ВОТРИЕНТ табл. п/плен. оболочкой 400 мг фл. №30

Для медицинского использования препарата

Ventient ™

(Votrient ™)

Место хранения:

Активный ингредиент: пазопаниб;

1 таблетка содержит 200 мг или 400 мг пазопаниба (в виде гидрохлорида пазопаниба);

Вспомогательные вещества: стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, K30, гликолят крахмала натрия (тип а); Opadry White YS-1-7706-G Shell (для планшета 400 мг): гипромелоза, Macroool 400, полисорбат 80, диоксид титана (E 171); Opadry Pink YS-1-14762-A Shell (для таблетки 200 мг): гипромелоза, оксид железа красный (E 172), Macroool 400, полисорбат 80, диоксид титана (E 171).

Форма лекарства. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Ингибиторы белка киназы.

Код УАТС L01X E11.

Клинические характеристики.

Индикация.

Лечение локально широко распространенного и / или метастатической карциномы клеток почек (NCCS).

Лечение пациентов с широко распространенной саркомой мягкой ткани, которая ранее приняла химиотерапию, за исключением пациентов с стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта или липосаркома.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Способ применения и доза.

Рекомендуемая доза для очистки воды для лечения почечной клетки карцинома и саркомы мягких тканей составляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение продолжает прогрессировать заболевание или развитие неприемлемой токсичности.

Wodium следует взять из приема пищи (по крайней мере, за час до еды или через два часа после него) (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Votriyte следует принимать не жевать и пить водой, убедившись, что таблетка не разбита и раздавлена ​​(см. Раздел «Фармакокинетика»).

Если другой прием препарата пропускается, его не нужно принимать менее чем

12 часов до следующего приема.

Модификации дозы.

Для контроля побочных эффектов и в случае повышения индивидуальной чувствительности к препарату возможна модификация дозы. Изменения в дозировке - как с увеличением, так и с уменьшением доз - выполняются поэтапные, с «шагом» в 200 мг, с учетом индивидуальной переносимости препарата обеспечить надлежащий надзор за побочными реакциями. Доза Vovrium не должна превышать 800 мг.

Специальные группы пациентов.

Почечная недостаточность.

До сих пор нет опыта использования в использовании изготовленных в курсе тяжелой почечной недостаточности или пациентами, получавшими перитонеальный диализ или гемодиализ, поэтому введение Vovrium не рекомендуется для пациентов. Почечная недостаточность не должна иметь клинически значимого влияния на фармакокинетику Pasopaciniba, учитывая низкий уровень экскреции пазопанибы и его метаболитов через почки, регулировка дозы не желательна в этом случае с пациентами с оформлением креатинина ≥ 30 мл / Мин (см. Раздел Фармакокинетики).

Отказ печени.

Безопасность пасопанибы и особенностей его фармакокинетики у пациентов с существующей печеночной недостаточностью все еще понимаются (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с легкой недостаточностью печени, которые определяются уровнем аланинаминотрансферазы (ALT) и билирубина, доза препарата не следует изменять (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

У пациентов с умеренной дисфункцией печени дозы воды необходимо уменьшить до 200 мг в день. До сих пор недостаточно данных об использовании пациентов с наркотиками с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше, чем верхний предел [VMN], независимо от уровня ALT); В связи с этим назначение избирабиума у ​​таких пациентов.

Больно летом лет.

Пациенты более 65 не требуют коррекции дозы, частоты и способ получения препарата.

Неблагоприятные реакции.

Ниже приведены побочные реакции в соответствии с терминологией «органного класса» Меддро. Для классификации частоты такие символы использовались: очень часто (≥ 1/10), часто

(≥ 1/10, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000).

Категории определяются на основе абсолютной частоты побочных реакций в соответствии с клиническими исследованиями.

¨ Побочный эффект не считается связанным с использованием пешки в пилотном клиническом исследовании для этого показания.

* Побочный эффект в соответствии с приложением Postmarket.

^# Для получения подробной информации см.. Раздел «Особенности применения».

У больных в восточном азиатском происхождении происхождения, нейтропения, тромбоцитопения и синдромом эритрозисезного эритрозиеза.

Передозировка.

В клинических исследованиях дозы избирабита были изучены до 2000 мг. В 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозах 2000 мг и 1000 мг в день, наблюдалась повышенная усталость 3-го градусов (досолимную токсичность) и артериальную гипертензию 3-го степени тяжести.

Симптомы и признаки.

До сих пор опыт передозировки изобщита ограничен.

Уход.

В передозировке Пазопаниба нет специфических антидотов. Обычные средства поддержки используются в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли способствуют улучшению устранения пазопанибы, поскольку этот препарат существенно не выделяется почками и в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Фертильность.

Вонтрикт может нарушать фертильность у мужчин и женщин. В исследованиях у крыс было снижение плодородия женских животных.

Беременность.

До сих пор нет убедительных доказательств использовать беременную женщину с беременными женщинами. Экспериментальные исследования у животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск человека для человека до сих пор остается неизвестным. Вообществование не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальные выгоды от применения преобладают риск. Если во время беременности используется во время беременности или если пациент забеременен на фоне получения этого препарата, необходимо объяснить пациенту о потенциальной опасности препарата для плода.

Следует рекомендовать людям детородного возраста для применения эффективных методов контрацепции.

Период грудного вскармливания.

Сегодня безопасность использования воилия в период грудного вскармливания не исследована. Не известно, существует ли выводка из организма пазопаниба в грудном молоке человека, поэтому во время лечения ворийю необходимо остановить грудное вскармливание.

Дети.

Безопасность и эффективность использования полива у детей до сих пор не изучены (см. Раздел «Особенности применения»).

Особенности приложения.

Эффект на печени.

Сообщили о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе леталь) на фоне использования воветрита. В клинических испытаниях с вообщитом, на фоне его получения, возникли увеличение уровня трансаминаз в сыворотке (ALT, аспартатаминотрансферазы [AST]) и билирубин (см. Раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев было сообщено на изолированном увеличении уровней ALT и AST без одновременного увеличения щелочной фосфатазы или уровня билирубина. У пациентов более 60 лет больше 60 лет, которые ALT> 3 VMN. В абсолютном большинстве случаев (более 90%) повышенные уровни трансаминаз любой степени тяжести развивались в первые 18 недель применения препарата.

Необходимо определить содержание сыворотки печени ферментов печени до лечения избирабия и 3, 5, 7 и 9 недель лечения препаратом. Затем контроль должен быть выполнен каждый

4 недели на 3 и 4 месяца лечения, а также в присутствии клинических показаний. После этого периодическое определение этих показателей должно быть продолжено.

Для пациентов с выходом (до лечения препаратом) уровни общего билирубина

≤ 1.5 VMN и AST и ALT ≤ 2 VMN должны придерживаться таких рекомендаций.

Пациенты с изолированным увеличением уровня Alt в диапазоне от 3 VMN и 8 VMNS могут продолжать лечение вообщите в условиях еженедельного управления функцией печени до тех пор, пока уровень Alt не уменьшатся до 1 степени или не будет возвращаться к выходу. уровень.

Пациенты с ALT> 8 VMN должны прекратить прием голоса до тех пор, пока уровень этого индикатора не снизится до 1 степени или не будет возвращаться на выходной уровень. Если потенциальные преимущества повторного введения воворития рассматриваются как расширение риска гепатотоксичности препарата, можно начать лечение вовлетыми в более низкой дозе (400 мг 1 раз в день), определяя уровень сыворотки ферментов печени Еженедельные в течение 8 недель (см. «Метод» приложения и доза »). Если после повторного назначения Votrienth снова появляется увеличение уровня ALT> 3 VMN, необходимо, наконец, в конце концов может отменить препарат.

Если увеличение уровня Alt> 3 VMn наблюдается одновременно с повышенным уровнем билирубина> 2 VMN, необходимо полностью отменить вонтию. У таких пациентов необходимо контролировать уровни этих показателей до тех пор, пока последние не будут сокращены до 1 степени или не вернутся к исходным значениям. Пазопаниб - ингибитор UGT1A1. У пациентов с синдромом гирда легкая косвенная (несвязанная) гипербилирубинемия может развиваться на фоне приема этого препарата. Поддержание пациентов, у которых есть только легкая непрямая гипербилирубинемия, ранее диагностированный или подозреваемый синдром гильберри и увеличение Алтс> 3 ВМН, должно проводиться в соответствии с рекомендациями, которые привели к изолированным увеличению Alt.

Совместимое использование Waterning и SimvaStatin увеличивает риск увеличения уровня ALT (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия») и следует проводить с тщательным наблюдением.

В дополнение к рекомендациям, которые пациенты с небольшой степенью отказа печени следует вводить 800 мг водного судна один раз в день, а пациенты с умеренной печеночной недостаточностью должны быть уменьшены путем начальной до 200 мг в день, дополнительные рекомендации для модификации дозы на основе Результаты печеночных испытаний для пациентов с уже существующей недостаточностью печени еще не разработаны.

Артериальная гипертония.

Во время клинических исследований борьбы с борьбой имеются случаи артериальной гипертонии, в том числе гипертонизированные кризисы. Артериальное давление должно быть хорошо контролируется до лечения пазопанибами. У пациентов необходимо контролировать уровень артериального давления в начале лечения (не позднее, чем через неделю после начала лечения с воиствием), а затем с частотой, необходимой для обеспечения контроля артериального давления и быстро предписывают стандартную антигипертензивную терапию в Сочетание с уменьшением дозы или перерыва. Вообщая в соответствии с клиническим состоянием пациента (см. Разделы «Способ применения и доза» и «боковые реакции»). Артериальная гипертензия (уровень артериального давления

≥ 150 или диастолический ≥ 100 мМ HG) на фоне лечения соирите развивается в начале срока (примерно в 40% случаев развивается до 9 дней, примерно в 90% случаев - в первые 18 недели). Вотрієнт необхідно відмінити, якщо є ознаки гіпертонічного кризу або артеріальна гіпертензія тяжка і при цьому персистує, незважаючи на антигіпертензивну терапію і зниження дози Вотрієнту.

Синдром задньої оберненої енцефалопатії/ задньої оберненої лейкоенцефалопатії.

Під час застосування Вотрієнту повідомлялось про випадки синдрому задньої оберненої енцефалопатії/ задньої оберненої лейкоенцефалопатії. Синдром може проявлятися головним болем, артеріальною гіпертензією, судомами, летаргією, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими розладами зору та неврологічними порушеннями і може мати летальний наслідок. У разі виникнення цього синдрому лікування Вотрієнтом слід припинити назавжди.

Інтерстиційне захворювання легенів (ІЗЛ)/пневмоніт

Щодо ІЗЛ, яке може бути зі смертельним наслідком, було повідомлення про розвиток ІЗЛ, що пов'язано з пазопанібом (див. розділ «Побічні реакції»). Слід встановити пильний нагляд за пацієнтами з індикативними симптомами щодо ІЗЛ/пневноніту та припинити лікування пазопанібом пацієнтів, в яких встановлений розвиток ІЗЛ або пневмоніту.

Порушення функції серця.

У клінічних дослідженнях з пазопанібом спостерігались випадки порушення функції серця, такі як застійна серцева недостатність та зменшення фракції викиду лівого шлуночка. В рандомізованому клінічному дослідженні лікування хворих на нирковоклітинну карциному пазопанібом в порівнянні з сунітинібом, у пацієнтів, які мали контроль за фракцією викиду лівого шлуночка з початку та протягом дослідження, порушення функції міокарда спостерігали у 13 %

(47/362) пацієнтів групи пазопанібу, в порівнянні з 11% (42/369) пацієнтів групи сунітинібу. Застійна серцева недостатність спостерігалася у 0,5 % пацієнтів у кожній групі пацієнтів. Застійна серцева недостатність спостерігалася у 3 з 240 пацієнтів (1 %) у ході клінічних досліджень ІІІ фази хворих на саркому м'яких тканин. У цьому дослідженні зменшення фракції викиду лівого шлуночка у суб'єктів дослідження, які проходили післявихідні вимірювання, спостерігалось у

11 % (16/142) у групі, що отримувала Вотрієнт, порівняно з 5 % (2/40) у групі, що отримувала плацебо. У 14 з 16 суб'єктів, які отримували Вотрієнт, була супутня артеріальна гіпертензія, що могла загострювати серцеві порушення у пацієнтів з факторами ризику (наприклад попередньо лікованих антрациклінами) шляхом збільшення серцевого постнавантаження. Слід контролювати тиск крові та швидко його корегувати, застосовуючи комбінацію антигіпертензивних засобів та Вотрієнту, змінюючи дозування (перерва у лікуванні та повторний початок у зменшеній дозі відповідно до клінічного стану). Слід ретельно контролювати стан пацієнта для виявлення симптомів застійної серцевої недостатності. У пацієнтів з факторами ризику порушення функції серця рекомендується перевіряти вихідний рівень фракції викиду лівого шлуночка та контролювати його потім.

Подовження інтервалу QT і поліморфна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes).

Під час клінічних досліджень щодо вивчення Вотрієнту були випадки подовження інтервалу QT і розвитку torsade de pointes на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Вотрієнт слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мали подовження інтервалу QT в анамнезі, які приймають протиаритмічні препарати або інші лікарські засоби, що можуть бути потенційною причиною подовження інтервалу QT, або які мають значущі серцево-судинні захворювання. При застосуванні Вотрієнту рекомендовано зробити електрокардіограму перед початком лікування і повторювати її періодично протягом терапії та підтримувати рівні електролітів (кальцію, магнію, калію) в межах нормального діапазону значень цих показників.

Артеріальний тромбоз.

Під час клінічних досліджень щодо вивчення Вотрієнту спостерігалися випадки розвитку інфаркту міокарда, стенокардії, ішемічного інсульту та транзиторних ішемічних атак на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки в результаті цих ускладнень. Вотрієнт слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають підвищений ризик тромботичних явищ або мали такі явища в анамнезі. Пазопаніб не вивчали для лікування пацієнтів, яки мали тромботичні явища за попередні 6 місяців. Рішення про призначення лікування цим препаратом має ґрунтуватися на оцінці співвідношення користь/ризик для кожного окремого пацієнта.

Венозна тромбоемболія.

Під час клінічних досліджень дії Вотрієнту спостерігалися випадки розвитку венозної тромбоемболії, включаючи венозний тромбоз та летальні випадки тромбоемболії легеневої артерії. Частота цих випадків у групі пацієнтів із карциномою м'яких тканин була вищою (5 %), ніж у групі з нирковоклітинною карциномою (2 %).

Тромботична мікроангіопатія.

Повідомлялось про випадки тромботичної мікроангіопатії у ході клінічних досліджень застосування Вотрієнту як монотерапії, у комбінації з бевацизумабом та у комбінації з топотеканом (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення у хворого тромботичної мікроангіопатії лікування Вотрієнтом слід припинити назавжди. Після припинення лікування Вотрієнтом спостерігався зворотний розвиток ефекту від тромботичної мікроангіопатії. Вотрієнт не призначений для лікування у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Геморагічні ускладнення.

За даними клінічних досліджень, щодо вивчення Вотрієнту повідомлялося про випадки появи геморагічних ускладнень на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні наслідки у результаті геморагічних ускладнень. Вотрієнт не вивчався у пацієнтів, які в анамнезі мали епізоди кровохаркання, внутрішньочерепні крововиливи або клінічно значущі шлунково-кишкові кровотечі протягом попередніх 6 місяців. Вотрієнт слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають суттєвий ризик геморагічних явищ.

Перфорації та фістули шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Під час клінічних досліджень щодо вивчення Вотрієнту були випадки перфорацій та утворення фістул ШКТ на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки після перфорацій. Вотрієнт слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають ризик виникнення перфорацій та утворення фістул ШКТ.

Загоєння ран.

Дослідження щодо вивчення впливу Вотрієнту на загоєння ран вісутні. Оскільки інгібітори фактора росту ендотелію судин можуть погіршувати процес загоєння ран, терапію Вотрієнтом слід припинити принаймні за 7 днів до запланованого хірургічного втручання. Рішення про відновлення терапії Вотрієнтом має ґрунтуватися на клінічній оцінці, яка свідчитиме про адекватне загоєння операційної рани. Вотрієнт необхідно відмінити пацієнтам із відкритими ранами.

Гіпотиреоїдизм.

Під час клінічних досліджень щодо вивчення Вотрієнту були випадки розвитку гіпотиреоїдизму на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендований проактивний (упереджуючий) моніторинг функції щитовидної залози.

Протеїнурія.

За даними клінічних досліджень щодо вивчення Вотрієнту повідомлялося про випадки появи протеїнурії на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовано робити аналіз сечі до початку лікування та періодично під час терапії, а також контролювати можливе посилення вже існуючої протеїнурії. Вотрієнт слід відмінити, якщо у пацієнта розвивається нефротичний синдром.

Пневмоторакс.

У клінічних дослідженнях із залученням пацієнтів із розповсюдженою саркомою м'яких тканин повідомлялось про випадки пнемотораксу (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування пазопанібом пацієнтів слід ретельно обстежувати на наявність ознак та симптомів пнемотораксу.

Інфекції.

Повідомлялось про випадки серйозних інфекцій (з нейтропенією або без неї), іноді летальні.

Комбінація з іншими системними протипухлинними препаратами.

Клінічні дослідження дії Вотрієнту у комбінації з пеметрекседом (недрібноклітинний рак легенів) та лапатинібом (рак шийки матки) були припинені раніше через застереження щодо перевищеної токсичності та/або смертності. Безпечної та ефективної комбінації доз цих препаратів встановити не вдалося. Вотрієнт не призначений для застосування у комбінації з цими препаратами.

Ювенільна токсичність тварин.

З огляду на механізм дії, Вотрієнт може сильно впливати на розвиток органів та дозрівання у ранньому постнатальному періоді, тому Вотрієнт не можна призначати дітям до 2 років.

Вагітність.

Доклінічні дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність препарату. Якщо Вотрієнт застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час лікування цим препаратом, необхідно інформувати пацієнтку про потенційну небезпеку препарату для плода. Жінкам дітородного віку слід рекомендувати запобігати вагітності під час лікування пазопанібом (див. розділ «Вагітність та період годування груддю»).

Взаємодії.

Слід уникати сумісного застосування з сильними інгібіторами CYP3A4, Р-глікопротеїном (Р-gp) або білком резистентності раку молочної залози (BCRP) через ризик підвищення експозиції пазопанібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). Слід розглянути можливість застосування альтернативних лікарських засобів з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібіції CYP3A4, Р-gp або BCRP.

При сумісному застосуванні з кетоконазолом спостерігались випадки гіперглікемії.

З обережністю слід застосовувати пазопаніб із субстратами UGT1A1 (наприклад іринотеканом), оскільки пазопаніб є інгібітором UGT1A1 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати прийому грейпфрутового соку під час лікування пазопанібом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дотепер не проводилося досліджень щодо впливу Вотрієнту на здатність керувати автомобілем або на можливість працювати з різними механізмами. Враховуючи фармакологічні властивості пазопанібу, його несприятливий вплив на такі види діяльності малоймовірний. При оцінці здатності пацієнта вирішувати завдання, що потребують прийняття рішень, рівня його моторних і когнітивних навичок, повинен враховуватися клінічний статус хворого та профіль побічних реакцій Вотрієнту.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, які чинять інгібуючу або індукуючу дію на ферменти цитохрому P450 3A4.

За даними досліджень in vitro було зроблено припущення, що окисний метаболізм пазопанібу у мікросомах печінки людини опосередкований переважно ферментом CYP3A4 за незначної участі CYP1A2 та CYP2C8. У зв'язку з цим інгібітори та індуктори CYP3A4 можуть змінювати метаболізм пазопанібу.

Інгібітори CYP3A4, P-gp, білок резистентності раку молочної залози (BCRP): пазопаніб є субстратом для CYP3A4, P-gp та BCRP.

В результаті одночасного застосування пазопанібу (400 мг 1 раз на добу) з сильним CYP3A4 та

P-gp інгібітором кетоконазолом (400 мг 1 раз на добу) протягом 5 днів поспіль збільшуються середні значення AUC та С _max пазопанібу на 66 % та 45 % відповідно у порівнянні із застосуванням пазопанібу (400 мг 1 раз на добу протягом 7 днів) окремо. AUC та С _max пазопанібу збільшуються меншою мірою пропорційно збільшенню дози у межах від 50 мг до 2000 мг. Тому в результаті зменшення дози пазопанібу до 400 мг 1 раз на добу у присутності сильного CYP3A4 інгібітора у більшості пацієнтів системна експозиція пазопанібу буде подібна до такої, що спостерігається після застосування 800 мг пазопанібу 1 раз на добу окремо. Однак у деяких пацієнтів системна експозиція пазопанібу буде вищою за ту, що спостерігається при застосуванні 800 мг пазопанібу окремо.

Одночасне застосування із Вотрієнтом інших сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад таких, як ітраконазол, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нельфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) може збільшувати концентрацію пазопанібу. Грейпфрутовий сік також може зумовлювати підвищення концентрацій пазопанібу у плазмі крові.

Призначення 1500 мг лапатинібу, що є субстратом та слабким інгібітором CYP3A4, переносників білка резистентності раку молочної залози [Breast Cancer Resistance Protein BCRP] та глікопротеїну P разом із 800 мг Вотрієнту зумовило підвищення рівнів AUC _(0-24) і C _max пазопанібу приблизно на 50-60 % порівняно із застосуванням лише 800 мг Вотрієнту. Одночасне застосування Вотрієнту та інгібітору CYP3A4, переносників BCRP та глікопротеїну P (Pgp), такого як лапатиніб, призводить до збільшення концентрацій пазопанібу у плазмі крові.

Слід уникати сумісного застосування пазопанібу з сильними інгібіторами CYP3A4. Якщо немає клінічно прийнятної альтернативи сильному інгібітору CYP3A4 слід зменшувати дозу пазопанібу до 400 мг на добу під час їх сумісного застосування (див. розділ «Особливості застосування»). У разі появи побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням препарату, слід далі зменшувати дозу препарату.

Комбінацій препарату із сильними інгібіторами P-gp слід уникати, або в таких випадках рекомендовано підбирати для супутньої терапії альтернативні лікарські засоби – з відсутньою або мінімальною здатністю інгібувати P-gp.

Індуктори CYP3A4

Індуктори CYP3A4, такі як рифампіцин, можуть знижувати концентрацію пазопанібу в плазмі крові. Рекомендовано підбирати для супутньої терапії альтернативні лікарські засоби – з відсутньою або мінімальною індукуючою дією на цей фермент.

Вплив Вотрієнту на субстрати CYP

Дослідження in vitro з печінковими мікросомами людини показали, що пазопаніб інгібує CYP-ферменти 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2E1. Під час дослідження in vitro з кількісним визначенням прегнан-Х-рецептору [Pregnane X Receptor, PXR] людини було продемонстровано потенційну індукуючу дію препарату на CYP3A4 людини. Клінічні фармакологічні дослідження, в яких Вотрієнт призначався по 800 мг 1 раз на добу, показали, що Вотрієнт не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику кофеїну (маркерний субстрат CYP1A2), варфарину (маркерний субстрат CYP2C9) або омепразолу (маркерний субстрат CYP2C19) в онкологічних пацієнтів. Вотрієнт зумовлює збільшення середньої AUC та C _max мідазоламу (маркерний субстрат CYP3A4) приблизно на 30 %, а також підвищення на 33-64 % співвідношення концентрації декстрометорфану до концентрації його активного метаболіту декстрорфану у сечі після перорального прийому декстрометорфану (маркерний субстрат CYP2D6). Комбіноване застосування Вотрієнту по 800 мг 1 раз на добу та паклітакселу (субстрат CYP3A4 та CYP2C8)

80 мг/м ² 1 раз на тиждень призводить до підвищення AUC та C _max паклітакселу в середньому на 26 % та 31 % відповідно.

Вплив Вотрієнту на інші ензими та транспортні білки

Дослідження in vitro також продемонстрували, що пазопаніб є потенційним інгібітором транспортних білків UGT1A1 та OATP1B1 з IC ₅₀ (50-процентна максимальна інгібуюча концентрація) на рівні 1,2 та 0,79 мкмоль/мл відповідно. Пазопаніб може збільшувати концентрацію лікарських засобів, які елімінуються переважно завдяки UGT1A1 та OATP1B1.

Сумісне застосування Вотрієнту та симвастатину

Сумісне застосування Вотрієнту та симвастатину збільшує частоту підвищення рівня АЛТ. Під час клінічних досліджень монотерапії Вотрієнтом збільшення рівня АЛТ у 3 рази вище верхньої межі норми спостерігалось у 126 із 896 пацієнтів (14 %), які не приймали статини, порівняно з 11 із

41 пацієнта (27 %), які супутньо приймали симвастатин. Якщо у хворого, який як супутній препарат приймає симвастатин, виникне збільшення рівня АЛТ, слід керуватися рекомендаціями з дозування Вотрієнту та припинити застосування симвастатину (див. розділ «Особливості застосування»). Даних стосовно оцінки ризику сумісного застосування Вотрієнту та альтернативних статинів недостатньо.

Вплив їжі на Вотрієнт

Застосування Вотрієнту разом із їжею з високим або низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та C _max приблизно в 2 рази. Через це Вотрієнт повинен призначатися принаймні за

1 годину до прийому їжі або через 2 години після нього (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарські засоби, що впливають на рН шлунка

Сумісне застосування пазопанібу з езомепразолом зменшує біодоступність пазопанібу приблизно на 40 % (AUC та C _max ), тому слід уникати застосування пазопанібу разом з лікарськими засобами, що підвищують рН шлунка. У разі необхідності сумісного застосування з інгібітором протонного насоса рекомендується дозу пазопанібу приймати 1 раз на день без їжі ввечері разом з інгібітором протонного насоса. У разі необхідності сумісного застосування з антагоністом Н ₂ -рецептора рекомендується дозу пазопанібу приймати без їжі хоча б за 2 години до або через 10 годин після прийому антагоніста Н ₂ -рецептора. Пазопанід слід приймати хоча б за 1 годину до або через

2 години після прийому короткодіючих антацидів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Вотрієнт є засобом для перорального застосування, потужним багатомішеневим інгібітором тирозинкінази (ІТК) рецепторів фактора росту ендотелію судин [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR]-1, -2 і -3, рецепторів тромбоцитарного фактора росту [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR]-α і -β та рецептора фактора стовбурових клітин (c-KIT), для яких IC ₅₀ препарату становить 10, 30, 47, 71, 84 та 74 нмол/мл відповідно. Під час доклінічних експериментальних досліджень пазопаніб дозозалежно інгібував ліганд-індуковане аутофосфорилювання рецепторів VEGFR-2, c-Kit та PDGFR-β у клітинах. Під час досліджень in vivo пазопаніб інгібував VEGF-індуковане VEGFR-2 фосфорилювання в легенях тварин, ангіогенез у тварин у різних експериментальних моделях та ріст множинних ксенотрансплантатів пухлини людини у тварин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Пазопаніб всмоктується з медіаною часу, необхідного до досягнення максимальної концентрації препарату у крові, від 2 до 4 годин після перорального прийому препарату. Щоденний прийом препарату зумовлює зростання AUC в 1,23-4 рази. При збільшенні дози Вотрієнту понад 800 мг відповідне зростання AUC та C _max відсутнє.

Системне всмоктування пазопанібу зростає, якщо він приймається разом з їжею. Застосування Вотрієнту разом із їжею з високим або низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та C _max приблизно в 2 рази. Тому Вотрієнт повинен призначатися принаймні за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після нього (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування однієї подрібненої таблетки пазопанібу 400 мг збільшувало AUC _(0-72) на 46 % та C _max приблизно в 2 рази і зменшувало t _max приблизно на 1,5 години порівняно з прийомом цілої таблетки препарату. Ці дані свідчать про те, що біодоступність пазопанібу та рівень його абсорбції при пероральному прийомі зростають після застосування подрібненої таблетки порівняно з прийомом цілої таблетки препарату. У зв'язку з цим, беручи до уваги таке можливе збільшення всмоктування препарату, таблетки Вотрієнту не потрібно подрібнювати (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв'язування пазопанібу з білками плазми крові у людини in vivo становило понад 99 % незалежно від концентрації препарату в крові в межах діапазону концентрацій 10-100 мкг/мл. Дослідження in vitro показали, що пазопаніб є субстратом для глікопротеїну P (Pgp) та білка резистентності раку молочної залози [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Метаболізм

Результати досліджень in vitro продемонстрували, що метаболізм пазопанібу опосередкований переважно CYP3A4 за незначною участю CYP1A2 та CYP2C8.

Елімінація

Пазопаніб виводиться з організму повільно, з середнім періодом напіввиведення 30,9 години після прийому рекомендованої дози 800 мг. Елімінація препарату відбувається переважно з калом, при цьому виведення препарату нирками становить < 4 % від прийнятої дози.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 400 мг: біла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, капсулоподібної форми з маркуванням GS UHL з одного боку;

таблетки по 200 мг: рожева таблетка, вкрита плівковою оболонкою, капсулоподібної форми з маркуванням GS JT з одного боку.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати препарат при температурі нижче 30 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 таблеток у непрозорому флаконі з поліетилену високої щільності білого кольору з поліпропіленовою кришкою, що має захист від дітей. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Велика Британія/

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Глаксо Веллком С.А., Іспанія/

Glaxo Wellcome SA, Spain.

Місцезнаходження. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед.

Прайорі Стріт, Веа, SG12 0DJ, Велика Британія/

Glaxo Operations UK Limited.

Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kingdom.

Глаксо Веллком С.А., Аранда де Дуеро, 09400 Бургос, Іспанія/

Glaxo Wellcome SA, Aranda de Duero, 09400 Burgos, Spain.