Личный кабинет
ВОРИКОНАЗОЛ порошок для инфузий 200мг фл. №1
rx
Код товара: 861938
Производитель: Rompharm Company (Румыния)
29 100,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 12.04.2025
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного продукта
Voriconazole Romfarm
Вориконазол Рофарм
Композиция:
Активное вещество: вориконазол;
1 бутылка содержит 200 мг вориконазола;
Экспун : натрий сульфобутилбетбеткса.
Дозировка формы. Лиофилизат для концентрата для инфузионного раствора.
Основные физико -химические свойства: порошок от белого до почти белого.
Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые агенты для системного использования. Производные триазола. ATH CODE: J02A C03.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Вориконазол - это триазольное противогрибковое вещество. Основным механизмом действия является ингибирование деметилирования деметилирования 14α-ланостерола, косвенно грибкового цитохрома P450, который является основной связью биосинтеза эргостерола. Сомление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола с мембранами грибковых клеток и может быть ответственна за противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным по отношению к грибковым ферментам цитохрома P450, чем ферментативных ферментных систем цитохрома P450 у различных млекопитающих.
Фармакокинетика/Фармакодинамика.
В ходе 10 терапевтических исследований медианы для средней и максимальной концентрации в плазме крови каждого отдельного пациента составляли 2425 нг/мл (межсверша 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (межк -ранкинг 2027–6302 нг/мл). Положительная связь между средними, максимальными или минимальными концентрациями вориконазола в плазме и эффективностью не была установлена во время терапевтических исследований, и такая связь не была продемонстрирована в профилактических исследованиях.
Фармакокинетический/фармакодинамический анализ информации о клинических исследованиях выявил положительную связь между концентрациями вориконазола в плазме и аномалиями в результатах образцов печени и расстройствами органов зрения. Корректировки дозы не были изучены в профилактических исследованиях.
Клиническая эффективность и безопасность
Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности против видов Candida (включая устойчивые к флуконазолу виды S. Krusei и устойчивые штаммы S. glabrata и S. albicans ) и фунгицидной активности против всех изученных видов Aspergillus . Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибов, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к доступным противогрибковым агентам ограничена.
Клиническая эффективность (определяется как частичный или полный ответ) Вориконазол был продемонстрирован для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. Terreus, A. Niger, A. nidulans, разные виды Candida, включая S. albicans, S. и S. tropicalis, ограниченное количество штаммов S. dubliniensis, S. unncspicua и S. guilliermondii , различных видов Scedosporium , включая S. apiospermum, S. Pellificans и различные типы фусария .
Другие грибковые инфекции, часто с частичным и полным ответом, включают отдельные инфекции, вызванные различными видами альтернатов , бластомий Dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus , различные типы Cryptococcus neoformans, exserohilum rostratum, exophiala spinifera, fonsecaea peedrosoi, madurellla mycetomatis, pacilomyces lilacinus , разные виды Penicillium, peni -lilac . Richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и различные виды трихоспорона, включая инфекции, вызванные T. beigelii .
In vitro, активность против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acemonium , Alternaria , Bipolaris, Cladophilophora, гистоплазменного капсулатума, при ингибировании большинства штаммов происходило при концентрациях вооназола в диапазоне 0,05.
Была продемонстрирована активность препарата in vitro в отношении различных типов кривулярии и различных видов споротрикса , но клиническое значение этой активности еще не было прояснено.
Контрольные точки
Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные тесты (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые вызывают инфекцию. Терапия может быть начата до того, как будут известны результаты культурных и лабораторных тестов; Однако, как только результаты этих исследований станут доступны, этиотропная терапия должна быть скорректирована соответственно.
Виды, которые чаще всего вызывают инфекционные заболевания у людей, включают S. albicans, S. parapsilosis, S. tropicalis, S. glabrata и S. Krusei , и для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (MI) составляет менее 1 мг/л.
Однако in vitro, активность вориконазола в отношении различных типов кандиды не одинакова. В частности, для S. glabrata mick из вориконазола для штаммов флуконазола, устойчивых к флуконазолу, пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, все возможные усилия должны быть предприняты для определения кандиды до уровня типа. Если доступны результаты тестирования чувствительности к чувствительности патогенных микроорганизмов к противогрибковым препаратам, данные MIC могут интерпретироваться с использованием пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности к патогенам к антимикробным препаратам (EUCAST).
Ограничения, определенные Eucast
Типы Candida и Aspergillus | Значения пограничной смесью (мг/л) | |
≤ s (чувствительный) | > R (сопротивление) | |
Candida albicans 1 | 0,06 | 0,25 |
Candida dubliniensis 1 | 0,06 | 0,25 |
Кандида Глабрата | Доказательства недостаточны (DDN) | Ddn |
Кандида Крусей | Ddn | Ddn |
Кандида Парапсилоз 1 | 0,125 | 0,25 |
Candida tropicalis 1 | 0,125 | 0,25 |
Candida Guilliermondii 2 | Ddn | Ddn |
Граничные значения для кандида не связаны с типом 3 | Ddn | Ddn |
Aspergillus fumigatus 4 | 1 | 1 |
Aspergillus nidulans 4 | 1 | 1 |
Aspergillus flavus | DDN 5 | DDN 5 |
Aspergillus Niger | DDN 5 | DDN 5 |
Aspergillus Terreus | DDN 5 | DDN 5 |
Граничные значения не связаны с типом 6 | Ddn | Ddn |
1 штаммы с MAKS, превышающими пределы «чувствительного/промежуточного» (восприимчивого/промежуточного - S/i), редки или еще не сообщались. Идентификация любого из этих штаммов и тестирование его чувствительности к противогрибковым агентам должно быть повторно выполнено, и в случае подтверждения полученного, штамм должен быть отправлен в Спортивную лабораторию. Штамм следует считать устойчивым до тех пор, пока доказательство клинического ответа подтвержденных изолятов с микрофоном выше, чем пределы текущего сопротивления. В случае инфекций, вызванных следующими видами, можно было достичь клинического ответа при 76 %, если MIC был ниже или равным эпидемиологическому пределу. Следовательно, популяции C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические границы (ECOFF) для этих видов, как правило, выше, чем для C. albicans . 3 Граничные значения, не связанные с видами, были установлены в основном на основе фармакокинетики/фармакодинамики (FC/PD) и не зависят от распределения видов MICR Candida . Они используются только для организмов, для которых нет граничных значений. 4 из зоны технической неопределенности (GTN) составляет 2. Зарегистрируйтесь как «r» со следующей примечанием: «В некоторых клинических ситуациях (не -инвазивные формы инфекции) можно использовать вориконазол при условии, что обеспечивается достаточное воздействие». 5 ECOFF для этих видов, как правило, выше, чем для A. fumigatus , для одного двойного разведения. 6 Граничные значения, не связанные с видами, не установлены. | ||
Клинический опыт применения
В этом разделе удовлетворительный результат препарата определяется как полный или частичный ответ.
Инфекции Aspergillus: эффективность у пациентов с аспергиллозом с неблагоприятным прогнозом
Вориконазол обнаруживает фунгицидную активность in vitro против различных видов Aspergillus . Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным лекарственным амфотерицином в первой линии острого инвазивного аспергиллоза были продемонстрированы в открытом рандомизированном мультицентрическом исследовании с участием 277 пациентов с пониженным иммунитетом. Вориконазол вводили внутривенно с дозой нагрузки 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего доза поддержания 4 мг/кг применялась каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь инъекции может быть изменен на устное использование в дозе 200 мг каждые 12 часов. Средняя продолжительность терапии вориконазолом была внутривенно 10 дней (2-85 дней). После внутривенной терапии средняя продолжительность перорального введения вориконазола составляла 76 дней (2–232 дня).
Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех связанных симптомов, признаков и рентгенографических/бронхоскопических изменений, которые присутствовали до лечения), наблюдалось у 53 % пациентов, которые использовали вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, которые использовали сравнительный препарат. Выживаемость пациентов в 84-дневный период на фоне использования вориконазола была статистически значимой, чем использование сравнения, и была продемонстрирована клинически и статистически значимым преимуществами вориконазола в отношении продолжительности периода до смерти и продолжительности препарата. Это исследование подтвердило результаты предварительного проспективного исследования, которое получило положительный результат препарата у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и, в частности, инфекции головного мозга (обычно связанные со 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат был изучен при лечении аспергиллеза параназальных пазух, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллоза у пациентов после трансплантации костного мозга и органов паренхимы, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественных опухолей.
Кандидемия у пациентов без нейтропении
Эффективность вориконазола по сравнению с режимом лечения амфотерицина В с последующим использованием флуконазола в качестве терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована во время открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (12 лет) с документированной кандидемией, из которых 248 получили терапию вориконазолом. 9 пациентов с использованием вориконазола и 5 пациентов группы амфотерицина в последующем использовании флуконазола также имели микологически подтвержденные глубокие тканевые инфекции. Пациенты с почечной недостаточностью не были включены в исследование. Средняя продолжительность лечения в обеих изученных группах составила 15 дней. Согласно результатам первичного анализа, благоприятный ответ на лечение в соответствии с оценкой комитета по контролю данных был определен как исчезновение/снижение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадицией Candida из крови и инфицированными областями глубоких тканей через 12 недель после окончания терапии. Результат для пациентов, которые не оценивали 12 недель после окончания терапии, считался неблагоприятным. Согласно этому анализу, благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии.
В рамках вторичного анализа, в котором использовалась оценка комитета исследования по изучению исследования во время последней точки времени, который можно оценить (завершение терапии или 2, 6 или 12 недель после окончания терапии), частота благоприятного ответа на вориконазол и амфотерицин во флуконазоле.
Частота благоприятного результата лечения исследователей в каждой из этих моментов времени, которая может быть оценена, приведена в таблице ниже.
Момент времени | Вориконазол (n = 248) | Амфотерицин B → Fluconazole (n = 122) |
Завершение терапии | 178 (72 %) | 88 (72 %) |
Через 2 недели после завершения терапии | 125 (50 %) | 62 (51 %) |
Через 6 недель после завершения терапии | 104 (42 %) | 55 (45 %) |
Через 12 недель после завершения терапии | 104 (42 %) | 51 (42 %) |
Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida
Клиническое исследование включало 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидацию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), в которой предыдущая противогрибковая терапия, включая флаконазол, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазола наблюдалась у 24 пациентов (у 15 - полный ответ, в 9 - частичный ответ). У пациентов, инфицированных флуконазолом, не связанными с видами Candida albicans , благоприятный результат лечения вориконазола наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных S. Krusei (всего - полный ответ) и у 6 из 8 пациентов, в 1 с), у 5 пациентов . Данные клинической эффективности были подтверждены ограниченными данными для определения чувствительности патогенов к препарату.
Инфекции, вызванные различными видами седоспорию и фусариума
Эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибов была продемонстрирована:
- Типы спедоспорирования : благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдалась у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (6 пациентов имеют полный ответ, 10 частичных) и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. plinificans (в обоих). Кроме того, у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, наблюдался благоприятный ответ, в том числе различные типы скедоспориума ;
- Типы фусария : у 7 из 17 пациентов терапия вориконазола была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 - инфекционного заболевания параназальных пазух, а у 3 пациентов было диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациента с фусариозом были инфицированы несколькими патогенами; У 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения.
У большинства пациентов, которые использовали вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или устойчивость к противогрибковым агентам, используемым ранее.
Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций: эффективность у реципиентов трансплантации гематопоэтических клеток ствола без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции
Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве среднего значения первичной профилактики в открытых сравнительных многоцентровых исследованиях у взрослых и подростков, которые являются реципиентами трансплантации аллог гемопоэтических клеток ствола без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех определялся как возможность профилактики испытательного препарата в течение 100 дней после трансплантации гематопоэтических клеток ствола (непрерывно в течение> 14 дней) и выживаемости без ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибной инфекции в течение 180 дней после трансплантации гемопоэтических клеток ствола. Модифицированная группа «Отбор проб» (группа ITT) включала 465 реципиентов трансплантации Allogue гематопоэтических клеток STEM, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Из всех пациентов 58 % были подвергнуты лечению миелобативных состояний. Профилактика с использованием испытательного препарата началась сразу после трансплантации гематопоэтических клеток ствола: 224 пациента получали вориконазол, а 241 пациент получали итраконазол. Средняя продолжительность профилактики тестового препарата в группе ITT составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.
Коэффициенты эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице ниже.
Конечные точки исследования | Вориконазол N = 224 | Итраконазол N = 241 | Разница в соотношениях и 95 % трастовом интервале (DI) | P-значение |
Эффективность в день 180* | 109 (48,7 %) | 80 (33,2 %) | 16,4 %(7,7 %, 25,1 %) ** | 0,0002 ** |
Эффективность в день 100 | 121 (54,0 %) | 96 (39,8 %) | 15,4 %(6,6 %, 24,2 %) ** | 0,0006 ** |
Продолжительность профилактики тестового препарата не менее 100 дней | 120 (53,6 %) | 94 (39,0 %) | 14,6 %(5,6 %, 23,5 %) | 0,0015 |
Коэффициент выживания к 180 году | 184 (82,1 %) | 197 (81,7 %) | 0,4 %( - 6,6 %, 7,4 %) | 0,9107 |
Разработка заранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до 180 дней | 3 (1,3 %) | 5 (2,1 %) | –0,7 %( - 3,1 %, 1,6 %) | 0,5390 |
Разработка предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в день 100 | 2 (0,9 %) | 4 (1,7 %) | –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) | 0,4589 |
Разработка заранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период использования тестового препарата | 0 | 3 (1,2 %) | –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) | 0,0813 |
* Первичная конечная точка исследования.
** Разница в соотношениях, 95 % от значения DE и P, полученных после поправки к рандомизации.
Индикаторы инвазивной грибковой инфекции вплоть до дня 180 и основной конечной точки исследования, т.е. «Эффективность для дня 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием воздуха, соответственно, представлены в таблице ниже.
Острый миелоидный лейкоз
Конечная точка исследования | Вориконазол (N = 98) | Итраконазол (N = 109) | Разница в соотношениях и 95 % трастовом интервале (DI) |
Появление инвазивной грибковой инфекции - День 180 | 1 (1,0 %) | 2 (1,8 %) | –0,8 %( - 4,0 %, 2,4 %) ** |
Эффективность в день 180* | 55 (56,1 %) | 45 (41,3 %) | 14,7 %(1,7 %, 27,7 %) *** |
* Первичная конечная точка исследования.
** демонстрируется не меньшая эффективность с маржой в размере 5 %.
*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получена после поправки к рандомизации.
Миелобативный режим кондиционирования
Конечная точка исследования | Вориконазол (N = 125) | Итраконазол (N = 143) | Разница в соотношениях и 95 % трастовом интервале (DI) |
Появление инвазивной грибковой инфекции - День 180 | 2 (1,6 %) | 3 (2,1 %) | –0,5 %( - 3,7 %, 2,7 %) ** |
Эффективность в день 180* | 70 (56,0 %) | 53 (37,1 %) | 20,1 %(8,5 %, 31,7 %) *** |
* Первичная конечная точка исследования.
** демонстрируется не меньшая эффективность с маржой в размере 5 %.
*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получена после поправки к рандомизации.
Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции: эффективность у реципиентов трансплантации гемопоэтических клеток ствола с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибной инфекцией
Вориконазол был исследован как средство вторичной профилактики в открытом несравненном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллог -трансплантации гематопоэтических клеток ствола с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичной конечной точкой была частота развития заранее подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации гематопоэтических клеток ствола. В группе ITT включали 40 пациентов с предыдущими инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики тестового препарата в группе ITT составила 95,5 дней.
Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции происходили у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации гематопоэтических клеток ствола, включая один случай кандидации, один случай спедоспориоза (оба были рецидивами до -инвазивной инфекции) и один раз. Уровень выживаемости в день 180 составлял 80,0 % (32/40), а в течение 1 года составлял 70,0 % (28/40).
Продолжительность терапии
В клинических испытаниях 705 пациентов использовали вориконазол в течение более 12 недель и 164 пациента в течение более 6 месяцев.
Дети
53 пациента детства в возрасте от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных, открытых, несравненных, многоцентрических клинических исследованиях. В одном исследовании приняли участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых 14 пациентов имеют подтвержденный или вероятный инвазивный аспергиллоз. Эти пациенты были включены в эффективность данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом, включая кандидемию и кандидоз пищевода, которые нуждались в базовой или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в эффективность данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом общая частота общего ответа за 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); Частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составляла 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет - 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандемией частота общего ответа в конце лечения составляла 85,7 % (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода - 70 % (7 из 10). Общая частота ответа (у пациентов с кандидемией и кандидозом вместе составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.
Клинические исследования по определению интервала QT с
Чтобы оценить влияние экспериментальных средств на интервале QT со здоровыми добровольцами, был проведен плацебоконтроллированный рандомизированный перекрестный промежуток с одним использованием препарата. В ходе исследования 3 дозы вориконазола и кетоконазола использовались перорально. Средние максимальные интервалы удлинения QT -C составляли 5,1, 4,8 и 8,2 мс после использования 800, 1200 и 1600 мг вориконазола, соответственно и 7,0 мс после использования 800 мг кетоконазола по сравнению с плацебо. Ни один участник в исследовании расширения QT C не достиг ≥ 60 мс по сравнению с исходным уровнем. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс наблюдалось у любого участника исследования.
Фармакокинетика.
Общие фармакокинетические характеристики
Фармакокинетика вориконазола была исследована у здоровых добровольцев, в специальных группах пациентов и пациентов. Когда пероральное введение препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в день в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском аспергиллеза (в основном у пациентов со злокачественными новообразованиями Похоже на здоровых добровольцев.
Фармакокинетика вориконазола нелинейна из -за его интенсивного метаболизма. По мере увеличения дозы увеличение экспозиции выше пропорциональной. По оценкам, при пероральном введении увеличение дозы 200 мг до 300 мг 2 раза в день приводит к увеличению его воздействия (AUC τ ) в среднем 2,5 раза. Доза пероральной нагрузки 200 мг (или 100 мг для пациентов весом ниже 40 кг) достигает воздействия, которое соответствует использованию 3 мг/кг внутривенно. Доза пероральной нагрузки 300 мг (или 150 мг для пациентов весом ниже 40 кг) достигает воздействия, которое соответствует использованию дозы 4 мг/кг внутривенно. При использовании нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрация в плазме крови, близко к равновесию, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим загрузочных доз не используется, с повторным использованием вориконазола 2 раза в день у большинства пациентов, его совокупность с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6 -й день.
Поглощение
Вориконазол быстро и почти полностью поглощается после перорального введения, максимальная концентрация в плазме (C MAX ) достигается через 1-2 часа после введения. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального введения составляет 96 %. При многократном использовании вориконазола с высоким содержанием жира, C Max и AUC τ снизились на 34 % и 24 % соответственно. Изменение рН желудочного сока не влияет на поглощение вориконазола.
Распределение
Объем распределения вориконазола в состоянии равновесия оценивается в 4,6 л/кг, что указывает на его значительное распределение в ткани. Связывание белков вориконазола с плазмой крови оценивается в 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, которые могут быть обнаружены во всех образцах позвоночника, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительной исследовательской программы.
Метаболизм
Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется с помощью изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Вориконазол характеризуется высокой изменчивостью фармакокинетики у разных людей.
Исследования VIVO продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациентов монголоидной расы будут иметь медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей кавказских и не -восточных рас, число медленного метаболизма составляет 3-5 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев кавказской расы и японцев, продемонстрировали, что «медленные метаболизаторы» воздействия вориконазола препарата (AUC τ ) (AUC τ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения - в гомозиготических «быстрых метаболизерах». Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза выше воздействия препарата, чем в группе сравнения - в гомозиготных «быстрых метаболизаторах».
Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72 % от общего количества меченного радиоактивного изотопа метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.
Экскреция
Вориконазол выделяется из организма метаболизмом печени, менее 2 % используемой дозы выделяется в неизменной моче.
При использовании меченного радиоактивного изотопа вориконазола в моче было определено приблизительно 80 % радиоактивности после множественного внутривенного использования препарата и 83 % - после множественного перорального введения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ была выделена в течение первых 96 часов, как после внутривенного, так и перорального введения препарата.
Продолжительность половины жизни вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно через 6 часов после перорального введения 200 мг. Из -за нелинейной фармакокинетики половина жизни не используется для оценки совокупности или устранения вориконазола.
Фармакокинетика в специальных группах пациентов
Секс При изучении многократного устного использования вориконазола, C MAX и AUC τ у здоровых молодых женщин составляли на 83 % соответственно и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет) . В одном и том же исследовании не наблюдалось статистически значимых различий между одинаковыми показателями у здоровых мужчин и пожилых мужчин (≥ 65 лет). Клиническая программа не исправила дозу в зависимости от пола участников исследования. Профили безопасности и плазмы крови у женщин и мужчин были похожи. Таким образом, нет необходимости коррекции дозы в зависимости от пола.
Пожилые пациенты. При клиническом обследовании многократного использования препарата перорально уровни C MAX и AUC τ у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) составляли 61 % соответственно и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не было статистически значимых различий в C MAX и AUC τ у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет).
В клинических исследованиях не было выполнено коррекция дозы в зависимости от возраста. Была связь между концентрациями в плазме и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пожилых пациентов были одинаковыми, поэтому нет необходимости коррекции дозы для пожилых пациентов (см. Раздел «Метод использования и дозы»).
Дети. Рекомендуемая доза перорального введения основана на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей в возрасте 2-12 лет с снижением иммунитета и 26 детей в возрасте 12-17 лет с снижением иммунитета. Использование множественных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раза в день внутривенно и множественные дозы 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в день в пероральном положении (порошок для приготовления суспензии для орального использования) оценивали во время 3 фармакокинетических исследований. Загрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в день внутривенно в первый день, сопровождаемые следующими дозами 4 мг/кг 2 раза в день внутривенно и 300 мг 2 раза в день (таблетки) были оценены во время одного фармакокинетического исследования с участием детей. В этой категории пациентов наблюдалась более выраженная индивидуальная изменчивость, чем взрослые.
Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемое общее воздействие (AUCτ) у детей после входа в дозу нагрузки 9 мг/кг было внутривенно сопоставимо с AUC τ у взрослых после применения дозы нагрузки 6 мг/кг внутривенно. AUC τ у детей после использования доз поддержания 4 и 8 мг/кг 2 раза в день внутривенно сравнимо с AUC τ у взрослых после использования 3 и 4 мг/кг 2 раза в день внутривенно. AUC τ у детей после применения дозы поддержания 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в день перорально была сопоставима с AUC τ у взрослых после использования 200 мг 2 раза в день устно. Воздействие вориконазола после дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем с дозой 9 мг/кг перорально.
Более высокая, чем для взрослых, доза поддержания для внутривенного использования детей отражает большую способность устранения из -за большего веса печени относительно массы тела. С пероральным введением биодоступность препарата может быть уменьшена у детей с мультикотической организацией и очень низким весом. В таких случаях рекомендуется использовать вориконазол внутривенно.
Воздействие вориконазола у большинства детей старшего возраста было сравнимо со взрослыми с тем же режимом дозировки. Тем не менее, некоторые дети старшего возраста с низкой массой тела имеют более низкое воздействие на вориконазол по сравнению с этим у взрослых. Похоже, что у этих пациентов метаболизм вориконазола похож на то, что у детей, а не у взрослых. Учитывая фармакокинетический анализ населения, дети в возрасте 12-14 лет с весом менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. Раздел «Метод использования и доза»).
Нарушенная почечная функция. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой (уровень креатинина в сыворотке> 2,5 мг/дл) накапливается β-цицидкстральный сульфобутутиловый эфир (см. Раздел «Метод использования и доза» и «особенности использования»).
Нарушенная функция печени. После одного перорального введения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом (класс A и B в соответствии с ребенком -PU - PU) уровень AUC был на 233 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.
В ходе клинического обследования множественного использования препарата перорально AUC τ была сходной у пациентов с умеренным циррозом (класс B в соответствии с классификацией ребенка -труба), которые использовали поддержащую дозу 100 мг 2 раза в день и у пациентов с нормальной функцией печени, в которых 200 мг. Не существует данных о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс C от ребенка -Пу - PU) (см. Раздел «Применение и доза» и «особенности использования»).
Клинические характеристики.
Индикация.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций при алфогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.
Воориконазол Римпьера используется для взрослых и детей для лечения:
- Инвазивный аспергиллез;
- кандидемия, которая не сопровождается нейтропениями;
- тяжелые инвазивные инфекции, вызванные Candida (включая S. Krusei ), устойчивые к флуконазолу;
- Тяжелые грибковые инфекции, вызванные видами седоспориума и фусария .
Пациенты с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, которые потенциально угрожают жизни, в качестве начальной терапии следует использовать в качестве начальной терапии.
Противопоказание.
Повышенная чувствительность к вориконазолу или наполнителям, перечисленным в разделе «Композиция».
Совместимое назначение с CYP3A4, терфенадина, асттемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ivabradin - поскольку увеличение концентрации этих препаратов в плазме может привести к интервалу QTC и редким случаям дефицита и варианта в плазме. взаимодействия »).
Совместимое использование с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и звездами Святого Иоанна, поскольку эти препараты могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий»).
Совместимое назначение стандартных доз вориконазола с эфавиренцем в дозе 400 мг один раз в день или выше противопоказано - поскольку Эфавиренц значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых людей при таких дозах. Вориконазол также значительно увеличивает концентрацию эфавирении в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными продуктами и другими типами взаимодействий» для меньших доз см. В разделе «Особенности использования»).
Боевитель с высокой дозой ритонавира (400 мг и выше два раза в день) - поскольку ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых людей в этой дозе (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными продуктами и другими типами взаимодействий», для меньших доз см. «Особенности»).
Совместимая цель с алкалоидами рога (эрготамин, дигидроготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку увеличение концентрации этих активных веществ в плазме крови может привести к эрготизму (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими типами взаимодействия»).
Совместимая цель с Syrlimus - поскольку вориконазол может значительно увеличить концентрацию сиролимуса в плазме (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными продуктами и другими типами взаимодействий»).
Совместимое назначение вориконазола с налоксохал, субстрат CYP3A4 - поскольку увеличение концентрации в плазме может ускорить симптомы снятия опиоидов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными продуктами и другими типами взаимодействий»).
Совместимое использование вориконазола с Tolvaptan - Поскольку тяжелые ингибиторы CYP3A4, такие как вориконазол, значительно увеличивают концентрации толваптана в плазме (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий»).
Совместимое назначение вориконазола с Лурасидоном - поскольку значительное увеличение воздействия Лурасидона может привести к серьезным побочным реакциям (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными продуктами и другими типами взаимодействий»).
Сумісне призначення з венетоклаксом на початку лікування та на етапі титрування дози венетоклаксу, — оскільки вориконазол може значно підвищити плазмові концентрації венетоклаксу та збільшити ризик розвитку синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий.
Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол має потенціал підвищувати концентрації у плазмі крові речовин, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450; зокрема, це стосується речовин, які метаболізуються CYP3A4, оскільки вориконазол є сильним інгібітором CYP3A4, хоча збільшення AUC залежить від субстрату (див. таблицю нижче).
Дослідження взаємодії лікарських засобів проводили за участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів і способів застосування.
Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QT с . У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати концентрації у плазмі крові речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид та івабрадин), їх одночасне застосування протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
Нижче у таблиці наведено інформацію щодо взаємодії вориконазолу й інших лікарських засобів. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90 % геометричного середнього співвідношення.
Символи та скорочення, використані в таблиці, та їх значення:
↔ — знаходиться у межах 80–125 %;
↑ — вище 80–125 %;
↓ — нижче 80–125 %;
* — двобічні взаємодії;
AUC τ — площа під кривою над дозовим інтервалом;
AUC t — площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається;
AUC 0–∞ — площа під кривою від часу «0» до нескінченності;
н/з — не застосовно.
Взаємодії в таблиці представлені в такому порядку:
протипоказані;
ті, які потребують корекції дози і ретельного клінічного та/або біологічного моніторингу; ті, які не мають суттєвої фармакокінетичної взаємодії, але можуть представляти клінічний інтерес.
Активна речовина [ механізм взаємодії ] | Взаимодействие Середнє геометричне змін, % | Рекомендації щодо одночасного застосування |
|---|---|---|
Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин та івабрадин [субстрати CYP3A4] | Хоча відповідні дослідження не проводилися, підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QT с і рідко — до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» | Протипоказано (див. розділ «Протипоказання») |
Карбамазепін та барбітурати тривалої дії (наприклад фенобарбітал, мефобарбітал) [ потужні індуктори CYP450 ] | Незважаючи на відсутність відповідних досліджень, вірогідно, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові | Протипоказано (див. розділ «Протипоказання») |
Ефавіренз (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) [індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4] 400 мг 1 раз на добу одночасно з вориконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу* 300 мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу* | C max ефавірензу ↑ 38 % AUC τ ефавірензу ↑ 44 % C max вориконазолу ↓ 61 % AUC τ вориконазолу ↓ 77 % Порівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу: C max ефавірензу ↔ AUC τ ефавірензу ↑ 17 % Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу: C max вориконазолу ↑ 23 % AUC τ вориконазолу ↓ 7 % | Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказано (див. розділ «Протипоказання») При одночасному застосуванні вориконазолу й ефавірензу підтримувальну дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід повернутися до початкової дози ефавірензу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування») |
Алкалоїди ріжків (наприклад ерготамін та дигідроерготамін) [ субстрати CYP3A4 ] | Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати концентрації алкалоїдів ріжків у плазмі крові і призводити до розвитку ерготизму | Протипоказано (див. розділ «Протипоказання») |
Лурасидон [субстрат CYP3A4] | Хоча це не вивчалося, вориконазол, ймовірно, значно підвищує концентрацію лурасидону в плазмі крові. | Протипоказано (див. розділ «Протипоказання») |
Налоксегол [ субстрат CYP3A4 ] | Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може спричинити значне підвищення концентрації налоксеголу в плазмі | Протипоказано (див. розділ «Протипоказання») |
Рифабутин [ потужний індуктор CYP450 ] 300 мг 1 раз на добу 300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*) 300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*) | C max вориконазолу ↓ 69 % AUC τ вориконазолу ↓ 78 % Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу: C max вориконазолу ↓ 4 % AUC τ вориконазолу ↓ 32 % C max рифабутину ↑ 195 % AUC τ рифабутину ↑ 331 % Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу: C max вориконазолу ↑ 104 % AUC τ вориконазолу ↑ 87 % | Слід уникати одночасного застосування вориконазолу і рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик. Підтримувальна доза вориконазолу може бути підвищена до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При одночасному застосуванні рифабутину і вориконазолу рекомендовано проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов'язаних із рифабутином (таких як увеїт) |
Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) [ потужний індуктор CYP450 ] | C max вориконазолу ↓ 93 % AUC τ вориконазолу ↓ 96 % | Протипоказано (див. розділ «Протипоказання») |
Ритонавір (інгібітор протеаз) [потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4] Високі дози (400 мг 2 рази на добу) Низькі дози (100 мг 2 рази на добу)* | C max та AUC τ ритонавіру ↔ C max вориконазолу ↓ 66 % AUC τ вориконазолу ↓ 82 % C max ритонавіру ↓ 25 % AUC τ ритонавіру ↓ 13 % C max вориконазолу ↓ 24 % AUC τ вориконазолу ↓ 39 % | Одночасне застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг і вище 2 рази на добу) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Одночасного застосування вориконазолу і низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик |
Hypericum [ індуктор CYP450; индуктор P-глікопротеїну ] 300 мг тричі на добу (одночасне застосування із 400 мг вориконазолу разово) | У незалежному опублікованому дослідженні AUC 0-∞ вориконазолу ↓ 59 % | Протипоказано (див. розділ «Протипоказання») |
Толваптан [ субстрат CYP3A4 ] | Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може значно підвищувати плазмові концентрації толваптану | Протипоказано (див. розділ «Протипоказання») |
Венетоклакс [ субстрат CYP3A ] | Хоча дослідження не проводили, вориконазол, імовірно, суттєво підвищує концентрації венетоклаксу в плазмі. | Одночасне застосування вориконазолу протипоказане на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу (див. розділ «Протипоказання») Необхідно зменшувати дозу венетоклаксу, як зазначено в інструкції із застосування венетоклаксу, під час регулярного щоденного прийому; рекомендується ретельний моніторинг ознак токсичності. |
Флуконазол (200 мг 1 раз на добу) [ інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 ] | C max вориконазолу ↑ 57 % AUC τ вориконазолу ↑ 79 % C max флуконазолу — н/з AUC τ флуконазолу — н/з | Не встановлено, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу і флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендується проводити моніторинг побічних реакцій, пов'язаних із вориконазолом |
Фенітоїн [ субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450 ] 300 мг 1 раз на добу 300 мг 1 раз на добу (одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу)* | C max вориконазолу ↓ 49 % AUC τ вориконазолу ↓ 69 % C max фенітоїну ↑ 67 % AUC τ фенітоїну ↑ 81 % Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу: C max вориконазолу ↑ 34 % AUC τ вориконазолу ↑ 39 % | Слід уникати одночасного застосування вориконазолу і фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. Рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну в плазмі крові Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу — для пацієнтів із масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») |
Летермовір ( індуктор CYP2C9 і CYP2C19) | C max вориконазолу ↓ 39 % AUC 0-12 вориконазолу ↓ 44 % C 12 вориконазолу ↓ 51 % | Якщо не можна уникнути одночасного застосування вориконазолу і летермовіру, необхідний моніторинг щодо можливої втрати ефективності вориконазолу |
Гласдегіб [ субстрат CYP3A4] | Хоча дослідження не проводили, ймовірно, підвищує концентрацію гласдегібу в плазмі крові і збільшує ризик подовження інтервалу QTc. | Якщо не можна уникнути одночасного застосування, рекомендується часте ЕКГ-моніторування (див. розділ «Особливості застосування») |
Інгібітори тирозинкінази (наприклад акситиніб, босутиніб, кабозантиніб, церитиніб, кобіметиніб, дабрафеніб, дазатиніб, нілотиніб, сунітиніб, ібрутиніб, рибоцикліб) [ субстрати CYP3A4] | Хоча дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати концентрацію інгібіторів тирозинкінази, що метаболізуються CYP3A4, у плазмі крові. | Якщо одночасного застосування не уникнути, рекомендується зменшити дозу інгібітора тирозинкінази та проводити ретельний клінічний моніторинг (див. розділ «Особливості застосування») |
Антикоагулянти Варфарин (разова доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг вориконазолу 2 рази на добу) [субстрат CYP2C9] Інші пероральні кумарини, (такі як фенпрокумон, аценокумарол) [субстрати CYP2C9 та CYP3A4 ] | Максимально протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі Хоча відповідні дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів і таким чином спричинити подовження протромбінового часу | Рекомендується ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники згортання крові і відповідно коригувати дози антикоагулянтів |
Івакафтор [ субстрат CYP3A4 ] | Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації івакафтору і при цьому зростатиме ризик побічних ефектів | Рекомендовано зниження дози івакафтору |
Бензодіазепіни, [ субстрати CYP3A4 ] Мідазолам (разова доза внутрішньовенно 0,05 мг / кг) Мідазолам (разова пероральна доза 7,5 мг) Інші бензодіазепіни (наприклад, триазолам, алпразолам) | У незалежному опублікованому дослідженні AUC 0–∞ мідазоламу ↑ ≈ 3,7 рази У незалежному опублікованому дослідженні C max мідазоламу ↑ в 3,8 рази AUC 0–∞ мідазоламу ↑ ≈ 10,3 раза Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту | Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів |
Імуносупресанти [ субстрати CYP3A4 ] Сиролімус (разова доза 2 мг) Еверолімус [також субстрат P - gP ] Циклоспорин (при застосуванні реципієнтам, які знаходяться у стабільному стані після трансплантації нирок та постійно застосовують циклоспорин) Такролімус (разова доза 0,1 мг/кг) | У незалежному опублікованому дослідженні: C max сиролімусу ↑ у 6,6 раза, AUC 0-∞ сиролімусу ↑ в 11 разів Хоча це не вивчалося, вориконазол, ймовірно, значно підвищує концентрацію еверолімусу в плазмі крові. C max циклоспорину ↑ 13 % AUC τ циклоспорину ↑ 70 % C max такролімусу ↑ 117 % AUC t такролімусу ↑ 221 % | Одночасне застосування вориконазолу і сиролімусу протипоказано (див. розділ «Протипоказання») Одночасне застосування вориконазолу та еверолімусу не рекомендується, оскільки очікується, що вориконазол значно збільшить концентрацію еверолімусу (див.розділ «Особливості застосування»). На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину в 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється з нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину, і якщо потрібно — підвищити його дозу. На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу асоціювався із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину, і якщо потрібно — підвищити його дозу. |
Опіати тривалої дії [ субстрати CYP3A4 ] Оксикодон (10 мг разово) | У незалежному опублікованому дослідженні: C max оксикодону ↑ у 1,7 раза AUC 0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза | Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Рекомендується ретельний та частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих з опіатами. |
Метадон (32–100 мг 1 раз на добу) [ субстрат CYP3A4 ] | C max R-метадону (активного) ↑ 31 % AUC τ R-метадону (активного) ↑ 47 % C max S-метадону ↑ 65 % AUC τ S-метадону ↑ 103 % | Рекомендується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеними плазмовими концентраціями метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону. |
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) [ субстрати CYP2C9 ] Ібупрофен (400 мг разово) Диклофенак (50 мг разово) | C max S-ібупрофену ↑ 20 % AUC 0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 % C max диклофенаку ↑ 114 % AUC 0-∞ диклофенаку ↑ 78 % | Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, пов'язаних із НПЗП. Може бути необхідно знизити дози НПЗП. |
Омепразол (40 мг 1 раз на добу)* [інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4] | C max омепразолу ↑ 116 % AUC τ омепразолу ↑ 280 % C max вориконазолу ↑ 15 % AUC τ вориконазолу ↑ 41 % Метаболізм інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їх концентрацій у плазмі крові | Корекція дози вориконазолу не рекомендується. На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвічі. |
Пероральні контрацептиви* [ субстрати CYP3A4, інгібітори CYP2C19 ] Норетистерон/етинілестрадіол (1 мг / 0,035 мг 1 раз на добу) | C max етинілестрадіолу ↑ 36 % AUC τ етинілестрадіолу ↑ 61 % C max норетистерону ↑ 15 % AUC τ норетистерону ↑ 53 % C max вориконазолу ↑ 14 % AUC τ вориконазолу ↑ 46 % | Рекомендується моніторинг щодо розвитку побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу. |
Опіати короткої дії [ субстрати CYP3A4 ] Альфентаніл (20 мкг/кг разово, одночасно з налоксоном) Фентаніл (5 мкг/кг разово) | У незалежному опублікованому дослідженні: AUC 0-∞ альфентанілу ↑ у 6 разів У незалежному опублікованому дослідженні: AUC 0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза | Слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіатів короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу). Рекомендується тривалий і частий моніторинг щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів. |
Статини (наприклад ловастатин) [ субстрати CYP3A4 ] | Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, вориконазол, ймовірно, здатний підвищувати плазмові рівні статинів, які метаболізуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу | Якщо не можна уникнути одночасного застосування вориконазолу зі статинами, що метаболізуються CYP3A4, рекомендується розглянути можливість зниження дози статинів. |
Похідні сульфонілсечовини (наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид) [ субстрати CYP2C9 ] | Хоча відповідні дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі крові і, таким чином, спричиняти гіпоглікемію | Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози в крові. Рекомендується розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини. |
Алкалоїди барвінку (наприклад вінкристин та вінбластин) [ субстрати CYP3A4 ] | Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів | Рекомендується розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвінку. |
Інші інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір)* [ субстрати та інгібітори CYP3A4] | Клінічні дослідження не проводилися. Результати досліджень in vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази, а метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази | Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності; може потребуватися корекція дози |
Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) (наприклад делавірдин, невірапін)* [субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450] | Клінічні дослідження не проводили. Дослідження іn vitro свідчать про те, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ, а вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами досліджень впливу ефавірензу на вориконазол можна припустити, що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ | Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності; може потребуватися корекція дози |
Третиноїн [Субстрат CYP3A4] | Хоча дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати концентрацію третиноїну та збільшувати ризик побічних реакцій (псевдопухлина головного мозку, гіперкальціємія) | Рекомендується корекція дози третиноїну під час лікування вориконазолом та після його припинення |
Циметидин (400 мг 2 рази на добу) [неспецифічний інгібітор CYP450 підвищує рН шлункового соку] | C max вориконазолу ↑ 18 % AUC τ вориконазолу ↑ 23 % | Не вимагає корекції дози |
Дигоксин (0,25 мг 1 раз на добу) [ субстрат P-глікопротеїну] | C max дигоксину ↔ AUC τ дигоксину ↔ | Не вимагає корекції дози |
Індинавір (800 мг 3 рази на добу) [ інгібітор та субстрат CYP3A4 ] | C max вориконазолу ↔ AUC τ вориконазолу ↔ C max індинавіру ↔ AUC τ індинавіру ↔ | Не вимагає корекції дози |
Антибіотики групи макролідів Еритроміцин (1 г 2 рази на добу) [ інгібітор CYP3A4 ] Азитроміцин (500 мг 1 раз на добу) | C max і AUC τ вориконазолу ↔ C max і AUC τ вориконазолу ↔ Дія вориконазолу на еритроміцин чи азитроміцин невідома | Не вимагає корекції дози |
Мікофенолова кислота (1 г однократно) [ субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази ] | C max та AUC t мікофенолової кислоти ↔ | Не вимагає корекції дози |
Кортикостероїди Преднізолон (60 мг однократно) [ субстрат CYP3A4 ] | C max преднізону ↑ 11 % AUC 0-∞ преднізону ↑ 34 % | Не вимагає корекції дози. За станом пацієнтів, які проходять довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його завершення (див. розділ «Особливості застосування») |
Ранітидин (150 мг 2 рази на добу) [ підвищує рН шлункового соку ] | C max та AUC τ вориконазолу ↔ | Не вимагає корекції дози |
Флуклоксацилін [індуктор CYP450] | Повідомлялося про значне зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові. | Якщо неможливо уникнути одночасного застосування вориконазолу з флуклоксациліном, слід стежити за потенційною втратою ефективності вориконазолу (наприклад, шляхом моніторингу терапевтичних препаратів); може знадобитися збільшення дози вориконазолу. |
Особенности приложения.
Вориконазол Ромфарм слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів (див. розділ «Побічні реакції»).
Вориконазол Ромфарм не слід застосовувати внутрішньовенно довше ніж 6 місяців.
Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QT с . При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими факторами ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:
§ вроджене або набуте подовження інтервалу QT с ;
§ кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;
§ синусова брадикардія;
§ наявність симптомних аритмій;
§ одночасне застосування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QT с . Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, і в разі необхідності проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QT с однократного застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога 500 мс (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Реакції, пов'язані із введенням препарату шляхом інфузії
У пацієнтів спостерігалися реакції, які пов'язують із введенням препарату шляхом інфузії, головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливість припинення терапії (див. розділ «Побічні реакції»).
Гепатотоксичність
У ході клінічних досліджень при застосуванні вориконазолу спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів, у яких не було інших ідентифікованих факторів ризику. Порушення функції печінки були оборотними і зазвичай зникали після відміни терапії (див. розділ «Побічні реакції»).
Моніторинг функцій печінки
Пацієнтів, які застосовують Вориконазол Ромфарм, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема визначення рівнів аспартатамінотрансферази [АСТ] та аланінамінотрансферази [АЛТ])) на початку застосування препарату Вориконазол Ромфарм та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення «ризик — користь» лікування продовжується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), частота моніторингу може бути зменшеною до 1 разу на місяць за умови відсутності змін у результатах печінкових проб.
Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування лікарського засобу Вориконазол Ромфарм слід припинити, за винятком випадків, коли результати медичної оцінки співвідношення «ризик — користь» обґрунтовують продовження застосування препарату.
Контроль функції печінки необхідно проводити як у дітей, так і у дорослих.
Серйозні побічні реакції з боку шкіри
Фототоксичність. Застосування лікарського засобу Вориконазол Ромфарм додатково пов'язували з появою таких реакцій фототоксичності, як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Існує потенційний підвищений ризик шкірних реакцій/токсичності при одночасному застосуванні фотосенсибілізуючих засобів (наприклад, метотрексату). Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосування лікарського засобу Вориконазол Ромфарм рекомендується уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з високим фактором захисту (SPF).
Плоскоклітинна карцинома шкіри (SCC). Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри (включаючи шкірні SCC або хворобу Боуена), були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксичності. У випадку появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування лікарського засобу Вориконазол Ромфарм, а також розглянути можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматолога. Якщо лікування препаратом Вориконазол Ромфарм продовжується, лікар-дерматолог має систематично та регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення і лікування можливих передракових уражень. У разі виявлення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування лікарського засобу Вориконазол Ромфарм необхідно припинити (див. розділ «Довготривале лікування» нижче).
Тяжкі побічні реакції з боку шкіри. При застосуванні вориконазолу повідомлялося про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса— Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром), що можуть бути небезпечними для життя або летальними. За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування препарату Вориконазол Ромфарм у випадку наявності ознак прогресу захворювання.
Явища з боку надниркових залоз
Повідомлялося про оборотні випадки надниркової недостатності у пацієнтів, які отримували азоли, у тому числі вориконазол. Повідомлялося про недостатність надниркових залоз у пацієнтів, які отримували азоли з супутніми кортикостероїдами або без них. У пацієнтів, які отримують азоли без кортикостероїдів, недостатність надниркових залоз пов'язана з прямим інгібуванням стероїдогенезу азолами. У пацієнтів, які приймають кортикостероїди, пов'язане з вориконазолом інгібування їх метаболізму CYP3A4 може призвести до надлишку кортикостероїдів та пригнічення функції надниркових залоз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). Повідомлялося також про синдром Кушинга з подальшою наднирковою недостатністю та без неї у пацієнтів, які отримували вориконазол одночасно з кортикостероїдами.
За станом пацієнтів, які проходять довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його завершення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнти повинні бути проінструктовані про негайне звернення за медичною допомогою, якщо у них розвиваються ознаки і симптоми синдрому Кушинга або надниркової недостатності.
Довготривале лікування
Довготривале застосування препарату (з метою лікування або профілактики) протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) потребує ретельної оцінки співвідношення користі і ризиків. Крім того, лікарям слід розглянути можливість зменшення дози препарату Вориконазол Ромфарм (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).
Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри (SCC) (включаючи шкірні SCC або хворобу Боуена), пов'язані з довготривалим застосуванням лікарського засобу Вориконазол Ромфарм.
У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантації, спостерігався неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування лікарського засобу Вориконазол Ромфарм.
Побічні реакції з боку органів зору
Повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва (див. розділ «Побічні реакції»).
Побічні реакції з боку нирок
Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні вориконазолу пацієнтам з тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні з нефротоксичними лікарськими засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Побічні реакції» ).
Моніторинг функції нирок
Слід проводити моніторинг пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.
Моніторинг функції підшлункової залози
При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг пацієнтів, особливо дитячого віку, із факторами ризику розвитку гострого панкреатиту (такими як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин [HSCT]). Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.
Дети
Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2–12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв'язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.
Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи SCC ). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування SCC, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, що мають ознаки фотостаріння, наприклад веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування препарату.
Профилактика.
У разі виникнення пов'язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і SCC , тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно розглянути можливість припинення використання вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.
Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)
При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну у плазмі крові. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).
Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)
При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу – зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Гласдегиб (субстрат CYP3A4)
Ймовірно, одночасне застосування вориконазолу підвищує концентрацію глаздегібу у плазмі крові та збільшує ризик подовження інтервалу QTc (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо не можна уникнути одночасного застосування, рекомендується часте ЕКГ-моніторування.
Інгібітори тирозинкінази (субстрат CYP3A4)
Очікується, що одночасне застосування вориконазолу з інгібіторами тирозинкінази, що метаболізуються CYP3A4, може збільшувати концентрацію інгібіторів тирозинкінази у плазмі крові та ризик побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не уникнути, рекомендується зменшення дози інгібітора тирозинкінази та ретельне клінічне спостереження (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу і рифабутину рекомендується ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням рифабутину (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу і рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)
Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну)
Одночасне застосування еверолімусу і вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На даний час інформації щодо дозового режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Метадон (субстрат CYP3A4)
При одночасному застосуванні метадону і вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон включаючи подовження інтервалу QT с , оскільки рівні метадону підвищуються при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4)
При одночасному застосуванні альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії з вориконазолом слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним ретельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні альфентанілу з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а також враховуючи дані дослідження, у ході якого одночасне застосування фентанілу і вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC 0–∞ фентанілу.
Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4)
При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним ретельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4)
Одночасне пероральне застосування вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого підвищення значень С max та AUC τ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б уникнення даного ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Допоміжні речовини
Натрия. Цей лікарський засіб містить 221 мг натрію на флакон, що еквівалентно 11 % рекомендованого ВООЗ максимального споживання натрію — 2 г на добу для дорослих.
Циклодекстрини. Ліофілізат для концентрату для розчину для інфузій містить циклодекстрини (3200 мг циклодекстринів у кожному флаконі, що еквівалентно 160 мг/мл у разі відновлення у 20 мл розчинника (див. розділи «Склад» і «Спосіб застосування та дози»). Це може впливати на властивості (наприклад токсичність) діючої речовини та інших лікарських засобів. Аспекти безпечності циклодекстринів вивчалися під час розробки й оцінювання безпечності лікарського засобу.
Оскільки циклодекстрини виводяться нирками, у пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою дисфункцією можливе накопичення циклодекстрину.
Используйте во время беременности или грудного вскармливания.
Беременность. Не існує достатньо даних щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам.
Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик при застосуванні лікарського засобу для людини невідомий.
Вориконазол Ромфарм не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері очевидно переважає потенційний ризик для плода.
Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, під час застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.
Період грудного годування. Екскреція вориконазолу у грудне молоко не досліджувалася, тому грудне годування слід припинити на період терапії лікарського засобу Вориконазол Ромфарм.
Плодородие. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.
Способность влиять на скорость реакции при вождении или других механизмах.
Вориконазол Ромфарм має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Застосування лікарського засобу може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної активності, наприклад керування транспортними засобами і роботи з механізмами.
Метод администрирования и доз.
Перед початком застосування лікарського засобу Вориконазол Ромфарм та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, і в разі потреби провести їх корекцію (див. розділ «Особливості застосування»).
Рекомендовано вводити Вориконазол Ромфарм із максимальною швидкістю 3 мг/кг/год протягом 1–3 годин.
Уход
Взрослые
Вориконазол Ромфарм 200 мг у вигляді ліофілізату для концентрату для розчину для інфузій призначений тільки для внутрішньовенного застосування. Пероральні фармацевтичні форми вориконазолу доступні у інших виробників.
Для досягнення в перший день концентрацій у плазмі крові, близьких до рівноважних, терапію лікарським засобом Вориконазол Ромфарм слід розпочинати з відповідного застосування навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність лікарського засобу Вориконазол Ромфарм при пероральному застосуванні (96 % див. розділ «Фармакокінетика») за наявності клінічних показань можна змінювати шлях його введення з внутрішньовенного на пероральний і навпаки.
Детальні рекомендації щодо дозування наведені в таблиці:
Внутривенно | Устно | ||
Пацієнти з масою тіла 40 кг або більше** | Пацієнти з масою тіла менше 40 кг** | ||
Навантажувальні дози (протягом перших 24 годин лікування) | 6 мг/кг кожні 12 годин | 400 мг кожні 12 годин | 200 мг кожні 12 годин |
Підтримувальні дози (через 24 години після початку лікування) | 4 мг/кг 2 рази на добу | 200 мг 2 рази на добу | 100 мг 2 рази на добу |
* Пероральні фармацевтичні форми вориконазолу доступні у інших виробників.
** У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.
Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі і ризику (див. розділ «Особливості застосування» і «Фармакодинаміка»).
Корекція дози для дорослих. Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньовенне застосування препарату в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу, слід зменшити дозу препарату до 3 мг/кг 2 рази на добу.
Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримувальну дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.
Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше ніж 40 кг).
Про застосування лікарського засобу для профілактики див. ниже.
Діти (від 2 до <12 років) і підлітки з низькою масою тіла (від 12 до 14 років і <50 кг)
Рекомендований такий режим дозування:
Внутрішньовенне | Перорально* | |
Режим навантажувального дозування (перші 24 години) | 9 мг/кг кожні 12 годин | Не рекомендовано |
Підтримувальна доза (після перших 24 годин) | 8 мг/кг двічі на добу | 9 мг/кг двічі на добу (максимальна доза 350 мг двічі на добу) |
* Пероральні фармацевтичні форми вориконазолу доступні від інших виробників.
Примечание. На основі популяційного фармакокінетичного аналізу у 112 дітей віком від 2 до
< 12 років із ослабленим імунітетом та 26 підлітків віком від 12 до < 17 років з
ослабленим імунітетом.
Рекомендується починати терапію з внутрішньовенного застосування, а пероральне застосування потрібно розглядати лише після значного клінічного покращення. Слід зазначити, що внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу приблизно в 2 рази більшу, ніж пероральна доза 9 мг/кг.
Усі інші підлітки (від 12 до 14 років і ≥ 50 кг; від 15 до 17 років незалежно від маси тіла)
Вориконазол слід застосовувати, як дорослим.
Коригування дози (діти [від 2 до < 12 років] і підлітки з низькою масою тіла [від 12 до 14 років і < 50 кг])
Якщо відповідь пацієнта на лікування є недостатньою, дозу можна збільшувати на 1 мг/кг. Якщо пацієнт не може переносити лікування, зменшити дозу на 1 мг/кг.
Застосування для дітей віком від 2 до < 12 років з печінковою або нирковою недостатністю не вивчалося (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакокінетика»).
Профілактика у дорослих і дітей
Профілактику слід розпочинати в день трансплантації і можна проводити до 100 днів. Профілактика має бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивної грибкової інфекції (ІГІ), що визначається нейтропенією або імуносупресією. Продовжити профілактику до 180 днів після трансплантації можна лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна» (GvHD) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Дозировка
Рекомендований режим дозування для профілактики такий самий, як і для лікування у відповідних вікових групах.
Тривалість профілактики
Безпека та ефективність застосування вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних дослідженнях.
Застосування вориконазолу для профілактики протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користь/ризик (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакологічні властивості»).
Лікування і профілактика
Коригування дози
Корекція дози у разі відсутності ефективності або розвитку побічних явищ, пов'язаних з лікуванням, не рекомендована при профілактичному застосуванні препарату.
У разі появи побічних реакцій, пов'язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).
Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами
Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пожилые пациенты
Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку (див. розділ «Фармакокінетика»).
Порушення функції нирок
У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) відбувається накопичення натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру. Таким пацієнтам слід застосовувати вориконазол перорально, за винятком випадків, коли користь від застосування вориконазолу внутрішньовенно перевищує ризики. В такому разі необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці крові. При його підвищенні слід розглянути доцільність зміни шляху застосування вориконазолу на пероральний (див. розділ «Фармакокінетика»).
Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для виникнення необхідності в корекції дози препарату.
Кліренс натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв.
Порушення функції печінки
Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда — П'ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримувальну дозу необхідно зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).
Дослідження застосування вориконазолу пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда — П'ю) не проводили.
Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланінтрансаміназа (АЛТ), лужна фосфатаза (ЛФ) та загальний білірубін, що більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.
Застосування вориконазолу асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід уважно спостерігати за пацієнтами із тяжким порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «Побічні реакції»).
Метод применения
Перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії лікарський засіб слід відновити та розвести. Вориконазол Ромфарм не призначений для болюсного введення.
Для отримання 20 мл прозорого концентрату, що містить 10 мг/мл вориконазолу, ліофілізат потрібно розчинити у 19 мл води для ін'єкцій або у 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій. Не слід використовувати флакон із лікарським засобом Вориконазол Ромфарм, якщо розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20 мл для забезпечення внесення точного об'єму (19 мл) води для ін'єкцій або розчину натрію хлориду для інфузій 9 мг/мл (0,9 %).
Лікарський засіб призначений лише для разового використання; застосовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від механічних домішок.
Для одержання розчину, придатного для інфузії, необхідний об'єм одержаного після розчинення концентрату слід додати до сумісного із препаратом рекомендованого розчину для інфузій (детальна інформація наведена у таблиці нижче) для одержання розчину вориконазолу із концентрацією 0,5–5 мг/мл.
Необхідні об'єми концентрату лікарського засобу Вориконазол Ромфарм (10 мг/мл)
Маса тіла (кг) | Об'єм концентрату лікарського засобу Вориконазол Ромфарм (10 мг/мл), необхідний для одержання: | ||||
|---|---|---|---|---|---|
дози 3 мг/кг (кількість флаконів) | дози 4 мг/кг (кількість флаконів) | дози 6 мг/кг (кількість флаконів) | дози 8 мг/кг (кількість флаконів) | дози 9 мг/кг (кількість флаконів) | |
10 | - | 4,0 мл (1) | - | 8,0 мл (1) | 9,0 мл (1) |
15 | - | 6,0 мл (1) | - | 12,0 мл (1) | 13,5 мл (1) |
20 | - | 8,0 мл (1) | - | 16,0 мл (1) | 18,0 мл (1) |
25 | - | 10,0 мл (1) | - | 20,0 мл (1) | 22,5 мл (1) |
30 | 9,0 мл (1) | 12,0 мл (1) | 18,0 мл (1) | 24,0 мл (2) | 27,0 мл (2) |
35 | 10,5 мл (1) | 14,0 мл (1) | 21,0 мл (2) | 28,0 мл (2) | 31,5 мл (2) |
40 | 12,0 мл (1) | 16,0 мл (1) | 24,0 мл (2) | 32,0 мл (2) | 36,0 мл (2) |
45 | 13,5 мл (1) | 18,0 мл (1) | 27,0 мл (2) | 36,0 мл (2) | 40,5 мл (3) |
50 | 15,0 мл (1) | 20,0 мл (1) | 30,0 мл (2) | 40,0 мл (2) | 45,0 мл (3) |
55 | 16,5 мл (1) | 22,0 мл (2) | 33,0 мл (2) | 44,0 мл (3) | 49,5 мл (3) |
60 | 18,0 мл (1) | 24,0 мл (2) | 36,0 мл (2) | 48,0 мл (3) | 54,0 мл (3) |
65 | 19,5 мл (1) | 26,0 мл (2) | 39,0 мл (2) | 52,0 мл (3) | 58,5 мл (3) |
70 | 21,0 мл (2) | 28,0 мл (2) | 42,0 мл (3) | - | - |
75 | 22,5 мл (2) | 30,0 мл (2) | 45,0 мл (3) | - | - |
80 | 24,0 мл (2) | 32,0 мл (2) | 48,0 мл (3) | - | - |
85 | 25,5 мл (2) | 34,0 мл (2) | 51,0 мл (3) | - | - |
90 | 27,0 мл (2) | 36,0 мл (2) | 54,0 мл (3) | - | - |
95 | 28,5 мл (2) | 38,0 мл (2) | 57,0 мл (3) | - | - |
100 | 30,0 мл (2) | 40,0 мл (2) | 60,0 мл (3) | - | - |
Відновлений розчин може бути розведений:
– 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для ін'єкцій;
– складним розчином натрію лактату для внутрішньовенних інфузій;
– 5 % розчином глюкози та лактатним розчином Рінгера для внутрішньовенних інфузій;
– 5 % розчином глюкози та 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;
– 5 % розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій;
– 5 % розчином глюкози у 20 мЕкв калію хлориду для внутрішньовенних інфузій;
– 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;
– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.
Сумісність вориконазолу з іншими розчинниками невідома.
Будь-які залишки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Діти .
Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені. Наявні на сьогодні дані наведені в розділах «Побічні реакції» і «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування надати неможливо.
Передозировка.
У ході клінічних досліджень повідомлялося про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі 3 випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному застосуванні вориконазолу в дозі, що майже у 5 разів перевищувала рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була фотофобія тривалістю 10 хвилин.
Антидот до вориконазолу невідомий.
Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кліренс натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв.
При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу та натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру з організму.
Неблагоприятные реакции
Короткий опис профілю безпеки
Профіль безпеки вориконазолу в дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб (включаючи 1603 дорослих пацієнти, які брали участь у терапевтичних дослідженнях) та ще 270 дорослих пацієнтів з досліджень профілактики. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і включає пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемією або аспергільозом і здорових добровольців.
До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, відхилення від норми результатів печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.
Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі.
Зведений перелік побічних реакцій
Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату. Побічні реакції визначені на основі об'єднаних даних щодо 1873 дорослих пацієнтів, які брали участь у терапевтичних дослідженнях (1603) і дослідженнях профілактики (270).
Побічні реакції наведені за системами органів і за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявною інформацією).
У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зниження їх ступеня тяжкості.
Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які приймали вориконазол
Системи органів | Очень часто | Часто | Редко | Редко | Частота неизвестна |
|---|---|---|---|---|---|
Інфекції та інвазії | синусит | псевдомембра-нозний коліт | |||
Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворен-ня (включаючи кісти та поліпи) | Плоскоклітинна карцинома шкіри (включаючи SCC in situ шкіри або хворобу Боуена)*, ** | ||||
Розлади системи крові та лімфатичної системи | агранулоци-тоз 1 , панцитопенія, тромбоцито-пенія 2 , лейкопенія, анемія | недостатність кісткового мозку, лімфаденопа-тія, еозинофілія | дисеміноване внутрішньо-судинне згортання крові | ||
Розлади імунної системи | підвищена чутливість | анафілактоїд-на реакція | |||
Ендокринні порушення | недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз | гіпертиреоз | |||
Розлади обміну речовин і харчування | периферичний набряк | гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія | |||
Психические расстройства | депресія, галюцинації, тривога, безсоння, збудження, сплутаність свідомості | ||||
Розлади нервової системи | головная боль | судоми, синкопе, тремор, гіпертонія 3 , парестезії, сонливість, запаморочен-ня | набряк мозку, енцефалопа-тія 4 , екстра-пірамідний розлад 5 , периферична нейропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія | печінкова енцефалопа-тія, синдром Гієна — Барре, ністагм | |
Порушення зору | порушення зору 6 | крововилив у сітківку | порушення зорового нерва 7 , набряк диска зорового нерва 8 , окулогірний криз, диплопія, склерит, блефарит | атрофія зорового нерва, помутніння рогівки | |
Розлади слуху та лабіринту | гіпоакузія, вертиго, шум у вухах | ||||
Серцеві розлади | суправентри-кулярна аритмія, тахікардія, брадикардія | фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовжений інтервал QT на електрокардіо-грамі, суправентри-кулярна тахікардія | шлуночкова тахікардія типу «пірует», атріовентри-кулярна блокада повна, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм | ||
Судинні розлади | гіпотонія, флебіт | тромбофлебіт, лімфангіт | |||
Респіраторні, торакальні та середостінні розлади | респіраторний дистрес 9 | гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів | |||
Шлунково-кишкові розлади | діарея, блювання, біль у животі, нудота | хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт | перитоніт, панкреатит, набряк язика, дуоденіт, гастроентерит, глосит | ||
Гепатобіліарні порушення | порушення функції печінки | жовтяниця, жовтяниця холестатична, гепатит 10 | печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам'яна хвороба | ||
Розлади шкіри та підшкірної клітковини | сыпь | ексфоліатив-ний дерматит, алопеція, макулопапу-льозний висип, свербіж, еритема, фототоксичність** | Синдром Стівенса — Джонсона 8 , пурпура, кропив'янка, алергічний дерматит, папульозний висип, макулярний висип, екзема | токсичний епідермаль-ний некроліз 8 , лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) 8 , ангіоневро-тичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфі-рія мультифор-мна еритема, псоріаз, медикаменто-зне висипання | шкірний червоний вовчак*, ефеліди*, лентиго* |
Розлади опорно-рухового апарату та сполучної тканини | біль у спині | артрит, періостит*,** | |||
Розлади нирок і сечовивідних шляхів | гостра ниркова недостатність, гематурія | некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит | |||
Загальні розлади та реакції у місці введення | высокая температура | біль у грудях, набряк обличчя 11 , астенія, озноб | реакція у місці інфузії, грипоподібна хвороба | ||
Лабораторні дослідження | підвищений креатинін крові | підвищення сечовини крові, підвищення холестерину крові |
* Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок.
** Категорія частоти ґрунтується на обсерваційному дослідженні.
1 Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.
2 Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.
3 Включаючи ригідність потиличних м'язів і тетанію.
4 Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.
5 Включаючи акатизію та паркінсонізм.
6 Див. підрозділ «Погіршання зору» нижче.
7 Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).
8 Див. Раздел «Особенности приложения».
9 Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженні.
10 Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.
11 Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк рота.
У ході клінічних та терапевтичних досліджень дуже часто спостерігалося погіршання зору (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов'язане із застосуванням вориконазолу. Таке погіршання зору мало тимчасовий і повністю оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникало протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомлялося про послаблення симптомів. Випадки погіршання зору в цілому були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями. Погіршання зору може бути пов'язане з високими концентраціями у плазмі крові та/або дозами препарату.
Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі (ЕРГ) під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки за участю здорових добровольців. ЕРГ вимірює електричні потенціали сітківки ока. Зміни на ЕРГ не прогресували протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу.
Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, див. Раздел «Особенности приложения».
Реакції з боку шкіри
У пацієнтів, які застосовували вориконазол у ході клінічних досліджень, дуже часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість випадків висипів були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування вориконазолу виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко), медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром) (рідко) та мультиформну еритему (рідко) (див. розділ «Особливості застосування»).
При розвитку висипів слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, а у разі прогресування уражень застосування лікарського засобу Вориконазол Ромфарм слід припинити. Повідомлялося про випадки розвитку реакцій фоточутливості, таких як веснянки, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлялося про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри (включаючи шкірні SCC або хворобу Боуена) у пацієнтів, які застосовували вориконазол впродовж тривалого часу; механізм цього явища не встановлений (див. розділ «Особливості застосування» ).
Функціональні проби печінки
При застосуванні вориконазолу в ході клінічної програми загальна частота випадків підвищення у > 3 рази від верхньої межі норми (не обов'язково вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов'язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.
У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу було пов'язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).
Реакції, пов'язані із введенням препарату шляхом інфузії
Повідомлялося про розвиток реакцій анафілактоїдного типу, включаючи припливи, пропасницю, підвищене потовиділення, тахікардію, відчуття стиснення за грудниною, диспное, непритомність, нудоту, свербіж та висипання. Симптоми виникали одразу після початку інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).
Профилактика.
У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування вориконазолу та ітраконазолу з метою первинної профілактики у дорослих та підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції повне припинення застосування вориконазолу у зв'язку з побічними реакціями відбувалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов'язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до повного припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували ітраконазол.
Дети
Безпеку вориконазолу вивчали у 288 дітей віком 2–12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), яким застосовували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали у 158 дітей у віці від 2 до 12 років у рамках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконазолу в дітей був аналогічним такому в дорослих. Однак у дітей порівняно з дорослими частіше виявляли підвищення рівня печінкових ферментів (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей становила 14,2 % порівняно з 5,3 % у дорослих). Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми спостерігалися такі побічні реакції (причинно-наслідковий зв'язок яких із вориконазолом не може бути виключений): реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомлялося про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препарату в постмаркетинговий період.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Это позволяет контролировать соотношение пользы/риска при использовании этого лекарственного продукта. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Дата окончания срока. 3 года.
Условия хранения.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 ºС.
Відновлений розчин: хімічна та фізична стабільність при використанні була продемонстрована протягом 24 годин при 2–8 °C.
Розведений розчин для інфузій: хімічна та фізична стабільність при використанні була продемонстрована протягом 48 годин при 2–8 °C.
З мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин не використовується одразу, відповідальність за час і умови зберігання в процесі застосування покладається на споживача.
Несовместимость.
Інфузію лікарського засобу Вориконазол Ромфарм не можна здійснювати одночасно з іншими засобами для внутрішньовенного введення, використовуючи спільну крапельницю або канюлю. Ємність необхідно перевірити, щоб переконатися в тому, що інфузію завершено. Після закінчення інфузії лікарського засобу Вориконазол Ромфарм крапельницю можна використати для внутрішньовенного введення інших лікарських засобів.
Препарати крові та короткочасні інфузії концентрованих розчинів електролітів
Електролітні розлади, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід відкоригувати до початку терапії вориконазолом (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»). Вориконазол Ромфарм не слід застосовувати одночасно з будь-яким препаратом крові або будь-якою короткочасною інфузією концентрованих розчинів електролітів, навіть якщо інфузія обох розчинів здійснюється через окремі крапельниці.
Повне парентеральне харчування.
Повне парентеральне харчування не потрібно припиняти при застосуванні лікарського засобу Вориконазол Ромфарм, але слід використовувати через окремі крапельниці. При інфузії через багатоканальний катетер повне парентеральне харчування слід здійснювати через окремий порт, а не через порт, через який здійснюється інфузія лікарського який використовується для інфузії лікарського засобу Вориконазол Ромфарм. Лікарський засіб Вориконазол Ромфарм не можна розводити 4,2 % розчином натрію бікарбонату для інфузій. Сумісність із цим розчином у інших концентраціях невідома.
Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім лікарських засобів, зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».
Упаковка.
По 200 мг у флаконі, по 1 флакону в картонній пачці.
Категория отпуска.
По рецепту.
Продюсер.
Костюм РОМФАРМ КОМПАНІ С.Р.Л.
Расположение производителя и адрес места деятельности.
Стр. Ероілор № 1А, м. Отопень, 075100, округ Ілфов, Румунія – будівля Ромфарм 1 і Ромфарм 2.
ВОРИКОНАЗОЛ
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа