцева ^® з лікарськими засобами, які є потужними індукторами або інгібіторами CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Препарати, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту (інгібітори протонної помпи, блокатори Н2-гістамінових рецепторів, антацидні засоби), можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози препарату Тарцева ^® при одночасному прийомі з подібними препаратами може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому препарату Тарцева ^® і інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного застосування ерлотинібу з блокаторами Н2-гістамінових рецепторів і антацидних засобів невідомі, однак можливе зменшення біодоступності. Тому слід уникати одночасного застосування препарату Тарцева ^® з блокаторами Н2-гістамінових рецепторів і антацидними засобами. У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препарату Тарцева ^® ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози препарату Тарцева ^® .

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати хворим зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами не проводилися, проте дія ерлотинібу не передбачає порушень психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP . Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним інгібітором CYP3А4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro .

Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв'язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні препарату Тарцева ^® з ципрофлоксацином, помірним інгібітором ферментів CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) збільшується на 39 %, а максимальна концентрація (C _max ) статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином експозиція (AUC) активних метаболітів збільшується на 60 %, а C _max – на 48 %. Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлене. Тому необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева ^® з ципрофлоксацином чи потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад флувоксаміном). У цьому випадку при розвитку токсичності ерлотинібу необхідно знизити дозу препарату Тарцева ^® .

Попереднє лікування чи супутнє застосування препарату Тарцева ^® не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 – мідазоламу та еритроміцину. Однак відзначалося зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу до 24 %. В ході іншого клінічного дослідження було показано, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітаселу при одночасному застосуванні. У зв'язку з цим значимі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні.

Інгібування глюкуронізації може спричинити взаємодії з препаратами, які є субстратами UGT1A1 і для яких реакція кон'югації з глюкуроновою кислотою є основним шляхом метаболізму. Необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева ^® пацієнтам з низьким рівнем експресії UGT1A1 або з генетичними порушеннями, що викликають зменшення швидкості реакції глюкуронізації (наприклад синдромом Жильбера), оскільки можливе збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові.

Ерлотиніб метаболізується в печінці за участю печінкових цитохромів, головним чином ферментів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінковий метаболізм за допомогою CYP3A4 в кишечнику, CYP1A1 в легенях і CYP1В1 в тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можлива взаємодія при застосуванні ерлотинібу в комбінації з інгібіторами або індукторами ферментів, а також препаратами, які метаболізуються за допомогою цих ферментів.

Потужні інгібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію у плазмі крові. Інгібування метаболізму CYP3А4 під дією кетоконазолу (200 мг внутрішньо 2 рази на добу протягом 5 днів) призводить до збільшення експозиції ерлотинібу (AUC) на 86 % і максимальної концентрації (C _max ) на 69 %. Необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева ^® з потужними інгібіторами CYP3А4, зокрема протигрибковими засобами азольного ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. У разі розвитку токсичності необхідно зменшити дозу препарату Тарцева ^® .

Потужні індуктори активності CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію у плазмі крові. Індукція метаболізму за участю CYP3А4 при одночасному прийомі рифампіцину (600 мг внутрішньо 1 раз на добу протягом 7 днів) призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69 %. Одночасний прийом рифампіцину з одноразовим прийомом препарату Тарцева ^® у дозі 450 мг призводить до отримання середньої експозиції ерлотинібу (AUC), яка становить 57,5 % такої після одноразового прийому Тарцеви ^® у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування препарату Тарцева ^® та індукторів CYP3А4.

Для хворих, які потребують супутнього лікування препаратом Тарцева ^® і потужним індуктором CYP3A4 (наприклад рифампіцином), слід розглянути підвищення дози препарату Тарцева ^® до 300 мг при ретельному спостереженні безпеки (у тому числі функції нирок, печінки і електролітів сироватки крові). При добрій переносимості протягом більше 2 тижнів дозу препарату Тарцева ^® можна збільшити до 450 мг при ретельному спостереженні безпеки. Вищі дози препарату не вивчалися при застосуванні щодо даного показання. Зниження експозиції ерлотинібу може спостерігатися при одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, препарати, що містять звіробій). Необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева ^® з указаними індукторами CYP3A4. При можливості слід призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину . Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, в тому числі окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванні препарату Тарцева ^® та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. У хворих, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб та статини. При комбінованому застосуванні препарату Тарцева ^® та статинів може підвищуватися ризик виникнення міопатії, в тому числі рабдоміолізу, індукованого терапією статинами. Вказані явища спостерігалися рідко.

Ерлотиніб та курці. Результати фармакокінетичного дослідження пацієнтів, які не палять, і курців, які палять на даний момент, показали, що паління зменшує AUC _inf , C _max і концентрацію ерлотинібу в плазмі через 24 години у 2,8, 1,5 и 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно радити припинити палити якнайраніше до початку лікування препаратом Тарцева ^® у зв'язку зі зниженням концентрацій ерлотинібу у плазмі крові при продовженні паління. Клінічні ефекти зниження експозиції ерлотинібу формально не вивчалися, але вірогідно є клінічно значимими.

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну. Ерлотиніб є субстратом для білка-переносника Р-глікопротеїну. Одночасне застосування препарату Тарцева ^® та інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад циклоспорину і верапамілу) може супроводжуватися порушенням розподілу та/чи виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, зокрема для центральної нервової системи, не встановлені. Необхідно бути обережними при призначенні препарату Тарцева ^® з інгібіторами Р-глікопротеїну.

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Препарати, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуванні препарату Тарцева ^® з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C _max ) зменшувалися на 46 % і 61 % відповідно. При цьому T _max чи період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні препарату Тарцева ^® з ранітидином (300 мг), антагоністом Н2-гістамінових рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C _max ) зменшувалися на 33 % і 54 % відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози Тарцеви ^® при одночасному прийомі з подібними препаратами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли Тарцева ^® призначалася в різні години, тобто за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і C _max ерлотинібу зменшувалися лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчався, однак всмоктування ерлотинібу може порушитись, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу в плазмі крові. У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препарату Тарцева ^® ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози препарату Тарцева ^® . При одночасному застосуванні з ранітидином препарат Тарцева ^® слід приймати щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб та гемцитабін. У ході дослідження Ib фази не був виявлений суттєвий вплив гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу і ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб та карбоплатин/паклітаксел. Ерлотиніб збільшує концентрацію платини в плазмі крові. Одночасний прийом ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призводить до статистично значимого, але клінічно не значимого підвищення експозиції загальної платини (AUC _0-48 ) на 10,6 %. Підвищення експозиції карбоплатину може бути пов'язане з іншими факторами, наприклад порушенням функції нирок. Не виявлено значного впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу.

Ерлотиніб та капецитабін. Капецитабін збільшує концентрацію ерлотинібу. Застосування ерлотинібу в комбінації з капецитабіном порівняно з монотерапією ерлотинібом призводить до статистично значимого підвищення експозиції ерлотинібу (AUC) і незначного підвищення максимальної концентрації ерлотинібу. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ерлотиніб потужно інгібує внутрішньоклітинне фосфорилювання рецепторів епідермального фактора росту HER1/EGFR (HER1 = рецептор епідермального фактора росту людини 1 типу/EGFR = рецептор епідермального фактора росту). HER1/EGFR експресується на поверхні як нормальних, так і ракових клітин. Інгібування фосфотирозину EGFR зупиняє ріст ліній пухлинних клітин та/або призводить до їх загибелі.

EGFR-активуючі мутації можуть призводити до постійної активації антиапоптозних і проліфераційних шляхів передачі сигналу. Ефективність ерлотинібу стосовно блокування EGFR-опосередкованих шляхів передачі сигналу в пухлинах з EGFR-мутаціями пов'язана з щільним зв'язуванням ерлотинібу з АТР-зв'язуючою ділянкою домену мутованої кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідної передачі сигналу проліферація клітин припиняється і індукується смерть клітини шляхом природного апоптозу. В моделі на мишах з підсиленою експресією EGFR-активуючих мутацій спостерігалася регресія пухлини.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після перорального застосування ерлотинібу максимальні концентрації у плазмі крові досягаються приблизно через 4 години. Згідно з даними дослідження у здорових добровольців біодоступність ерлотинібу становить 59 %. Вживання їжі може збільшувати біодоступність ерлотинібу.

Розподіл.

Очікуваний об'єм розподілу становить 232 л з розподілом у тканину пухлини. У зразках пухлинної тканини на 9-й день лікування середня концентрація ерлотинібу дорівнює 1,185 нг/г тканини, що становить 63 % від максимальної концентрації у плазмі крові в рівноважному стані. Концентрація основних активних метаболітов у тканині пухлини – 160 нг/г, що відповідає 113 % максимальної концентрації у плазмі крові в рівноважному стані. Після всмоктування в крові ерлотиніб на 95 % знаходиться у зв'язаному стані, в першу чергу – з білками сироватки крові (альбумін і альфа1-кислий глікопротеїн).

Метаболізм.

Ерлотиніб метаболізується в печінці ізоферментами системи цитохрому, головним чином за участю ферментів CYP3А4, меншою мірою – CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається за участю CYP3A4 в кишечнику, CYP1A1 – в легенях, CYP1B1 – у тканині пухлини, що потенційно сприяє метаболічному кліренсу ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилування одного з бічних або обох ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонової кислоти; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової частини молекули. Основні метаболіти утворюються у результаті О-диметилування одного з бічних ланцюгів і мають активність, порівнянну з активністю ерлотинібу. Вони присутні у плазмі крові в концентраціях, які становлять <10 % концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика аналогічна фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення.

Метаболіти і слідові кількості ерлотинібу виводяться переважно з калом (>90 %), нирками – невелика кількість перорально введеної дози (приблизно 9 %). Менше 2% перорально прийнятої дози виводиться у вигляді початкової речовини. При монотерапії препаратом Тарцева ^® середній кліренс становив 4,47 л/год, а середній період напіввиведення – 36,2 години. Тому очікується, що рівноважна концентрація буде досягнута на 7-8-й день.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих .

Значного зв'язку між кліренсом, віком, масою тіла, статтю і расою хворого не виявлено. Фармакокінетика ерлотинібу залежала від таких показників: концентрації загального білірубіну сироватки, альфа1-кислого глікопротеїну і куріння в даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу відзначено при підвищенні концентрації загального білірубіну і альфа-1 кислого глікопротеїну. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено в ході фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не палять, і курцям, які палять на даний момент. Середнє геометричне максимальної концентрації становило 1056 нг/мл у осіб, які не палять, і 689 нг/мл у осіб, які палять, а середнє співвідношення у осіб, які не палять/у курців, – 65,2 % (95 % ДІ: 44,3 до 95,9; р = 0,031). Середнє геометричне AUC _{0- inf} становило 18726 нг · год/мл і 6718 нг · год/мл у осіб, які не палять/у курців, відповідно, які палять, а середнє співвідношення у осіб, які не палять/у курців – 35,9% (95 % ДІ: 23,7 до 54,3; р < 0,0001). Середнє геометричне концентрації _{24 години} становило 288 нг/мл і 34,8 нг/мл у осіб, які не палять/у курців, відповідно, а середнє співвідношення у осіб, які не палять/у курців, – 12,1% (95 % ДІ: 4,82 до 30,2; р = 0,0001).

У пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які палять, мінімальна рівноважна концентрація становила 0,65 мкг/мл, що в 2 рази нижче, ніж у осіб, які не палять/у курців, які палили раніше (1,28 мкг/мл). Це супроводжувалося зниженням кліренсу ерлотинібу з плазми крові на 24 %. При збільшенні дози ерлотинібу від 150 мг до 300 мг (максимально переносима доза) спостерігається дозозалежне збільшення експозиції ерлотинібу. Мінімальна рівноважна концентрація ерлотинібу у дозі 300 мг у курців становила 1,22 мкг/мл (див. розділи «Особливі вказівки щодо дозування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Курцям потрібно радити припинити палити, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять.

На основі результатів фармакокінетичного аналізу, в присутності опіоїдних препаратів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11 %.

Супутнє застосування ерлотинібу і гемцитабіну не впливає на кліренс ерлотинібу у плазмі крові.

Спеціальні дослідження за участю дітей та пацієнтів літнього віку не проводилися.

Порушення функції печінки . Ерлотиніб в основному виводиться з жовчю. Експозиція ерлотинібу у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Child-Pugh) порівнювана з такою у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з первинним раком печінки чи метастазами в печінку. Немає даних стосовно впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу.

Порушення функції нирок . Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях – менше 9 % одноразової дози. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значимий зв'язок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну. Немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки 100 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з одного боку відбиток Т 100;

таблетки 150 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з одного боку відбиток Т 150

Термін придатності . 4 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Рош С.п.А., Італія

Місцезнаходження.

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія

Віа Мореллі 2, 20090 Сеграте (провінція Мілан), Італія