КСАРЕЛТО табл. п/плен. оболочкой 2,5 мг блистер №56

Для медицинского использования лекарственного средства

Ksarelo®.

( Xarelto ^® )

Состав :

Активный ингредиент: Ривороксабан;

1 таблетка, покрытый пленкой оболочкой, содержит 2,5 мг ривороксабана;

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, натрий-кроскаррелоз, гидроксипропилцеллюлоза, моногидрат лактозы, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, желтый оксид железа (E 172), полиэтиленгликоль, диоксид титана (E 171).

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые диоксидные таблетки светло-желтого цвета с треугольником и фигурой 2,5 с одной стороны, и с перекрестным логотипом «Байер» - с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические агенты.

ATT CODE B01A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Rivaroxaban - это высокобирательный прямой ингибитор фактора Ха, который имеет высокую биодоступность с пероральным введение. Блокировка факторной активности фактора прерывает внутренние и внешние пути каскада коагуляции, и, в результате, подавляет образование тромбина и образование тромба. Ривороксабан не напрямую нажимает активность тромбина (активированный фактор II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении людей наблюдается ингибирование дозы, зависящее от дозы. Rivaroxaban демонстрирует зависимое от дозы влияния на протромбиновое время, что значительно коррелирует с концентрацией плазмы крови (R = 0,98), если для анализа используется Neoplastin. При использовании других реагентов результаты будут разными. Показания к времени протромбина следует удалить в считанные секунды, поскольку MNV (международный нормализованный соотношение) откалиброван и сбалансирован только для кумаринов и не может быть использован для других антикоагулянтов.

Во время клинического и фармакологического исследования ингибирования фармакодинамики Ривороксабана у здоровых добровольцев взрослых (n = 22), оценка одноразовых доз (50 МЕ / кг) концентратов протромбинового комплекса (RCC) двух разных типов: RSS от 3 факторов ( Факторы II, IX и X) и RSS 4 факторов (факторы II, VІІ, IX и X). При использовании RSS из 3 факторов уменьшение средних значений Pf (Neoplastin) наблюдалось примерно на 1,0 секунды за 30 минут, а на фоне RCC 4 факторов такие значения уменьшились примерно на 3,5 секунды Отказ Вместо этого RCC 3 факторов имели более мощное и быстрее общее влияние на ингибирование изменений в образовании эндогенного тромбина, чем RSS 4 факторов (см. Раздел «Передозировка»).

Кроме того, доза Rivaroxaban зависимо увеличивается активированное частичное время тромбопластина (ACTCH) и результат серьезного; Однако эти параметры не рекомендуются для оценки фармакодинамических эффектов rivaroxaban. При лечении Rivarosaban в рамках стандартной клинической практики мониторинг параметров коагуляции крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень Rivarosaban может быть измерен путем калиброванного количественного антифактора тестов HA (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования Риворосабана были проведены с целью определения эффективности смерти KSArelo® от сердечно-сосудистых заболеваний , инфаркта миокарда или инсуда на пациентов, которые недавно были переданы в GSS (инфаркт миокарда с повышением стеблевой сегмента, инфаркт миокарда без возвышения сегмент ST [NSTEMI] или нестабильная стенокардия [NS]). В ходе базового двойного слепого исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов рандомизировали в соотношении 1: 1: 1 для лечения в одной из трех групп: XAReloto® 2,5 мг устно два раза в день, Xareloto® 5 мг устно Дважды в день или плацебо два раза в день, нанесенное вместе или с ацетилсалициловой кислотой (спрашиваю) или с просьбой и таблетиридином (клопидогрель или тиклопидин). Пациенты с GCS в возрасте до 55 лет имели диабет Mellitus или инфаркт миокарда анамнеза. Средняя продолжительность терапии составляла 13 месяцев, а общая продолжительность терапии составляла почти 3 года. 93,2% пациентов получали спросить в качестве супа терапии плюс Tienopyridine и 6,8% - только спрашивайте. Среди пациентов, получающих двойную антиттрамбокартонную терапию 98,8%, были приготовлены клопидогрелу, 0,9% - тиклопидин и 0,3% презелин. Пациенты получали первую дозу подготовки KSAreloto® в течение 24 часов до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно скорее после стабилизации GSS, включая процедуру реваскуляризации и когда парентеральная антикоагулянтная терапия может быть прекращено.

Оба мода приема Rivarosaban (2,5 мг два раза в день и 5 мг два раза в день против фона стандартной антитфрубокарской терапии) были эффективны в отношении дальнейшего снижения сердечно-сосудистых событий. Поскольку режим получения Rivarosaban 2,5 мг два раза в день привел к снижению смертности и полученные данные о меньшим рискам кровотечения в случае использования rivarosaban в более низкой дозе, xarelot® следует использовать в дозе 2,5 мг дважды День в сочетании с ASK или от ASC и Clopidogrel / Ticlopidine для профилактики атеротреботических явлений у взрослых пациентов после GSS с повышенным уровнем сердечных биомаркеров.

По сравнению с Placebo ksarelo® значительно снизил частоту смертельных последствий от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта (первичная комбинированная клемма). Преимущество было связано с уменьшением количества смертоносных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и проявления самого себя рано с сохранением стабильного терапевтического эффекта на протяжении всего периода терапии (см. Таблицу 1). Частота случаев большого кровотечения, не связанной с аорторинообразным байпасом по определению Тими (базовый индекс безопасности), было выше у пациентов, получающих Xareloto®, чем у пациентов, которые были предписаны плацебо (см. Таблицу 1). Однако разница в частоте развития смертоносного кровотечения, артериальной гипотензии, которая необходима лечение внутривенными изнутриропными препаратами и хирургическим вмешательством для остановки кровотечения, в группе KSareloto и Placebo была статистически незначительной.

Таблица 1. Индикаторы производительности в соответствии с изучением фазы III ATLAS ACS 2 TIMI 51

а) Модифицированный анализ населения всех рандомизированных пациентов

б) по сравнению с плацебо; Значение r для критерия ранга журнала

* Статистическое преимущество

** Номинальное значение

Таблица 2. Индикаторы безопасности в соответствии с фазовым исследованием III. ATLAS ACS 2 TIMI 51

а) население пациентов, в которых оценка безопасности и которая получает лечение

б) по сравнению с плацебо; Значение r для критерия ранга журнала

* Статистически значимый показатель

Применение к детям

Европейское медицинское агентство отложило обязательство представить результаты исследования для использования Xareloto® в одной или нескольких подгруппах детей для лечения тромбоэмболических осложнений.

Европейское медицинское агентство отказалось от права просить обязательство представить результаты исследования с KSAReloto® во всех подгруппах детей для предотвращения тромбоэмболических осложнений (см. Также раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Поглощение

Rivarosaban быстро поглощается; Максимальные концентрации (S _MAX ) достигаются через 2-4 часа после получения планшета.

Когда устное использование rivaroxaban почти полностью поглощено, и его биодоступность после приема доз 2,5 мг и 10 мг высотся и составляет 80-100%, независимо от приема пищи. Использование rivaroxaban таблетки 2,5 мг, 10 мг во время пищи не зависит от AUC и C _Max Rivaroxaban. KSARelo®, 2,5 мг таблетки и 10 мг, могут быть приняты независимо от еды.

Фармакокинетика Rivaroxaban приближается к линейке при нанесении его в доз до 15 мг 1 раз в день. Фармакокинетика ривороксабана характеризуется умеренной изменчивостью; Индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Поглощение ривороксабана зависит от места выпуска в желудочно-кишечном тракте. Исследования показали снижение AUC на 29% и C _Max на 56% при нанесении ривороксабана гранулята с выделением активного ингредиента в проксимальном отделении тонкой кишки по сравнению с формой планшета. Экспозиция уменьшается еще больше при выпуске активного вещества в дистальной части тонкой кишки или верхней части толстой кишки. Таким образом, введение риваросабана является далеким желудком из-за возможного уменьшения поглощения и следует избегать соответствующего воздействия воздействия.

Биодоступность (AUC и C _max ) rivarosaban 20 мг, предписанный перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, и вводится через желудочный зонд непосредственно перед приемом жидкой пищи, аналогичной биодоступности в Риворокбане, принятый в форме целый планшет. Принимая во внимание прогнозируемый доз-пропорциональный фармакокинетический профиль rivaroxaban, данные по биодоступности, полученному в этом исследовании, вероятно, будут связаны с более низкими дозами rivarosaban.

Распределение

В организме человека большинство риваросабана (92-95%) связаны с плазменными белками, основным связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - средний, VSS составляет приблизительно 50 литров.

Метаболизм и выход из организма

Rivaroxaban в основном выводится в форме метаболитов (примерно ⅔ от полученной дозы), с половиной из них выводится почками, а другая половина - с фекалиями. ⅓ Доза зависит от прямого почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, главным образом активным секрецией почечной линии.

Метаболизм Rivaroxaban выполняет изонзимы CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, не зависящие от системы цитохрома, основными участками бионтрасформации являются морфолинская группа, подверженная воздействию окисления разложения и амидных групп, которые подвержены гидролизу.

Согласно полученным данным in vitro , rivaroxaban представляет собой субстрат для несущих белков P-GP (P-гликопротеина) и BCRP (устойчивость к белкости к раку молочной железы).

Неизменяемые риваросабан играет важнейшую роль в плазме человека, важные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Rivarosaban, системный зазор которого составляет приблизительно 10 л / ч, можно отнести к низкоочистку лекарственного вещества. После внутривенного использования дозы 1 мг, период полураспада составляет около 4,5 часов. Когда пероральное введение, устранение ограничена скоростью поглощения. Терминал период полувыведения плазмы крови Rivarosaban составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пациентов с пожилыми людьми.

Специальные категории

Секс

У мужчин и женщин клинически значимые различия в фармакокинетике и фармакодинамике не обнаружены.

Пациенты локтя _

У пожилых пациентов концентрация ривороксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; Среднее значение AUC составляет примерно в 1,5 раза выше, чем соответствующие значения у молодых пациентов, в основном из-за уменьшенного (мнимого) общего почечного разрешения. Коррекция дозы не требуется.

Разные весовые категории

Слишком маленькая или большая масса тела (менее 50 кг или более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию риварозабана в плазме крови (разница меньше 25%). Коррекция дозы не требуется.

Межэтнические особенности

Клинически значимые различия в фармакокинетике (ФК) и фармакодинамике (FD) rivaroxaban у пациентов в европейском, афроамериканском, латиноамериканском, японском или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Отказ печени

У пациентов с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс a согласно классификации детей) только незначительные различия в фармакокинетике rivaroxaban (в среднем 1,2-раз увеличение показателей auc rivoroxaban), которые почти совпали с параметрами, отмеченными в Контрольная группа здоровых добровольцев.

У пациентов с циррозом печени с печеночной недостаточностью умеренной тяжести (класс B. AUC не связанное вещество увеличилось в 2,6 раза. Эти пациенты также отмечали пониженное удаление риварозабана с мочой, характерным для пациентов с почечной недостаточностью умеренной тяжести. Нет данных о пациентах с серьезными нарушениями функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести ингибирования факторной активности, более сильнее (2,6-кратные различия) было выражено, чем у здоровых добровольцев. PF также (2,1 раза) превысил индикаторы здоровых добровольцев. Пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести были более чувствительны к ривороксабану, что привело к более крутой кривой зависимости от концентрации и PF.

Препарат Ксарелото противопоказан применению пациентов с заболеванием печени, сопровождающуюся коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе пациентов с циррозом печени класса B и C (см. Раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Было увеличение экспозиции rivaroxaban, которое коррелирует с уменьшением функции почек, которая определялась зазором креатинина.

У людей со светом (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), умеренный (клиренс креатинина 30-49 мл / мин) или тяжелый (зазор креатинина 15-29 мл / мин) в нарушение почечной концентрации риваросабана. В плазме крови (AUC) были 1,4, 1,5 и в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, было увеличение фармакодинамических эффектов.

У людей со светом, средней тяжестью или серьезным нарушением функции почек, общее подавление активности фактора ГА составляло более 1,5, 1,9 и 2 раза соответственно по сравнению с такими у здоровых добровольцев; PF повысился аналогичным образом в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с креатининовым зазором <15 мл / мин отсутствуют.

Учитывая высокое связывание белков плазмы крови, удаление риварозабана из организма во время диализа вряд ли. Не рекомендуется использовать препарат пациентам с зазором креатинина <15 мл / мин. Rivaroxaban следует использовать с осторожными пациентами с тяжелой почечной недостаточностью с зазором креатинина 15-29 мл / мин (см. Раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов

У пациентов с GSS принимает ривороксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день для профилактики атеротрофоботических явлений, среднего геометрического индикатора концентрации (90% прогностического интервала) через 2-4 часа и около 12 часов после получения препарата (время, время, Что примерно отражает достижения максимальных и минимальных концентраций в интервалах между дозами), составляли 47 (13-123) и 9,2 (4,4-18) мкг / л соответственно.

Фармакокинетические / фармакодинамические взаимосвязи

Оценка взаимодействия фармакокинетической / фармакодинамики (FC / FD) между концентрацией риварозабана в плазме крови и нескольких фармакодинамических конечных точек (ингибирование фактора HA, PF, actch, Heptest) проводилась после нанесения широкого диапазона доз (от 5 до 30 мг 2 раза в день.). Связь между концентрацией риваросабана и факторной активности лучше всего определяется моделью E _MAX . Что касается PF, линейная модель пересечения сегментов обычно позволяет получить самые надежные данные. В зависимости от различных реагентов для определения PF угловой коэффициент может быть значительно отличным. При использовании NeoPlastin Reagent для измерения PF исходные PF составляли около 13 секунд, а угловой коэффициент составляет 3-4 секунды / (100 мкг / л). Результаты анализа средств FC / FD в исследованиях фазы II и фазы III соответствовали этому, полученным на здоровых добровольцев.

Применение к детям

Эффективность и безопасность препарата не изучались детьми.

Доклинические данные безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных фармакологических исследований безопасности, токсичность одноразовой дозы, фототоксичности, генотоксичность, канцерогенную потенциал и репродуктивную токсичность, указывают на любые конкретные риски для людей.

Реакції, відзначені під час досліджень токсичності багаторазових доз, були переважно зумовлені надмірною фармакологічною активністю ривароксабану.

Не відзначено жодного впливу на фертильність самців чи самок тварин. У ході досліджень на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність, пов'язана з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (зокрема, геморагічні ураження).

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Ксарелто® призначати у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) або у комбінації з АСК та клопідогрелем або тиклопідином для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС) з підвищеним рівнем серцевих біомаркерів (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

Протипоказання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.

Інгібітори CYP3A4 та P‑gp

Супутнє застосування ривароксабану з кетоконазолом (400 мг 1 раз на день) або ритонавіром (600 мг 2 рази на день) призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану і 1,7-кратного/1,6-кратного збільшення середньої С _max ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату, що може призводити до підвищення ризику кровотечі. Зважаючи на це, застосування Ксарелто® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи, такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол або інгібіторами ВІЛ-протеази. Ці препарати є потужними інгібіторами CYP3A4 та одночасно P-gp (див. розділ «Особливості застосування»).

Речовини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрацію ривароксабану в плазмі крові меншою мірою. Наприклад, кларитроміцин (500 мг 2 рази на день), що є потужним інгібітором CYP3A4 і інгібітором P-gp середньої інтенсивності, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення С _max ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим (щодо застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг 3 рази на день), що помірно інгібує ізофермент CYP3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і С _max ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості, на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на день) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення С _max ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення C _max ривароксабану в 1,6 раза порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на день) вважається інгібітором CYP3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення С _max ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект відносно активності анти-фактора Ха, що не супроводжувався додатковими змінами результатів аналізів на згортання крові (ПЧ (протромбіновий час), АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час)). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

З огляду на підвищення ризику кровотеч, слід дотримуватися обережності пацієнтам, які одночасно отримують інші антикоагулянти (див. розділ «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)/інгібітори агрегації тромбоцитів

Після одночасного застосування ривароксабану 15 мг та 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігали. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна реакція.

При одночасному застосуванні ривароксабану з ацетилсаліциловою кислотою (500 мг) не спостерігалося жодної клінічно значущої фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном 15 мг і клопідогрелем (ударна доза 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг), але в одній підгрупі пацієнтів виявлено релевантне збільшення часу кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-селектину або GPIIb/ IIIa-рецепторів.

Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які одночасно отримують НПЗП (у тому числі ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик розвитку кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Варфарин

При переході пацієнтів з варфарину (МНВ 2,0–3,0) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) збільшувався протромбіновий час/МНВ (тест Neoplastin) більш як адитивно (індивідуальні значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) досягали 12), тоді як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa і ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) були адитивними.

Якщо необхідно оцінити фармакодинамічні ефекти ривароксабану під час періоду переходу, можна визначити пригнічення активності фактора Xa, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану .

Якщо необхідно визначати фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати тест МНВ при мінімальній плазмовій концентрації ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування ривароксабану і рифампіцину, сильного індуктора CYP3A4, призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану й паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану в плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з препаратом потужних індукторів CYP3A4, окрім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу.

Інші препарати супутньої терапії

Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 та P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує жодну з основних ізоформ CYP, наприклад CYP3A4.

Не відзначено будь-яких клінічно значущих взаємодій з їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на результати проб згортання (ПЧ, АЧТЧ, Hep Test) є передбаченим, з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливості застосування.

Проводилося вивчення ефективності та безпеки застосування Ксарелто® разом з антитромбоцитарними засобами, такими як аспірин та клопідогрель/тиклопідин. Лікування в комбінації з іншими антиагрегантними препаратами, наприклад прасугрелем або тикагрелором, не досліджували і тому не рекомендується застосовувати таку терапію.

Упродовж періоду лікування рекомендується здійснювати клінічний нагляд, що відповідає практиці застосування антикоагулянтів.

Ризик розвитку кровотеч

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають Ксарелто®, повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат при захворюваннях, що супроводжуються підвищеним ризиком розвитку кровотеч. У випадку серйозної кровотечи застосування Ксарелто® слід припинити.

У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія зустрічалися частіше при довготривалій терапії ривароксабаном на тлі одно- чи двокомпонентної антиагрегантної терапії. Тому додатково до належного клінічного нагляду у відповідних випадках доцільним є проведення лабораторного контролю показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення прихованих кровотеч.

У певних категорій пацієнтів, згідно з зазначеним нижче, спостерігається підвищений ризик розвитку кровотеч. З огляду на цей факт доцільність застосування Ксарелто® в комбінації з двокомпонентною антиагрегантною терапією у пацієнтів з відомим підвищеним ризиком виникнення кровотечі має бути ретельно виважена з урахуванням користі щодо попередження атеротромботичних явищ. Крім цього, такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення ознак і симптомів геморагічних ускладнень та анемії (див. розділ «Побічні реакції»).

При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну або артеріального тиску нез'ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Незважаючи на те, що лікування ривароксабаном не вимагає проведення регулярного моніторингу його експозиції, визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів може виявитися корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану здатні вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема при передозуванні та екстрених хірургічних втручаннях (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Ниркова недостатність

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрація ривароксабану у плазмі крові може суттєво підвищуватися (в середньому в 1,6 раза), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Слід з обережністю застосовувати Ксарелто® пацієнтам з кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв. Не рекомендується призначати препарат пацієнтам, які мають кліренс креатиніну < 15 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).

Ксарелто® необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв), які супутньо застосовують препарати, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Призначення Ксарелто® пацієнтам, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом і позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавіром), не рекомендується. Ці лікарські препарати є активними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P-gp. Як наслідок, ці лікарські засоби можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно з обережністю призначати ривароксабан пацієнтам, які одночасно застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад НПЗП, АСК та інгібітори агрегації тромбоцитів.

При призначенні пацієнтам із ризиком виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти після перенесеного ГКС, які отримують лікування Ксарелто® та АСК або Ксарелто®, АСК та клопідогрель/тиклопідин повинні продовжувати попередньо розпочате лікування НПЗЗ як супутню терапію лише в тому разі, якщо користь від його застосування перевищує ризик кровотечі.

Інші фактори ризику розвитку кровотеч

Ксарелто®, як і інші антитромботичні препарати, не рекомендується застосовувати при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, у тому числі при наявності:

• вродженої або набутої патології згортання крові;

• неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;

• іншого шлунково-кишкового захворювання без виразок в активній стадії , що може потенційно призводити до геморагічних ускладнень (наприклад запальне захворювання кишечника, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба);

• судинної ретинопатії;

• бронхоектазу або легеневої кровотечі в анамнезі.

Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з ГКС, які мають:

• вік > 75 років та одночасно отримують тільки АСК або АСК із клопідогрелем чи тиклопідином;

• низьку масу тіла (< 60 кг) та одночасно отримують тільки АСК або АСК із клопідогрелем чи тиклопідином.

Пацієнти з інсультом або ТІА в анамнезі

Ксарелто® 2,5 мг протипоказаний пацієнтам з ГКС та інсультом або ТІА в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»). Вивчали поодинокі випадки застосування препарату у пацієнтів з ГКС та інсультом або ТІА в анамнезі, але наявні обмежені дані щодо ефективності вказують на відсутність переваг такого лікування у вказаній підгрупі пацієнтів.

C пинномозкова (епідуральна/спінальна) анестезія або пункція

При нейроаксіальній анестезії (епідуральній/спінальній анестезії) або виконанні спінальної/епідуральної пункції існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого чи необоротного паралічу у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських засобів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункція також може сприяти підвищенню ризику вказаних ускладнень. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак або симптомів неврологічних розладів (таких як оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункція кишечнику або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необхідні термінова діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу.

Відсутній клінічний досвід застосування 2,5 мг ривароксабану в комбінації з АСК або АСК з клопідогрелем або тиклопідином у таких ситуаціях.

Для зниження потенційного ризику кровотечі асоційованої із одночасним застосуванням ривароксабану та спинномозковою (епідуральною/спінальною) анестезією або пункцією необхідно брати до уваги фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або вилучення епідурального катетера або люмбальної пункції найкраще проводити, коли очікується слабкий антикоагуляційний ефект ривароксабану (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»). Однак точний час досягнення достатнього зниження антикоагуляційного ефекту у кожного пацієнта не відомий.

Слід припинити застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів згідно рекомендацій викладених в інструкції для медичного застосування виробника.

Рекомендації щодо дозування препарату до та після інвазивних процедур і хірургічного втручання

У разі необхідності інвазивних процедур або хірургічних втручань прийом Ксарелто® 2,5 мг слід припинити як мінімум за 12 годин до початку втручання, якщо це можливо та базується на клінічному рішенні лікаря. Якщо оперативне втручання можна відстрочити та антитромбоцитарний ефект не відповідає необхідному рівню, прийом інгібіторів агрегації тромбоцитів необхідно припинити відповідно до інструкції для медичного застосування препарату. Якщо процедуру не можна відкласти, слід оцінити підвищення ризику виникнення кровотечі залежно від терміновості втручання.

Застосування Ксарелто® потрібно відновити якнайшвидше після інвазивної процедури або хірургічного втручання як тільки досягнуто адекватного гемостазу, та якщо застосування препарату дозволяє клінічна ситуація в цілому, що встановлено лікарем (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися з віком (див. розділ «Фармакокінетика»).

Інформація про допоміжні речовини

Ксарелто® містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози, не повинні застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Ефективність та безпека застосування Ксарелто® вагітним жінкам не встановлені. Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Враховуючи потенційну репродуктивну токсичність, ризик кровотеч та дані щодо проходження ривароксабану через плаценту застосування Ксарелто® під час вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.

Годування груддю

Ефективність та безпека застосування Ксарелто® жінкам, які годують груддю, не встановлені. У результаті досліджень на тваринах встановлено, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Відповідно Ксарелто® протипоказаний до застосування у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії.

Фертильність

Спеціальні дослідження з вивчення впливу на фертильність із застосуванням ривароксабану у людини не проводили. При дослідженні фертильності у самців та самиць тварин не було відзначено жодних змін (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ксарелто® проявляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Повідомляли про побічні реакції, такі як випадки синкопального стану (частота: нечасто) або запаморочення (частота: часто) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам, у яких відзначаються побічні реакції такого типу, не слід керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована доза 2,5 мг 2 рази на день.

Пацієнти також повинні приймати АСК у добовій дозі 75-100 мг чи АСК у добовій дозі 75-100 мг разом із клопідогрелем у добовій дозі 75 мг або зі стандартною добовою дозою тиклопідину.

Необхідно регулярно проводити оцінку лікування у кожного окремого пацієнта, враховуючи співвідношення ризиків розвитку ішемічних порушень та кровотеч. Зважаючи на обмежений досвід застосування препарату протягом періоду до 24 місяців, рішення про тривалість лікування понад 12 місяців приймається в індивідуальному порядку (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Застосування Ксарелто® слід розпочинати одразу після стабілізації стану, пов'язаного з ГКС (включаючи реваскуляризаційні процедури). Лікування препаратом Ксарелто® слід розпочинати не раніше ніж через 24 години після госпіталізації, тоді як терапію парентеральними антикоагулянтами зазвичай припиняють.

У випадку пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти наступну дозу Ксарелто® відповідно до звичайного графіку прийому. Не слід приймати подвійну дозу з метою компенсації пропущеної дози.

Перехід з антагоністів вітаміну К (АВК) на Ксарелто®

При переході пацієнтів з АВК на Ксарелто® після прийому Ксарелто® значення МНВ можуть бути хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом оцінки антикоагулянтної активності Ксарелто®, тому не слід його використовувати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід із Ксарелто® на антагоністи вітаміну К (АВК)

Існує небезпека недостатнього рівня антикоагуляції при переході з Ксарелто® на АВК. Як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку потрібно забезпечити безперервну адекватну антикоагуляцію. Слід враховувати, що на тлі застосування Ксарелто® можливе підвищення значення МНВ.

У разі переходу із Ксарелто® на антагоніст вітаміну К, АВК приймати одночасно з Ксарелто®, поки показник МНВ не буде становити ≥ 2,0. Упродовж перших двох днів періоду переходу можна застосовувати стандартне дозування АВК. У подальшому дозування АВК коригується залежно від значення МНВ. Поки пацієнт одночасно застосовує Ксарелто® та АВК, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 годин після прийому останньої дози Ксарелто®, але перед прийомом наступної дози Ксарелто®. Після припинення застосування Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто®

У пацієнтів, які отримували парентеральні антикоагулянти, припиняють застосування антикоагулянту та починають прийом Ксарелто® за 0-2 години до наступного планового введення парентерального препарату (наприклад низькомолекулярного гепарину) або одразу після припинення застосування препарату для тривалого парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

Перехід з Ксарелто® на парентеральні антикоагулянти

Першу дозу парентерального антикоагулянту ввести тоді, коли потрібно було застосовувати наступну дозу Ксарелто®.

Застосування в особливих категоріях пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

Наявні обмежені клінічні дані стосовно пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові цих пацієнтів. Зважаючи на це, при лікуванні пацієнтів цієї категорії препарат Ксарелто® слід застосовувати з обережністю.

Застосування препарату не рекомендується пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

При призначенні хворим з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) або середнього (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда-П'ю (див. розділи «Протипоказання», «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Маса тіла

Корекція дози не потрібна (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Стать

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Препарат Ксарелто® можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів, яким складно ковтати цілі таблетки, таблетка препарату Ксарелто® може бути подрібнена та змішана з водою або яблучним пюре безпосередньо перед пероральним застосуванням.

Таблетки Ксарелто® в подрібненому вигляді також можна вводити за допомогою шлункового зонда (після перевірки правильності його розташування у шлунку). Подрібнені таблетки слід вводити з невеликою кількістю води через шлунковий зонд, після чого зонд промивати водою (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Ефективність та безпеку застосування препарату Ксарелто® дітям не вивчали. Дані з цього приводу відсутні. Тому не рекомендується застосовувати Ксарелто® дітям.

Передозування.

У зафіксованих поодиноких випадках передозування до 600 мг не спостерігали таких ускладнень, як кровотеча, або інших побічних реакцій. Внаслідок обмеженої абсорбції при введенні препарату у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня у плазмі крові.

Специфічного антидоту, який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану, немає.

При передозуванні препарату для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля.

Лікування кровотеч

При виникненні у пацієнта, який отримує ривароксабан, ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти прийом наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби можливо провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу й гемодинамічну підтримку, переливання препаратів крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, залежно від асоційованої анемії або коагулопатії) або тромбоцитів.

Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припинилась, слід розглянути можливість застосування спеціальних прокоагулянтних препаратів зворотної дії, таких як концентрат протромбінового комплексу (РСС), концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (rf VIIa).

Проте клінічний досвід застосування цих засобів при передозуванні ривароксабану обмежений. Рекомендації також базуються на обмежених доклінічних даних. Рішення про корекцію дози рекомбінантного фактора VIIa та титрування приймати виходячи зі ступеня контролю над кровотечею. У випадку масивних кровотеч слід розглянути питання про консультацію гематолога, залежно від ситуації (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну активність ривароксабану. Наявний обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти і апротиніну пацієнтам, які отримують ривароксабан. Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системного гемостатичного препарату десмопресину для усунення симптомів передозування ривароксабану немає. З огляду на високе зв'язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Побічні реакції.

Узагальнений профіль безпеки

Безпеку ривароксабану вивчали в 11 дослідженнях фази ІІІ з участю 32 625 пацієнтів, які отримували терапію ривароксабаном (див. таблицю 3).

Таблиця 3. Кількість пацієнтів, які брали участь у дослідженні, максимальні добові дози та тривалість лікування під час досліджень фази ІІІ

*Пацієнти, які отримали принаймні одну дозу ривароксабану

Найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, повідомляли про такі відзначені побічні реакції як кровотечі (див. розділ «Особливості застосування» та наведений нижче підпункт «Інформація щодо окремих побічних реакцій»). Найчастішими (≥4 %) були повідомлення про носові кровотечі (5,9 %) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (4,2 %).

Загалом, у близько 67 % пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу ривароксабану, відзначалися побічні реакції, які виникли після початку лікування. Майже у 22 % пацієнтів спостерігалися побічні реакції, які, на думку дослідників, були пов'язані з терапією препаратом. У пацієнтів, які отримували Ксарелто® 10 мг і яким проводили оперативне втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглобів, та у госпіталізованих соматичних хворих кровотечі відзначали приблизно у 6,8 % і 12,6 % пацієнтів відповідно, а анемія – у близько 5,9 % та 2,1 % відповідно. Серед пацієнтів, які приймали Ксарелто® в дозі 15 мг 2 рази на день з подальшим переходом на дозу 20 мг 1 раз на день для лікування ТГВ або ТЕЛА або Ксарелто® в дозі 20 мг 1 раз на день для профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА, кровотечі спостерігалися у майже 27,8 % пацієнтів, а анемію – у близько 2,2 % пацієнтів. У пацієнтів, які отримували лікування з метою попередження інсульту та системної емболії, кровотечі різного типу та ступеня тяжкості відзначалися з частотою 28 випадків на 100 пацієнто-років, а анемія з частотою 2,5 випадку на 100 пацієнто-років. У пацієнтів, які перенесли ГКС і отримували лікування для профілактики атеротромботичних явищ, частота кровотеч різного типу та ступеня тяжкості становила 22 випадки на 100 пацієнто-років. Анемія спостерігалася з частотою 1,4 випадку на 100 пацієнто-років.

Нижче у таблиці 4 наведено побічні реакції, що виникали при застосуванні Ксарелто®. Побічні реакції розподілені за класифікацією Класів Систем Органів (MedDRA) та частотою.

Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часті (≥1/10); часті (≥1/100 - <1/10); нечасті (≥1/1000 - <1/100); поодинокі (≥1/10000 - <1/1000); рідкісні (< 1/10000); частота невідома (не може бути встановлена, виходячи з наявних даних).

Таблиця 4. Усі побічні реакції, що виникали після початку лікування у пацієнтів, які брали участь у дослідженнях фази ІІІ

^A Спостерігалися під час профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводилося планове оперативне втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглобів.

^B Спостерігалися під час лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики рецидивів дуже часто у жінок віком < 55 років.

^С Визначалися як нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних явищ у пацієнтів, які перенесли ГКС (після ЧКВ).

Інформація щодо окремих побічних реакцій

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування Ксарелто® може асоціюватися з підвищеним ризиком виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі в будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи летальні наслідки) залежать від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування/Лікування кровотечі»). У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія зустрічалися частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, окрім належного клінічного нагляду у відповідних випадках доцільно проводити лабораторний контроль показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення прихованих кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають препарат, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування/Ризик розвитку кровотеч»). Можливе збільшення інтенсивності та/або тривалості менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез'ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках, як наслідок анемії, спостерігалися такі симптоми ішемії серця, як біль у грудях або стенокардія.

При застосуванні Ксарелто® були повідомлення про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Постмаркетингове спостереження

Наступні побічні реакції були зареєстровані у ході постмаркетингового спостереження під час застосування Ксарелто®. Частота цих побічних реакцій не може бути визначена за даними постмаркетингового спостереження.

З боку імунної системи: ангіоневротичний набряк та алергічний набряк (у ході досліджень фази ІІІ згадані явища відзначалися як нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100)).

Гепатобіліарні порушення: холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярне ураження) (у ході досліджень фази ІІІ згадані явища відзначалися як поодинокі (≥ 1/10000 до < 1/1000)).

З боку кровоносної та лімфатичної систем: тромбоцитопенія ((у ході досліджень фази ІІІ згадані явища відзначалися як нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100)) .

Повідомлення про небажані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик щодо препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері. По 1 або 4 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Байєр Фарма АГ, Німеччина/Bayer Pharma AG, Germany.

Байєр Хелскер Мануфактурінг С.Р.Л., Італія/Bayer Healthcare Manufacturing SRL, Italy.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина/

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Germany.

Віа Делле Гроане, 126-20024, Гарбаньяте-Міланезе, Італія/

Via Delle Groane, 126-20024 Garbagnate, Milanese, Italy.