Для медицинского использования лекарственного средства

^Topamax®.

(Топамакс ^® )

Место хранения:

Активный ингредиент: топирамат;

1 капсула содержит топирамат 25 мг или 50 мг;

Вспомогательные вещества: сахароза, распечатанные, целлюлозные ацетат, желатин, очищенные воды, сорбитан, монолаурат сорбитана, лаурилсульфат натрия, диоксид титана (E 171), шелковая глазурь в этаноле, черное оксид железа (E 172), изопропиловый спирт, гидроксид аммония пропиленгликоля.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

25 мг капсул: твердые желатиновые капсулы размером 1, состоящие из непрозрачного белого тела с надписью «25 мг» и прозрачной крышки с надписью «TOR». Содержание капсулы - белые гранулы или почти белые;

Капсулы 50 мг.: Твердые желатиновые капсулы размером 0, состоящие из непрозрачного тела белого цвета с надписью «50 мг» и прозрачной крышки с надписью «Тор». Содержание капсул - белые гранулы или почти белые.

Фармакотерапевтическая группа. Антипилептические агенты. ATH код N03A X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Topiramizes относится к классу сульфаматстеренных моносахаридов. Точный механизм, для которого топорам вызывает противосудорожные и профилактические действия против мигрени, неизвестен. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов обнаружили три свойства, которые могут быть связаны с антипилептической эффективностью топирамата.

Топырамат блокирует каналы натрия и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации нейронной мембраны. Topiramat увеличивает частоту активации GABA _и рецепторов G-аминобутирата (Габбас), а также увеличивает способность ГАБА вызывать поток ионов хлора в нейроны, что указывает на свойство Topramate для повышения активности этого ингибирующего нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. Кроме того, топорамат не увеличивает промежуток времени, когда ионные каналы открыты, что отличает топириру из барбитуратов, которые модулируют _габа -рецепторов.

Топирамат может модулировать бензодиазепиновый субтип габы _и рецепторов из-за значительных различий в антипилептических свойствах топирамата и бензодиазепинов. Topiramat предотвращает емкость каталета активировать Caidiate Subtype / AMPC (α-амино-3-гидрокси-5-метилсоксазол-4-пропионовую кислоту) глутаматных рецепторов, но не имеет очевидного влияния на активность N- Метил-D-аспартат (NMDA) среди подтипа NMDA -рецепторов. Эти эффекты топорамата зависят от концентрации плазмы крови в диапазоне 1 мкмола до 200 мкмоль, с минимальной активностью в диапазоне 1 мкмола до 10 мкмоль.

Кроме того, топоризм подавляет активность некоторых изоэнцефров углевода. Согласно суровому, этот фармакологический эффект топорамата значительно уступает соответствующему ацетазоламидному индексу - известной углеводной ингибиторе, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его антипелептической активности.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль томатарата по сравнению с другими антипелептическими препаратами, характеризуется длительным периодом полураспада в плазме крови, линейности фармакокинетики, предпочтительно почечной очистки, отсутствие значительного связывания с белками и отсутствием клинически значимых активных метаболитов Отказ

Topiramate не является мощным индуктором ферментов, которые являются метаболизирующими препаратами, его можно использовать независимо от приема пищи, рутинный мониторинг концентрации топарамата в плазме крови не требуется. Клинические исследования не показали надежное соединение между концентрациями в плазме крови и эффективности или по реакциям по линиям.

Поглощение.

Топирмам поглощается быстро и эффективно. При пероральном использовании 100 мг топирамата со здоровыми добровольцами средняя пиковая концентрация в плазме крови (C _max ) 1,5 мкг / мл была достигнута в течение 2-3 часов (T _max ). После орального использования топирамата с радиоактивным лейблом и оценкой радиоактивности моча была обнаружена, что среднее поглощение пероральной дозы 100 мг ¹⁴ C-топирамата составляет не менее 81%. Еда не имеет клинически ваственного влияния на биодоступность топирамата.

Распределение.

13-17% топирамата связывается с белками в плазме крови. Было показано, что сайт со слабой способностью связываться с топораматом в / на эритроцитах, достигает порога насыщения при концентрациях плазмы крови в более чем 4 мкг / мл. Объем распределения варьируется обратно пропорционально дозы. После одного приема дозы от 100 до 1200 мг значение среднего воображаемого объема распределения составляет 0,80-0,55 л / кг. Значение объема распределения зависит от пола: у женщин примерно 50% значений, наблюдаемых у мужчин, связанных с более высоким содержанием жировой ткани у женщин; Эта разница не является клинически важным.

Метаболизм.

У здоровых добровольцев топират преимущественно метаболизм (~ 20%). Но у пациентов, получающих сопутствующую терапию антипилептическими препаратами с известными свойствами, чтобы индуцировать ферменты, которые отвечают за метаболизм лекарств, метаболизм топарамата увеличился до 50%. Из плазмы крови были выявлены моча и человеческие фекалии и идентифицированы 6 метаболитов, образованных гидроксилированием, гидролизом и глюкуронидацией. Каждый из этих метаболитов составил менее 3% от общей части радиоактивности мочи после применения ¹⁴ S-топирамата. Изучение двух метаболитов, которые сохранили большую часть структуры топарамата, обнаружили, что у них есть небольшое или нерестое действие.

Разведение.

Главный способ удаления неизменного топирамата (не менее 81% дозы) и его метаболиты у людей являются почками. Около 66% дозы ¹⁴ C-топирамата выводится в неизменной форме с мочой в течение 4 дней. При нанесении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в день средний почечный клиренс составляет около 18 мл / мин и 17 мл / мин соответственно, указывая на трубчатую реабсорбцию топирамата в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которые TopiRam использовали одновременно с пробенечком и наблюдали значительное увеличение почечного зазора террарата. После орального использования плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл / мин.

Topiramat имеет низкую межсилубительную изменчивость в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства предсказуются. Фармакокинетика топирамата является линейной, плазменный зазор остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время концентрации» увеличивает дозу пропорциональна после использования доз в диапазоне 100 мг до 400 мг со здоровыми добровольными. У пациентов с нормальной функцией почек концентрация равновесия в плазме крови достигается в течение 4-8 дней. Значение _{максимума} после нескольких устного употребления 100 мг топирамата 2 раза в день со здоровыми добровольцами составляет 6,76 мкг / мл. После нескольких доз доз доз 50 и 100 мг 2 раза в день средний период полураспада кровью крови составляет примерно 21 час.

Многократное использование топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в день одновременно с фенитоиным или карбамазепином демонстрирует дозу-пропорциональное увеличение концентрации топирамата в плазме крови.

У пациентов с умеренными и сильными расстройствами функции почек, плазма и почечная очистка топирамата уменьшается (Cl _CR £ 70 мл / мин). В результате для данной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациенты с известными нарушениями функций почек могут потребовать больше времени для достижения концентраций равновесия после получения каждой дозы. Пациенты с умеренными и тяжелыми расстройствами функций почек рекомендуются половину обычных и технических доз.

Топирам эффективен с плазмой крови по гемодиализе. Удлиненное время гемодиализаса может привести к снижению концентрации топрамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожной эффекта. Чтобы избежать быстрого снижения концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа, может потребоваться дополнительная доза. При выборе дозы следует учитывать: 1) Продолжительность диализатора; 2) скорость оформления используемой системы диализа; 3) Значение почечной очистки топирамата у пациента, который находится в диализе.

У пациентов с нарушениями печени функционирует из средней степени, клиренс топирамата снижается в среднем на 26%. Следовательно, пациенты с расстройствами функции печени топирама должны использоваться с осторожностью.

У пожилых пациентов, у которых нет заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Дети (до 12 лет).

Фармакокинетика топирамата у детей, как у взрослых, используемых TOPAMAX ^® в качестве дополнительной терапии, является линейной, с разрешением, не зависящим от дозы и равновесных концентраций в плазме крови, которые увеличиваются пропорционально дозы. Тем не менее, дети имеют более высокий уровень оформления и более короткий период полураспада. Следовательно, концентрация топирамата в плазме крови для некоторых и одинаковых доз на килограмм массы тела может быть ниже для детей по сравнению с теми у взрослых. Как у взрослых, антипилептические препараты, вызывающие ферменты печени, снижают равновесные концентрации толщины в плазме крови.

Клинические характеристики.

Индикация.

В качестве монотерапии для лечения взрослых и детей в возрасте 6 лет с частичными атаками с или без средних обобщенных атак и не без средних обобщенных атак и первичных обобщенных тонико-клонических приступов.

В качестве дополнительной терапии для лечения взрослых и детей в возрасте 2 лет с частичными атаками с или без средних обобщенных атак или в основных обобщенных тонических клонических атаках и лечении атак, связанных с синдромом Леннокса-Гасто.

Для предотвращения приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки альтернативных возможностей лечения. Топират не рекомендуется для лечения острых состояний.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Предотвращение мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если они не используют эффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Влияние ^TOPAMAX® для других противопилептических препаратов.

Сочетание приема топамакса ^® с лечением других противопилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроенная кислота, фенобарбитата, точность) не влияет на значения их равновесных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, в которых Одновременное использование ^Topamax® и фенитоина может вызвать концентрацию фенитоина. В плазме крови. Это может быть связано с ингибированием удельной полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). Таким образом, каждый пациент, который принимает фенитоин и имеет клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показали, что одновременное использование топирамата в дозах от 100 до 400 мг в день с ламотригином не влияет на равновесные концентрации ламодриджа в плазме крови. Кроме того, не было никаких изменений в равновесных концентрациях топирамата в плазме крови во время или после отмены лечения ламотригин (средняя доза - 327 мг в день).

Topirame подавляет фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например, с диазепамом, имипрамин, моксхемидом, роганлом, омепразолом).

Влияние других антипилептических препаратов на топамакс ^® .

Фенитоин и карбамазепин уменьшают концентрацию топамакса ^® в плазме крови. Дополнение или отмену фенитоина или карбамазепина во время лечения в топамакс ^® могут потребовать изменения в дозах последних. Доза должна быть титрована до тех пор, пока не будет достигнут необходимый терапевтический эффект. Дополнение или отмена вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений в концентрации топамакса ^® в плазме крови и, соответственно, она не требует изменений в дозах TopaMax ^® .

Результаты этих взаимодействий приведены в таблице 1.

Таблица 1.

«= Отсутствие влияния (изменение ≤ 15%);

** = Увеличение концентрации у отдельных пациентов;

Солнце = не исследовано;

PEP = антипилептический препарат.

Дигоксин.

Во время исследования с использованием одной дозы область в кривой крови «концентрации - время» в плазме крови (AUC) при одновременном введении TopaMax ^® снизилась на 12%. Клиническое значение этого наблюдения не ясно. При назначении или удалении пациентов ^TOPAMAX® принимают дигоксин, особое внимание следует уделять регулярным мониторингу концентрации дипоксинов в сыворотке.

Средства подавления функций центральной нервной системы.

В пределах клинических исследований одновременное использование топамакса ^® с алкоголем или другими веществами, которые подавляют функции центральной нервной системы, не изучались. Не рекомендуется принимать ^TOPAMAX® наряду с алкоголем или другими препаратами, которые подавляют функции центральной нервной системы.

Хранение нормальный (Peryericum Perforatum).

При одновременном применении топирамата и нормариана обычного существует риск снижения концентрации топирамата в плазме крови и снижение его эффективности. Клинические исследования оценки этого взаимодействия не были проведены.

Оральные контрацептивы.

В фармакокинетических исследованиях взаимодействия лекарств на здоровых добровольцев, использование топамакса ^® в качестве монотерапии в дозах 50-200 мг в день одновременно с комбинированным устным противозачаточным веществом (норэтиндрон 1 мг + этинилестрадин 35 мкг) не связана со статистически значимыми изменениями. В средних концентрациях (AUC) любой из компонентов орального контрацептика. В другом исследовании использование ^TOPAMAX® в дозах 200, 400 или 800 мг в день в качестве дополнительной терапии к лечению вальпроевой кислотой у пациентов с эпилепсией наблюдалось значительное дозозависимое снижение эффективности этинилестрадиола (18%, 21% и 30% соответственно). В обоих исследованиях ^TOPAMAX® (при применении в дозах 50-200 мг в сутки у здоровых волонтеров и пациентами на 200-800 мг в день с эпилепсией) не оказывали значительного влияния на концентрацию норэтиндрона. Хотя использование доз 200-800 мг в день пациенты с эпилепсией наблюдали дозу-зависимое снижение концентрации этинилэстрадиола, с дозой 50-200 мг в день, здоровых добровольцев значительной дозы, зависящей от изменения этинилэстрадиола. был обнаружен. Клиническое значение обнаруженных изменений неизвестно. Риск снижения эффективности контрацептивов и укрепления прорыва кровотечение у пациентов, принимающих комбинированные устные контрацептивы одновременно с топамаками ^® . Пациентам следует предотвратить необходимость сообщать о любых изменениях в продолжительности и природе кровотечения. Даже при отсутствии прорыва кровотечение эффективность противозачаточных веществ может быть уменьшена.

Препараты лития.

У здоровых добровольцев было снижение (до 18%) лития AUC во время одновременного использования топирамата в дозе 200 мг в день. У пациентов с биполярными расстройствами литиевая фармакокинетика оставалась неизменным во время одновременного лечения топирамата в дозах 200 мг в сутки, в то время как при нанесении топорамата в дозах 600 мг в день наблюдалось увеличение лития AUC до 26%. Рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме, одновременно наносится на топирамат.

Рисперидон.

Исследование взаимодействия, проведенного с использованием одиночных доз с участием здоровых добровольцев и множественных доз, связанных с пациентами с биполярными расстройствами, показало аналогичные результаты. При одновременном использовании RiseriDone в дозах 1-6 мг в день с топомираматом в дозах 100, 250 и 400 мг в день было снижение концентраций ризеридона на 16% и 33% AUC для доз 250 и 400 мг. в день соответственно. Тем не менее, различия в активном веществе AUC при лечении рисперидона в качестве монотерапии и комбинированного лечения топираматом не были статистически значимыми. Были минимальные отклонения в фармакокинетике активных веществ и активных метаболитов (рисперидона и 9-гидроксирисперидон), и в фармакокинетике 9-гидроксирисперидона не наблюдалось никаких изменений. Кроме того, клинически значимые изменения наблюдались в экспозиции системы активных метаболитов в виде рисперидона и топирамата. После добавления топирамата в дозах 250-400 мг в день до лечения рисиердоном в дозах 1-6 мг в день было увеличение частоты побочных реакций (на 90% и 54% соответственно). Наиболее частыми противниками после добавления к топорамату к лечению Reriseridone были: сонливость (27% и 12%), парестезия (22% и 0%) и тошнота (18% и 9% соответственно).

Гидрохлоротиазид.

При изучении взаимодействия у здоровых добровольцев фармакокинетика равновесных концентраций гидрохлоротиазида была оценена (25 мг каждые 24 часа) и топираматом (96 мг каждые 12 часов) с монотерапией и одновременное использование. Результати дослідження показали, що при одночасному прийомі топірамату та гідрохлоротіазиду відбувається збільшення C _max та AUC топірамату на 27 % та 29 % відповідно. Клінічне значення цих змін невідоме. Призначення гідрохлоротіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може потребувати коригування дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлоротіазиду не змінювалися суттєво при супутній терапії топіраматом. Клінічні лабораторні дослідження показали зниження рівня калію у сироватці крові при застосуванні топірамату або гідрохлоротіазиду, яке було більш суттєвим при застосуванні топірамату та гідрохлоротіазиду у комбінації.

Метформін.

У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій метформіну та топірамату у плазмі крові при монотерапії метформіном та одночасному застосуванні метформіну та топірамату. Результати дослідження показали, що середні значення C _max та AUC _0-12h метформіну збільшувалися на 18 % та 25 % відповідно, тоді як середнє значення CL/F зменшувалося на 20 % при застосуванні метформіну одночасно з топіраматом. Топірамат не впливав на t _max метформіну. Клінічне значення впливу топірамату на фармакокінетику метформіну невідоме. При пероральному застосуванні кліренс топірамату з плазми крові знижується при одночасному застосуванні з метформіном. Рівень зміни кліренсу невідомий. Клінічне значення впливу метформіну на фармакокінетику топірамату невідоме.

У випадках призначення або відміни Топамаксу ^® пацієнтам, які лікуються метформіном, слід регулярно контролювати їх діабетичний статус.

Піоглітазон.

У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій топірамату та піоглітазону у плазмі крові при монотерапії піоглітазоном та одночасному застосуванні піоглітазону та топірамату. Спостерігалося зниження AUC _τ,ss піоглітазону на 15 % без змін C _max,ss . Результат не є статистично значущим. Крім того, спостерігалося зниження C _max,ss та AUC _τ,ss активного гідроксиметаболіту на 13 % та 16 % відповідно та зниження C _max,ss та AUC _τ,ss активного кетометаболіту на 60 %. Клінічне значення цих результатів не встановлене. При одночасному призначенні пацієнтам Топамаксу ^® та піоглітазону необхідно регулярно контролювати їх діабетичний статус.

Глібурид.

У дослідженні взаємодії у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій глібуриду у дозі 5 мг на добу при монотерапії та одночасному застосуванні з топіраматом у дозі 150 мг на добу. Спостерігалося зниження AUC ₂₄ глібуриду на 25 % при одночасному застосуванні з топіраматом. Системний вплив активних метаболітів 4-транс-гідроксиглібуриду (М1) та 3-цис-гідроксиглібуриду (М2) знижувався на 13 % та 15 % відповідно. Одночасне лікування глібуридом не впливало на рівноважні концентрації топірамату.

При одночасному призначенні Топамаксу ^® та глібуриду необхідно регулярно контролювати діабетичний статус пацієнтів.

Інші види взаємодій.

Лікарські засоби, що сприяють розвитку нефролітіазу.

Одночасне застосування Топамаксу ^® та інших препаратів, що сприяють розвитку нефролітіазу, може підвищувати ризик утворення конкрементів у нирках. Під час лікування Топамаксом ^® слід уникати застосування таких препаратів, оскільки вони можуть спричиняти фізіологічні зміни, які призводять до нефролітіазу.

Вальпроєва кислота.

Одночасне застосування топірамату разом із вальпроєвою кислотою асоційоване з гіперамоніємією з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добре переносили терапію зазначеними препаратами окремо. У більшості випадків симптоми та ознаки зникали після припинення прийому одного з препаратів. Зазначена побічна реакція не пов'язана із фармакокінетичною взаємодією. Зв'язок розвитку гіперамоніємії з монотерапією топіраматом або з одночасним застосуванням інших протиепілептичних препаратів не встановлений.

Повідомлялося про випадки гіпотермії (зниження температури тіла до < 35 °С) при одночасному застосуванням вальпроєвої кислоти та топірамату, як одночасно з гіперамоніємією, так і без неї. Ця побічна реакція у пацієнтів, які застосовують топірамат та вальпроєву кислоту одночасно, може виникнути як на початку лікування топіраматом, так і після збільшення добової дози.

Додаткові дослідження фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів.

Для оцінки можливих варіантів фармакокінетичної взаємодії топірамату з іншими лікарськими засобами були проведені додаткові клінічні дослідження. Зміни в C _max та AUC у результаті взаємодії наведені у таблиці 2. У першій колонці зазначено лікарський засіб, що застосовується під час супровідної терапії. У другій колонці описані зміни у концентрації лікарського засобу, що застосовується під час супровідної терапії, при додаванні топірамату. У третій колонці (концентрація топірамату) зазначено вплив одночасного застосування лікарського засобу на концентрацію топірамату.

Таблиця 2. Резюме результатів додаткових клінічних досліджень фармакокінетичних взаємодій лікарських засобів .

^а виражена у відсотках зміна значення C _max у плазмі крові або AUC у порівнянні з монотерапією;

« = відсутність впливу на C _max та AUC (не більше 15 % від початкових даних);

НД = не досліджувалася;

*DEA = дезацетилдилтіазем, DEM = N-диметилдилтіазем;

^b AUC флунаризину зросла на 14 % у пацієнтів, які приймали тільки флунаризин. Зростання впливу може бути пов'язано з його накопиченням під час досягнення стану рівноважних концентрацій.

Особливості застосування.

При необхідності швидкої відміни топірамату рекомендовано клінічне спостереження за станом пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для додаткової інформації).

Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, у деяких пацієнтів може спостерігатися зростання частоти нападів або поява нових типів нападів при застосуванні топірамату. Ці явища можуть бути наслідком передозування, зниження концентрацій у плазмі крові протиепілептичних препаратів, які застосовують одночасно, прогресуванням захворювання чи парадоксальним ефектом.

Достатня гідратація є дуже важливою при застосуванні топірамату для зниження ризику розвитку нефролітіазу. Вживання достатньої кількості рідини до та під час фізичних навантажень або впливу високих температур може знизити ризик температурозалежних побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Олігогідроз.

Повідомлялося про випадки олігогідрозу (зменшення потовиділення) та ангідрозу, асоційовані із застосуванням топірамату. Зменшення потовиділення та гіпертермія (підвищення температури тіла) можуть виникати головним чином у маленьких дітей, які піддаються впливу високих температур навколишнього середовища.

Розлади настрою/депресія.

Повідомлялося про підвищення частоти випадків розладів настрою та депресії під час лікування топіраматом.

Суїцид/суїцидальні думки.

Повідомлялося про випадки появи суїцидальних думок та суїцидальної поведінки у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами за декількома показаннями. Метааналіз плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів показав невелике підвищення ризику суїцидальних думок та поведінки. Механізм розвитку цього явища невідомий, наявні дані не виключають можливості підвищення ризику у зв'язку з застосуванням топірамату.

Під час подвійних сліпих контрольованих досліджень суїцидальні побічні реакції (суїцидальні думки, спроби самогубства та випадки самогубства) відзначалися у 0,5 % пацієнтів, які отримували топірамат (46 з 8652 пацієнтів), і з приблизно у 3 рази вищою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (0,2 %; 8 з 4045 пацієнтів).

Тому рекомендовано відстежувати ознаки суїцидальних думок та поведінки пацієнтів з призначенням відповідного лікування. Пацієнтам (та особам, які їх доглядають) слід звертатися за консультацією до лікаря при першій появі суїцидальних думок та поведінки.

Нефролітіаз.

Деякі пацієнти, особливо зі схильністю до нефролітіазу, можуть мати підвищений ризик утворення каменів у нирках і появи пов'язаних з цим симптомів, таких як ниркова коліка, нирковий біль чи біль у боці. Факторами ризику розвитку нефролітіазу є утворення каменів у минулому, нефролітіаз у сімейному анамнезі, гіперкальціурія. Жоден із цих факторів ризику не може достатньою мірою передбачати виникнення каменів під час прийому топірамату. Крім того, ризик додатково підвищується у пацієнтів, які приймають супутні препарати, що сприяють розвитку нефролітіазу.

Порушення функцій нирок.

Пацієнтам з порушенням функції нирок (CL _CR ≤ 70 мл/хв) топірамат слід призначати з обережністю з огляду на те, що плазмовий та нирковий кліренси топірамату знижені у таких пацієнтів. Пацієнтам з відомим порушенням функції нирок може знадобитися більше часу для досягнення стану рівноважних концентрацій після прийому кожної дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Порушення функцій печінки.

Пацієнтам із порушеннями функції печінки Топамакс ^® слід призначати з обережністю внаслідок можливості зниження кліренсу топірамату.

Гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома.

При застосуванні Топамаксу ^® повідомлялося про випадки синдрому гострої міопії, асоційованої із вторинною закритокутовою глаукомою. Симптоми включають різке зниження гостроти зору та/або біль у оці. Офтальмологічний огляд може виявити міопію, зменшення глибини передньої камери ока, гіперемію (почервоніння очей) та підвищений внутрішньоочний тиск. Також може спостерігатися мідріаз. Описаний синдром може бути пов'язаний із супрациліарним випотом, що спричиняє зсув кришталика та райдужної оболонки і розвиток вторинної закритокутової глаукоми. Як правило, симптоми виникали протягом першого місяця лікування Топамаксом ^® . На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів віком до 40 років, вторинна закритокутова глаукома, пов'язана із застосуванням топірамату, спостерігалась як у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає щонайшвидшу відміну Топамаксу ^® та вжиття відповідних заходів для зниження внутрішньоочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології при відсутності відповідного лікування може призвести до серйозних ускладнень, включаючи постійну втрату зору.

Слід визначити, чи можна призначати топірамат пацієнтам із порушеннями зору в анамнезі.

Дефекти поля зору.

У пацієнтів, які отримували лікування топіраматом, спостерігались дефекти поля зору, що не залежали від підвищеного внутрішньоочного тиску. Під час клінічних досліджень більшість таких випадків мали зворотний характер і зникали після припинення лікування. При появі візуальних дефектів у будь-який час протягом терапії слід розглянути необхідність відміни препарату.

Метаболічний ацидоз.

При застосуванні топірамату може виникати гіперхлоремічний, не пов'язаний із дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (тобто зниження концентрації бікарбонатів у плазмі крові нижче норми за відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатів у сироватці крові є наслідком пригнічення топіраматом карбоангідрази у нирках. У більшості випадків зниження концентрації бікарбонатів відбувається на початку прийому препарату, хоча даний ефект може виявитися у будь-який час протягом лікування топіраматом. Рівень зниження концентрації, як правило, невеликий або помірний (у середньому на 4 ммоль/л при застосуванні дорослим пацієнтам у дозі 100 мг на добу і близько 6 мг/кг маси тіла на добу при застосуванні дітям). У деяких випадках у пацієнтів відзначалося зниження концентрації нижче рівня 10 ммоль/л. Деякі захворювання або заходи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, прийом деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, що посилюють вплив топірамату на зниження концентрації бікарбонатів.

Хронічний метаболічний ацидоз підвищує ризик утворення ниркових каменів та потенційно може призвести до виникнення остеопенії.

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту. Вплив топірамату на ускладнення, пов'язані з кістковою тканиною, систематично не досліджувався ні у дітей, ні у дорослих пацієнтів.

Залежно від основного захворювання, при лікуванні топіраматом рекомендується здійснювати відповідні дослідження, включаючи рівень бікарбонатів у сироватці крові. У разі наявності симптомів або ознак (наприклад дихання Куссмауля, задишка, анорексія, нудота, блювання, надмірна втомлюваність, тахікардія або аритмія), що вказують на метаболічний ацидоз, рекомендується дослідження рівня бікарбонатів у сироватці крові. При виникненні та прогресуванні метаболічного ацидозу рекомендується зменшити дозу або припинити застосування топірамату (шляхом зниження дози).

Пацієнтам з факторами ризику появи метаболічного ацидозу топірамат слід призначати з обережністю.

Порушення когнітивних функцій.

Когнітивні порушення при епілепсії зумовлені багатьма факторами і можуть бути пов'язані з основною причиною захворювання, безпосередньо епілепсією або протиепілептичним лікуванням. У літературних джерелах є повідомлення про випадки погіршення когнітивних функцій у дорослих, які отримували лікування топіраматом, що вимагали зниження дози або відміну лікування препаратом. Однак існуючі дані досліджень впливу топірамату на когнітивні функції у дітей є недостатніми, зв'язок потребує подальшого вивчення.

Особливості дієти.

Під час лікування топіраматом деякі пацієнти можуть втрачати масу тіла, тому рекомендується контроль маси тіла. При зменшенні маси тіла під час прийому Топамаксу ^® слід розглянути доцільність підтримуючої дієти або посиленого харчування.

Непереносимість сахарози.

Препарат містить сахарозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості сахарози, мальабсорбції глюкози-галактози або недостатністю сахарози-ізомальтази не слід приймати Топамакс ^® .

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Топірамат продемонстрував тератогенний вплив на мишей, щурів та кролів. У щурів топірамат долає плацентарний бар'єр.

Дані реєстру вагітностей Великої Британії та Північноамериканського реєстру вагітностей та протиепілептичних лікарських засобів (NAAED) вказують на підвищений ризик вроджених вад розвитку (черепно-лицьові дефекти, зокрема вроджене розщеплення губи/піднебіння, гіпоспадія та аномалії різних систем організму) у немовлят при монотерапії топіраматом під час І триместру вагітності. Дані реєстру вагітностей NAAED вказують на майже у 3 рази вищу частоту випадків виникнення вад розвитку та збільшення частоти випадків народження дітей з малою масою (<2500 грамів) при монотерапії топіраматом порівняно з контрольною групою, яка не приймала протиепілептичні препарати.

Крім того, дані цих реєстрів та інших досліджень вказують на підвищення ризику тератогенних ефектів при комбінованій терапії протиепілептичними препаратами порівняно із застосуванням топірамату як монотерапії.

Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати адекватні методи контрацепції та розглянути альтернативні методи лікування.

Під час досліджень на тваринах було виявлено виділення топірамату у грудне молоко. Екскреція топірамату у грудне молоко людини не вивчалася під час контрольованих досліджень. Обмежені спостереження припускають, що топірамат проникає у грудне молоко у значних кількостях. Оскільки більшість лікарських засобів проникає у грудне молоко, необхідно вирішити питання про доцільність припинення годування груддю або припинення прийому препарату, враховуючи ступінь його важливості для матері.

Призначення при епілепсії .

У період вагітності Топамакс ^® слід призначати лише після докладного інформування жінки про відомі ризики неконтрольованої епілепсії для вагітності та можливий вплив лікарського засобу на плід.

Призначення для профілактики мігрені.

Топірамат протипоказаний для профілактики мігрені у жінок у період вагітності та у жінок репродуктивного віку, якщо вони не застосовують ефективні методи контрацепції (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Протипоказання»).

Топамакс ^® має незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Топамакс ^® діє на центральну нервову систему та може спричиняти сонливість, запаморочення та інші симптоми. Він також може спричинити зорові порушення та/або розмитість зору. Зазначені побічні реакції можуть бути потенційно небезпечними для пацієнтів, які керують автомобілем або працюють з технікою, особливо у тому випадку, коли пацієнт ще не має індивідуального досвіду застосування препарату.

Спосіб застосування та дози.

Лікування рекомендується розпочинати з низької дози з подальшим поступовим добором ефективної дози. Дозу та рівень її підвищення слід підбирати залежно від клінічної відповіді.

Капсули Топамакс ^® можна ковтати цілими або обережно відкрити капсулу і висипати її вміст на невелику кількість (чайна ложка) м'якої їжі. Лікарський засіб/суміш слід негайно проковтнути не пережовуючи. Не слід зберігати суміш вмісту капсули з їжею для подальшого застосування.

Препарат можна приймати незалежно від вживання їжі.

Контроль концентрацій топірамату у плазмі крові не є необхідним для оптимізації лікування Топамаксом ^® . У рідкісних випадках призначення топірамату в якості додаткової терапії при лікуванні фенітоїном може потребувати коригування дози фенітоїну для досягнення оптимального клінічного ефекту. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну в якості додаткової терапії при лікуванні Топамаксом ^® може потребувати коригування дози Топамаксу ^® .

Відміну протиепілептичних препаратів, включно з топіраматом, слід здійснювати поступово з метою мінімізації можливості виникнення нападів або збільшення їх частоти незалежно від того, чи мали пацієнти випадки нападів епілепсії в анамнезі. Під час клінічних досліджень добові дози зменшували на 50-100 мг зі щотижневим інтервалом у дорослих, хворих на епілепсію, та на 25-50 мг у дорослих, які приймали топірамат у дозуванні до 100 мг на добу з метою профілактики мігрені. У ході клінічних досліджень з участю дітей відміну топірамату проводили поступово, за 2-8 тижнів.

Монотерапія епілепсії.

При відміні супутніх протиепілептичних препаратів з метою монотерапії топіраматом необхідно враховувати можливий вплив цього кроку на частоту нападів. Якщо міркування безпеки не вимагають термінової відміни супутнього протиепілептичного препарату, рекомендується поступове зниження його дози на 1/3 кожні 2 тижні.

При відміні препаратів, що є індукторами печінкових ферментів, концентрації топірамату в крові будуть зростати. У таких ситуаціях при наявності клінічних показань дозу препарату Топамакс ^® можна знизити.

Дорослі.

Дозу слід титрувати в залежності від клінічної відповіді. Лікування слід розпочинати з прийому 25 мг на ніч протягом 1 тижня з подальшим збільшенням з тижневим або двотижневим інтервалом на 25 або 50 мг на добу (добову дозу застосовують у 2 прийоми). Якщо пацієнт не переносить такий режим титрування дози, можна збільшити інтервали між підвищеннями дози або застосувати менш значне збільшення дози.

Рекомендований рівень початкової цільової дози Топамаксу ^® при монотерапії у дорослих – від 100 до 200 мг на добу, розподілених на 2 прийоми. Максимальна рекомендована доза – 500 мг на добу, розподілена на 2 прийоми. Деякі пацієнти з рефрактерними формами епілепсії добре переносять монотерапію Топамаксом ^® у дозі 1000 мг на добу. Зазначені рекомендації щодо дозування стосуються всіх дорослих пацієнтів, включаючи людей літнього віку у разі відсутності у них захворювань нирок.

Діти (віком від 6 років).

Дозу для дітей слід титрувати в залежності від клінічної відповіді. Лікування дітей віком від 6 років слід розпочинати з прийому 0,5-1 мг/кг на ніч протягом 1 тижня з подальшим збільшенням з тижневим або двотижневим інтервалом на 0,5-1 мг/кг на добу (добову дозу застосовують у 2 прийоми). Якщо дитина не переносить такий режим титрування дози, можна збільшити інтервали між підвищеннями дози або застосувати менш значне збільшення дози.

Рекомендований рівень початкової цільової дози Топамаксу ^® при монотерапії у дітей віком від 6 років становить 100 мг на добу залежно від клінічної відповіді (це близько 2 мг/кг маси тіла на добу для дітей віком від 6 до 16 років).

Додаткова терапія епілепсії (парціальні напади з наявністю або відсутністю вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади чи напади, асоційовані з синдромом Леннокса-Гасто).

Дорослі.

Лікування розпочинати з прийому 25-50 мг на ніч протягом 1 тижня. Були повідомлення про застосування нижчих початкових доз, однак вони не вивчалися систематично. У подальшому дозу збільшують з тижневим або двотижневим інтервалом на 25-50 мг на добу (добову дозу застосовують у 2 прийоми). У деяких пацієнтів ефект може бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу.

Під час клінічних досліджень застосування топірамату як додаткової терапії мінімальна ефективна доза становила 200 мг. Звичайна добова доза становить 200-400 мг на добу у 2 прийоми.

Зазначені рекомендації щодо дозування стосуються всіх дорослих пацієнтів, включаючи людей літнього віку у разі відсутності у них захворювань нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти (віком від 2 років) .

Рекомендована загальна добова доза Топамаксу ^® (топірамату) як додаткової терапії становить близько 5-9 мг/кг маси тіла на добу у 2 прийоми. Лікування слід розпочинати з прийому 25 мг (або менше, з розрахунку 1-3 мг/кг маси тіла на добу) на ніч протягом 1 тижня з подальшим збільшенням з тижневим або двотижневим інтервалом на 1-3 мг/кг маси тіла на добу (добову дозу застосовують у 2 прийоми) до досягнення терапевтичного ефекту. У ході клінічних досліджень вивчали дози до 30 мг/кг маси тіла на добу, які загалом добре переносилися.

Мігрень.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функцій нирок.

З огляду на те, що плазмовий та нирковий кліренси топірамату знижені у пацієнтів з порушеною функцією нирок (CL _CR ≤ 70 мл/хв), таким пацієнтам топірамат слід призначати з обережністю. Пацієнтам з відомим порушенням функції нирок може знадобитися більше часу для досягнення стійкого стану після прийому кожної дози. Рекомендується половина звичайної початкової та підтримуючої дози (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Топірамат видаляється з плазми крові під час гемодіалізу, тому пацієнтам з останньою стадією ниркової недостатності у дні проведення гемодіалізу рекомендовано призначати додаткову дозу Топамаксу ^® , яка становить приблизно половину звичайної добової дози. Додаткову дозу слід розподілити на 2 прийоми та застосовувати на початку та після завершення процедури гемодіалізу. Додаткова доза може відрізнятися в залежності від характеристик діалізної системи, що використовується (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції печінки.

Пацієнтам з порушеннями функцій печінки від помірного до тяжкого ступеня Топамакс ^® слід призначати з обережністю, зважаючи на знижений кліренс топірамату.

Пацієнти літнього віку.

Для лікування пацієнтів літнього віку коригування дози не потрібне, якщо вони не мають порушень функції нирок.

Діти.

Монотерапія епілепсії.

Застосовувати дітям віком від 6 років.

Додаткова терапія (парціальні напади з або без вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади чи напади, асоційовані з синдромом Леннокса-Гасто). Застосовувати дітям віком від 2 років.

Передозування.

Симптоми.

Повідомлялося про випадки передозування топіраматом. Ознаки та симптоми передозування Топамаксу ^® включали судоми, сонливість, порушення мовлення, розмитість зору, диплопію, порушення мислення, порушення координації, летаргію, ступор, артеріальну гіпотензію, біль у животі, ажитацію, запаморочення та депресію. У більшості випадків не було тяжких клінічних наслідків, але були зареєстровані летальні випадки після передозування із застосуванням комбінації кількох лікарських засобів, у тому числі топірамату.

Передозування топірамату може спричинити тяжкий метаболічний ацидоз (див. «Особливості застосування»).

Лікування.

При гострому передозуванні топірамату, якщо з моменту прийняття пройшло небагато часу, необхідно одразу промити шлунок або спровокувати блювання. У ході дослідження in vitro було встановлено, що активоване вугілля адсорбує топірамат. При необхідності проводити симптоматичну терапію, пацієнтам рекомендується вживати багато рідини. Ефективним заходом виведення топірамату з організму є гемодіаліз.

Побічні реакції.

Профіль безпеки топірамату оцінювали за даними бази даних клінічних досліджень застосування топірамату як додаткової терапії для лікування первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів, парціальних нападів, нападів, асоційованих із синдромом Леннокса-Гасто, та як монотерапії для лікування вперше чи нещодавно діагностованої епілепсії чи профілактики мігрені у 4111 пацієнтів (3182 отримували топірамат і 929 – плацебо), які брали участь у 20 подвійних сліпих дослідженнях, та 2847 пацієнтів, які брали участь у 34 відкритих дослідженнях. Більшість побічних реакцій були від легкого до помірного ступеня тяжкості. У наведеній нижче таблиці 3 перелічені побічні реакції, що спостерігалися у ході клінічних досліджень та у постмаркетинговому періоді. За частотою небажані реакції класифіковані таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 < 1/1000) та невідомо (не може бути встановлено з доступних даних).

Найчастішими побічними реакціями з частотою появи > 5 % та більшою частотою, ніж у групі плацебо, у ході досліджень із застосуванням топірамату були: анорексія, зниження апетиту, брадифренія, депресія, порушення експресивного мовлення, безсоння, порушення координації рухів, порушення концентрації уваги, запаморочення, дизартрія, спотворення смаку, гіпестезія, летаргія, порушення пам'яті, ністагм, парестезія, сонливість, тремор, диплопія, розмитість зору, діарея, нудота, втома, роздратованість та зменшення маси тіла.

Таблиця 3.

*Побічні реакції, відзначені у постмаркетинговому періоді (спонтанні повідомлення). Їх частоту було вирахувано, беручи за основу дані клінічних досліджень.

Особливості профілю безпеки у дітей.

Побічні реакції, що спостерігалися у дітей у ≥ 2 рази частіше, ніж у дорослих, у ході подвійних сліпих контрольованих досліджень: зниження апетиту, підвищення апетиту, гіперхлоремічний ацидоз, гіпокаліємія, розлади поведінки, агресія, апатія, первинне безсоння, суїцидальні думки, порушення концентрації уваги, летаргія, порушення циркадного ритму сну, погана якість сну, посилення сльозовиділення, синусова брадикардія, незвичні відчуття, порушення ходи.

Небажані реакції, які спостерігалися лише у дітей у ході подвійних сліпих контрольованих досліджень: еозинофілія, психомоторна гіперактивність, вертиго, блювання, гіпертермія, пірексія та нездатність до навчання.

Опис окремих побічних реакцій.

Збільшення ризику кровотеч.

Лікування із застосуванням топірамату пов'язане з підвищеним ризиком кровотеч. За даними узагальненого аналізу плацебо-контрольованих досліджень, повідомлення про випадки кровотеч були частішими у групі застосування топірамату, ніж у групі плацебо (4,5 % проти 3,0 % у дорослих пацієнтів, 4,4 % в проти з 2,3 % у дітей). Частота серйозних кровотеч для груп топірамату і плацебо склала 0,3 % проти 0,2 % у дорослих пацієнтів, і 0,4 % в порівнянні з 0 % у дітей.

Випадки кровотеч у групі застосування Топамаксу ^® варіювали від реакцій середньої тяжкості (носова кровотеча, екхімози і збільшення менструальної кровотечі) до небезпечних для життя кровотеч. Пацієнти, у яких розвивалися тяжкі кровотечі, часто мали супутні стани, що підвищують ризик кровотечі, або приймали лікарські засоби, що викликають тромбоцитопенію (інші протиепілептичні препарати) або впливають на функцію тромбоцитів або коагуляції (наприклад, аспірин, нестероїдні протизапальні препарати, інгібітори зворотного захоплення серотоніну, варфарин або інші антикоагулянти).

Термін придатності . 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці із щільно закритою кришкою, для захисту від вологи, при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 28 капсул у флаконі з поліетилену високої щільності з кришкою, захищеної від випадкового відкривання дітьми; по 1 флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Відповідальний за випуск серії:

Янссен-Сілаг С.п.А./

Janssen Cilag SpA

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.