КСЕЛОДА табл. п/плен. оболочкой 500 мг блистер №120

Для медицинского использования лекарственного средства

Кселода ^®

(Кселода ^®)

Место хранения:

Активное вещество: капецитабин;

1 таблетка, пленки, покрытой оболочкой, содержащей капецитабин 150 мг или 500 мг;

Вспомогательные вещества: безводная лактоза, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния; Мембрана пленки: для таблеток 150 мг - Opadry ^® 03A14309 розовый (гипромеллоза, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)); для таблеток 500 мг - Opadry ^® 03A14380 розовый (гипромеллоза, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)).

Дозировка. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физические и химические свойства: таблетки 150 мг двояковыпуклой, продолговатые, покрытые пленочной оболочкой оболочки, светло - персикового цвета метки кселода сверху, снизу - 150;

Таблетки 500 мг двояковыпуклой, продолговатые, покрытые пленочной оболочкой оболочки, персик, марки Кселодой сверху, снизу - 500.

Фармакотерапевтическая группа. Опухолевые агенты. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТС. L01B S06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика .

Капецитабин - netsytotoksychna ftorpirymidynu карбамат производное, предшественник пероральное цитотоксическое соединение 5-фторурацил (5-ФУ). Капецитабин фермент активируется в несколько этапов. Окончательное превращение в 5-ФУ происходит под tymidynfosforylazy в опухолевой ткани и в нормальных тканях, но, как правило, низок. В моделях ксенотрансплантатов рака капецитабина человека продемонстрировали синергический эффект в комбинации с доцетакселом, которая может быть связана с повышенной активностью доцетаксела tymidynfosforylazy.

Данные свидетельствуют о том, что метаболизм 5-FU анаболического пути блокирования реакции метилирования тимидина dezoksiurydylovoyi кислоты в кислоту, таким образом предотвращая синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Вложение 5-ФУ также ингибирует синтез РНК и белков. Так как ДНК и РНК необходимы для роста и деления клеток, 5-ФУ может вызвать тимидина дефицит, что способствует несбалансированного роста и гибели клеток. Эффекты ДНК и РНК в клетках с более выраженным более интенсивной пролиферацией и метаболизмом с более высокими уровнями 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг / ^м2 / день. Опции капецитабина, 5'-дезокси-5-ftortsytydynu (5'-DFTST) и 5'-дезокси-5-ftorurydynu (5'-ДФУР) на 1 день и 14 были сходными. На 14-й день, цифра 5-ФУ АУК на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к уменьшению 5-FU большего воздействия, чем доза пропорциональной фармакокинетики из-за нелинейный активный метаболит.

Поглощение

После перорального приема капецитабина быстро и полностью поглощается, то биотрансформации метаболитов 5'-дезокси-5-ftortsytydyn (5'-DFTST) и 5'-ДФУР. Потребление пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, но не оказывает существенного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболит 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг / м ² после еды концентрации максимально 14 дней С _{S M} капецитабина, 5'-DFTSR, 5'-ДФУР, 5-ФУ и FBAL составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мг / мл. Время достижения максимальной концентрации Т _{м ы} составляет 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часов получали AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36, 3 г × ч / мл, соответственно.

Распределение

Изучение человеческой плазмы в пробирке показали , что капецитабина, 5'-DFTST, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом альбумин) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

метаболизм

Он метаболизируется в печени под karboksylesterazy до метаболита 5'-DFTST, который затем преобразуется в 5'-ДФУР под tsytydyndezaminazy, расположенный в основном в печени и опухолевых тканях. Далее каталитическая активация 5'-ДФУР обусловлена ​​tymidynfosforylazy. Ферменты, участвующие в каталитической активации обнаруживаются в опухолевых тканях, а также в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Далее фермент biotrasformatsiya капецитабина в 5-ФУ приводит к повышению концентрации в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализована в опухолевых клетках стромы. После перорального введения капецитабина пациентов с колоректальным раком, соотношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях с соседними концентрациями тканей составило 3,2 (от 0,9 до диапазоне 8,0). Соотношение концентрации 5-ФУ в опухоли концентрации в плазме был 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), в то время как отношение концентраций в здоровых тканей к концентрации в плазме составляет 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N = 8). При измерении, активность tymidynfosforylazy было в 4 раза больше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с окружающим нормальных тканей. По данным иммуногистохимического исследования tymidynfosforylazy большей части локализованной в опухолевых клетках стромы.

Затем 5-ФУ katabolizuyetsya dyhidropirymidyndehidrohenazoyu (ДПД) с образованием менее токсичный дигидро-5-фторурацила (Fung _2). Dyhidropirymidynaza расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-ftorureyidopropionovoyi кислоты (FUPK). Конечная реакция является расщепление β-ureyidopropionazoyu FUPK с альфа-фтор-бета-аланин (FBAL), который появляется в моче. Активность Dyhidropirymidyndehidrohenazy ограничивает скорость реакции. Дефицит DPD может привести к повышению токсичности капецитабина.

Разведение

Полужизни (Т _1/2) капецитабина, 5'-DFTSR, 5'-ДФУР, 5-ФУ и FBAL составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часов. Капецитабином и капецитабина метаболиты в основном выводятся с мочой. Мочеотделение - 95,5% в фекалиях - 2,6%. Основной метаболит в моче FBAL, что составляет 57% от дозы. Примерно 3% дозы выводится с мочой в неизменном состоянии.

Комбинированная терапия

На первом этапе исследования I не выявили влияния препарата Xeloda ^® на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (С _макс и AUC) и влияние доцетаксел и паклитаксел на фармакокинетику препарата Xeloda ^® и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Население Фармакокинетический анализ был проведен после лечения с капецитабином в дозе 1250 мг / м ² два раза в день 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, общее состояние пациента индекс концентрации Карновского общего билирубина, сывороточного альбумина, АЛТ и ACT не оказало существенного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и FBAL.

У больных с метастазами печени. По данным фармакокинетических исследований у пациентов с легким и умеренной степенью печеночных нарушений, вызванными метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиции 5-ФУ может быть увеличена по сравнению с у больных без дисфункции печени. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью имеющейся.

Пациенты с нарушенной почечной функцией. В той или иной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкологических больных, фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). Уголовные влияют на величину 5'-ДФУР AUC (AUC увеличивается на 35% - с уменьшением на 50% CC) и FBAL (AUC увеличения на 114% при одновременном снижении космических аппаратов 50%). FBAL - метаболит, который имеет антипролиферативное действие.

Пожилой возраст. На основании данных анализа Фармакокинетические населения, которое включало пациентов в широком диапазоне возраста (27-86 лет), из которых 234 пациентов (46%) были в возрасте 65 лет и старше возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5 -FU. FBAL АУК увеличивается с возрастом (возрастом сопровождается увеличением AUC FBAL 15% 20%), что, вероятно, связано с изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального введения 825 мг / м ² капецитабина два раза в день в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N = 18) С _макс капецитабина была ниже на 36% и AUC - на 24% по сравнению с , что у пациентов Кавказа (N = 22). А так как у пациентов FBAL была японская национальность капецитабина понизить С _макс на 25% и AUC на 34% ниже по сравнению с пациентами Кавказа. Клиническое значение этого различия неизвестно. Там нет существенной разницы в воздействии других метаболитов (5'-DFTST, 5'-ДФУР и 5-FU).

Клинические характеристики.

Индикация.

Рак молочной железы:

Рак толстой кишки, колоректальный рак:

Рак желудка:

препарат для терапии первой линии распространения рака желудка, в сочетании с платиновыми на основе препаратов на.

Противопоказания.

Серьёзные, в том числе неожиданного ответа на историю лечения ftorpirymidynom. Повышенная чувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или фторурацил. Известный полное отсутствие активности dyhidropirymidyndehidrohenazy (ДПД) (см. Раздел «Особенности применения»).

Беременность и лактация.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Серьезные нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин).

Одновременный прием soryvudynu или структурные аналоги, такие как бривудин.

Противопоказания к применению любого лекарственного средства, которое используется в комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия.

Взаимодействие было встречено только у взрослых.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антикоагулянтов кумарин серии. Капецитабин увеличивает эффект непрямых антикоагулянтов (варфарин и fenprokumon), что может привести к нарушению свертывания крови и кровотечение через несколько дней или месяцев терапии капецитабином , а в некоторых случаях - в течение одного месяца после лечения Кселода ^®. В клиническом исследовании фармакокинетического взаимодействия, после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение с Xeloda ^® приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и 91% MHO. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушается, что показывает, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не оказывает никакого влияния на изоферментов 1A2 и 3A4. Пациенты одновременного приема капецитабина и пероральные антикоагулянты - производные кумарин, необходимо провести детальный мониторинг параметров свертывания крови (отношение международного нормализации или протромбиновое время) и корректировать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2C9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, которые метаболизируются изоферментом 2С9 цитохрома Р450, за исключением варфарин не проводились. Будьте осторожны при введении с капецитабином эти препараты (например, фенитоин).

Фенитоин. Одновременное применение препарата Кселода ^® и фенитоина сообщили отдельные случаи повышенных концентраций фенитоин плазмы, сопровождающиеся появлением симптомов интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярный контроль концентрации фенитоина в плазме.

Folinova кислота / фолиевая кислота. Folinova кислота не оказывает существенного влияния на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако folinova кислота влияет на фармакодинамику препарата Xeloda ^®, что может привести к повышенной токсичности капецитабина: максимально переносимой дозы препарата Xeloda ^® в монотерапии с прерывистой дозировкой схема является 3000 мг / м ² в день, и комбинированное использование folinovoyu кислоты (30 мг перорально два раза в день) - только 2000 мг / м ² в день. Увеличение токсичности можно при переходе от 5-FU / LV схемы лечения для капецитабина. Это также может произойти при использовании фолиевой кислоты, чтобы устранить дефицит фолиевой кислоты, из-за сходство между folinovoyu и фолиевой кислотой.

Soryvudyn и его аналоги. В литературе описаны клинически значимое взаимодействие между soryvudynom и 5-ФУ в результате ингибирования dyhidropirymidyndehidrohenazy soryvudynom. Это взаимодействие может привести к усилению летальной токсичности ftorpirymidyniv. Таким образом, препарат Кселода ^® не могут быть использованы одновременно с soryvudynom или структурных аналогов , таких как бривудина (см. Раздел «Противопоказания»). Период между началом лечения с Xeloda ^® и после лечения soryvudynom или структурных аналогов должны быть по меньшей мере 4 недели.

Антациды . Эффект антацидов , содержащих алюминий и гидроксид магния, фармакокинетики препарата Кселода ^®. Антациды, содержащие алюминий и магния гидроксид концентрации немного увеличить свою капецитабина и одного метаболита (5'-DFTSR) в плазме; три основных метаболитов (5'-ДФУР, 5-FU и FLA) капецитабина не затрагиваются.

Аллопуринол. Было взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим, можно избежать препарата Кселода ^® и аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимально переносимая доза препарата Xeloda ^® составляет 2000 мг / м ² в день для комбинированного использования с интерферона альфа-2а (3 млн МЕ / ^м2 в день) по сравнению с 3000 мг / м ² в день при применении препарата Кселода ^® в монотерапия.

Лучевая терапия. Максимально переносимая доза препарата Xeloda ^® в монотерапии с прерывистой дозировкой схеме составляет 3000 мг / м ² в день, комбинированное применение лучевой терапии рака прямой кишки - 2000 мг / м ² в день в непрерывном процессе лучевой терапии или ежедневно 6-недельный курс лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатина. Комбинированное применение капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба наблюдалось клинически значимых различий в капецитабина экспозиции или ее метаболитов, свободной платины и общей платины.

Бевацизумаб. Не наблюдалось клинически значимого действия на бевацизумаб фармакокинетику капецитабина и его метаболитов в присутствии присутствия оксалиплатина.

Лекарственное взаимодействие - питание

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о лекарственном Кселод ^® в течение 30 минут после еды. Поскольку имеющиеся данные о безопасности и эффективности на основе применения препарата Xeloda ^® с пищей, рекомендуется принимать препарат Кселода ^® с пищей. Препарат Кселода ^® с пищей приводит к замедлению скорости поглощения капецитабина.

Особенности применения.

Токсические эффекты, в зависимости от дозы. Понос, боль в животе, тошнота, стоматит, синдром ладонно-подошвенной (реакция кожи ладонной-подошвенной, ладонно-подошвенной erytrodyzesteziya). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя это может быть необходимо корректировать дозу или временно отмены препарата.

Диарея. Для следует тщательно наблюдать пациентов с тяжелой диареей, проводя их регидратации и восстановление электролиты потеряли во время обезвоживания. Может быть назначены стандартные препараты противодиарейные (например, лоперамид). Понос второй степени в соответствии с критериями Национального института рака Канады (NCIC СТС версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в день или ночь дефекации; Диарея третьей степени - как увеличить число дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбции. Понос 4 степени определяются как увеличение числа дефекаций ≥10 / день или массивный кровавый понос или необходимость парентерального инфузионного назначения. При необходимости, доза должна быть уменьшена (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Обезвоживание. Это необходимо, чтобы предотвратить развитие обезвоживания и сделать коррекцию дегидратации, если это происходит. Обезвоживание может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Обезвоживание может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с существующими почечной недостаточностью или когда капецитабина используются вместе с препаратами с известными нефротоксическими эффектами. Острая почечная недостаточность в результате обезвоживания может быть потенциально летальным. При дегидратации второй степени (или выше) лечение с Xeloda ^® следует немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление возможно при адекватном лечении коррекции и коррекции дегидратации / управления вызывает осаждение (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы в случае неблагоприятных событий, выделяющихся поведение, если это необходимо.

Ладонная-подошвенный синдром (синонимы - ладонный-подошвенная реакция кожи или ладонно-подошвенной erytrodyzesteziya или периферическая эритема, вызванная химиотерапией).

Долонно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності хворого і проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюванням, безболісним набряком або почервонінням долонь і/або підошов і/або дискомфортом.

Долонно-підошовний синдром ІІ ступеня проявляється болісним почервонінням і набряками кисті рук і/або підошов; викликаний цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність хворого.

Долонно-підошовний синдром ІІІ ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів і гострий біль долонь і/або підошов, і/або тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтам працювати або займатися повсякденною діяльністю.

У разі появи долонно-підошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прийом капецитабіну слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступній появі синдрому ІІІ ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити. Хворим, які одночасно отримують препарат Кселода ^® і цисплатин, застосування вітаміну B ₆ (піридоксин) не рекомендується з метою симптоматичного чи вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому, оскільки опубліковані дані свідчать, що це може призвести до зниження ефективності цисплатину. Деякі дані свідчать про те, що декспантенол ефективний для профілактики долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які отримували препарат Кселода ^® .

Кардіотоксичність. Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при застосуванні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіогенний шок, раптову смерть, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні ефекти частіше характерні для пацієнтів з ішемічною хворобою серця. При застосуванні препарату Кселода ^® повідомляється про випадки серцевих аритмій (включаючи фібриляцію шлуночків, піруетну шлуночкову тахікардію, брадикардію), стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. При призначенні препарату Кселода ^® пацієнтам із клінічно значущим захворюванням серця, аритміями і стенокардією необхідно виявляти обережність.

Гіпо- чи гіперкальціємія . Під час лікування препаратом Кселода ^® повідомлялося про гіпо- чи гіперкальціємію.

Захворювання центральної чи периферичної нервової системи . При призначенні препарату Кселода ^® пацієнтам із захворюванням центральної чи периферичної нервової системи, наприклад, метастазами в головний мозок чи невропатією, необхідно виявляти обережність.

Цукровий діабет або порушення рівня електролітів . При призначенні препарату Кселода ^® пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів необхідно виявляти обережність, оскільки застосування капецитабіну може призводити до погіршення їх перебігу.

Антикоагулянти – похідні кумарину . У дослідженні взаємодії з одноразовим застосуванням варфарину спостерігалося суттєве збільшення середньої величини площі під кривою «концентрація-час» (AUC) S-варфарину (на 57 %), що свідчить про наявність взаємодії, вірогідно, в результаті пригнічення капецитабіном ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнародне нормалізоване співвідношення чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту.

Порушення функції печінки. У зв'язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності у хворих з порушенням функції печінки застосування препарату Кселода ^® необхідно ретельно моніторувати у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості, незалежно від наявності чи відсутності метастазів у печінку. Якщо в результаті лікування капецитабіном спостерігається гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж у 2,5 рази порівняно з верхньою межею норми, застосування капецитабіну слід призупинити. Лікування капецитабіном як монотерапією можна відновити при зниженні рівня білірубіну і активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі.

Порушення функції нирок. Частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня у хворих з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну – 30-50 мл/хв) підвищена порівняно з такою в загальній групі пацієнтів.

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД). Іноді внаслідок дефіциту активності ДПД спостерігалася неочікувана тяжка токсичність (наприклад, стоматит, діарея, запалення слизових оболонок, нейтропенія та нейротоксичність), пов'язана з 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пацієнтів з низькою активністю ДПД або відсутністю активності ДПД, ферменту, який бере участь у розщепленні фторурацилу, існує підвищений ризик виникнення тяжких, небезпечних для життя або летальних побічних реакцій, спричинених фторурацилом. Хоча дефіцит ДПД неможливо встановити точно, відомо, що у пацієнтів з певними гомозиготними або деякими комбінованими гетерозиготними мутаціями в генетичному локусі DPYD, які можуть спричинити повну або практично повну відсутність ферментної активності ДПД (за визначенням лабораторних аналізів), спостерігається найвищий ризик небезпечної для життя або летальної токсичності, і таких пацієнтів не слід лікувати препаратом Кселода ^® (див. розділ «Протипоказання»). Для пацієнтів з повною відсутністю активності ДПД немає дози з доведеною безпекою.

Пацієнтів з частковим дефіцитом ДПД (зокрема з гетерозиготні мутації гена DPYD) і якщо вважають, що користь застосування препарату Кселода ^® переважає ризики (враховуючи доцільність призначення альтернативних режимів хіміотерапії не на основі фторпіримідину), слід лікувати з надзвичайною обережністю та проводити частий моніторинг із корекцією дози залежно від токсичності. Існує недостатньо даних, щоб рекомендувати певну дозу пацієнтам з частковою активністю ДПД за результатами проведення специфічного тесту.

У пацієнтів з нерозпізнаним дефіцитом ДПД, яких лікували капецитабіном, можуть спостерігатися прояви загрозливої для життя токсичності, подібні до гострого передозування (див. розділ «Передозування»). У разі гострої токсичності ІІ-IV ступеня лікування слід негайно відмінити. Слід розглянути питання про остаточну відміну лікування, базуючись на клінічній оцінці виникнення, тривалості та тяжкості спостережуваної токсичності.

Офтальмологічні ускладнення. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або порушення з боку рогової оболонки, особливо при наявності порушень з боку органів зору в анамнезі. При клінічній необхідності слід розпочати лікування порушень зору.

Тяжкі шкірні реакції. Лікування препаратом Кселода ^® може спричинити тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Слід остаточно припинити застосування препарату Кселода ^® пацієнтам, у яких розвинулися тяжкі шкірні реакції протягом застосування препарату.

Оскільки препарат, як допоміжну речовину, містить безводну лактозу, пацієнтам із вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа, порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати препарат Кселода ^® .

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам репродуктивного віку слід порадити запобігати вагітності протягом лікування капецитабіном. При настанні вагітності протягом лікування слід роз'яснити пацієнтці потенційний негативний вплив на плід. Слід застосовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування.

Вагітність

Застосування препарату Кселода ^® вагітним не вивчалося, однак можна припустити, що застосування препарату Кселода ^® може бути шкідливим для плода при застосуванні вагітним. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин капецитабін спричиняв ембріолетальність та тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності не слід застосовувати препарат Кселода ^® .

Годування груддю

Невідомо, чи проникає препарат Кселода ^® у грудне молоко людини. У грудному молоці лактуючих мишей були виявлені значні кількості капецитабіну та його метаболітів. Тому при лікуванні препаратом Кселода ^® не рекомендується немовлят годувати груддю.

Фертильність

Відсутні дані про вплив препарату Кселода ^® на фертильність. У базові дослідження застосування препарату Кселода ^® були включені тільки ті жінки репродуктивного віку та чоловіки, які погоджувалися застосовувати прийнятні методи контролю народжуваності для запобігання вагітності протягом дослідження та відповідний термін потому. У дослідженнях на тваринах спостерігався вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Препарат Кселода ^® може спричинити запаморочення, слабкість і нудоту.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Кселода ^® може призначати лише кваліфікований лікар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів. Для всіх пацієнтів рекомендований ретельний моніторинг протягом першого циклу лікування.

Лікування слід відмінити при прогресуванні захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Препарат приймають перорально, не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи водою.

Монотерапія

Рак ободової кишки, колоректальний рак та рак молочної залози. Рекомендована початкова добова доза препарату Кселода ^® як ад'ювантної терапії становить 2 500 мг/м ² поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів: приймати щодня протягом 2 тижнів, після чого роблять тижневу перерву. Сумарну добову дозу препарату Кселода ^® розподіляють на два прийоми (по 1250 мг/м ² поверхні тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалість ад'ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Комбінована терапія

Рак молочної залози. У комбінації з доцетакселом рекомендована початкова доза для лікування метастатичного раку молочної залози становить по 1250 мг/м ² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою (у поєднанні з доцетакселом 75 мг/м ² 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії). Премедикацію пероральними кортикостероїдами, такими як дексаметазон, проводять перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу пацієнтам, які отримують комбінацію капецитабін плюс доцетаксел.

Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка. У режимі комбінованого лікування початкову дозу препарату Кселода ^® необхідно зменшити до 800-1000 мг/м ² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою чи до 625 мг/м ² 2 рази на добу при безперервному застосуванні. При комбінації з іринотеканом (200 мг/м ² в день 1) рекомендована початкова доза становить 800 мг/м ² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою. Включення бевацизумабу у схему комбінованого лікування не впливає на початкову дозу препарату Кселода ^® .

Протиблювотні засоби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації призначають пацієнтам, які отримують препарат Кселода ^® у комбінації з цисплатином чи оксаліплатином перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для застосування цисплатину та оксаліплатину. Загальна рекомендована тривалість ад'ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Дозу препарату Кселода ^® розраховують залежно від площі поверхні тіла.

У таблицях 1, 2 наведено розрахунки стандартної та зниженої (див. «Корекція дози у процесі лікування») початкової дози препарату Кселода ^® 1250 мг/м ² чи 1000 мг/м ² .

Таблиця 1

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози препарату Кселода ^® 1250 мг/м ² залежно від площі поверхні тіла

Таблиця 2

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози препарата Кселода ^® 1000 мг/м ² залежно від площі поверхні тіла

Корекція дози у процесі лікування

Загальні рекомендації

Явища токсичності при лікуванні препаратом Кселода ^® можна усунути симптоматичною терапією і/або зміною дози препарату Кселода ^® (перервавши лікування чи зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, надалі її не збільшують.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно можуть бути серйозними чи можуть загрожувати життю, наприклад, алопеція, зміна смакових відчуттів, зміни нігтів, застосування препарату можна продовжувати в тій самій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу препарату.

Пацієнтів, які отримують лікування препаратом Кселода ^® , необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені дози не потрібно застосовувати додатково.

Гематологічна токсичність

Хворим із вихідним рівнем нейтрофілів <1,5 × 10 ⁹ /л і/або тромбоцитів <100 × 10 ⁹ /л не можна призначати терапію капецитабіном. Терапію слід призупинити, якщо у ході лікування під час позапланових лабораторних досліджень виявлено зниження рівня нейтрофілів <1,0 × 10 ⁹ /л або тромбоцитів <75 × 10 ⁹ /л.

Нижче наводяться рекомендації щодо зміни дози у разі токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).

Таблиця 3

Схема зниження дози препарату Кселода ^® (3-тижневий цикл або безперервне лікування)

* відповідно до загальних критеріїв токсичності (версія 1) групи спеціалістів по клінічним дослідженням Національного інституту раку Канади (NCIC CTG) або загальних критеріїв оцінки ступеню тяжкості побічних реакцій (CTCAE) програми оцінки терапії раку Національного інституту раку США, версія 4.0. Інформацію щодо долонно-підошовного синдрому і гіпербілірубінемії див. у розділі «Особливості застосування».

Зміна дози у разі виникнення явищ токсичності при застосуванні капецитабіну протягом 3-тижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні препарату Кселода ^® протягом 3-тижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

На початку курсу лікування при необхідності відстрочення терапії препаратом Кселода ^® чи іншим лікарським засобом слід відстрочити також призначення інших препаратів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря, не пов'язані із застосуванням капецитабіну, терапію препаратом Кселода ^® необхідно продовжувати та провести корекцію дози інших лікарських засобів-компонентів схеми відповідно до інструкцій для медичного застосування.

У разі необхідності відміни інших лікарських засобів-компонентів схеми лікування препаратом Кселода ^® можна продовжити при досягненні необхідних умов для повторного призначення препарату Кселода ^® .

Указані рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнтів.

Зміна дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

Корекція дози в особливих випадках

Хворі з порушеннями функції печінки

Даних з безпеки та ефективності для пацієнтів з порушенням функції печінки недостатньо для надання рекомендацій щодо корекції дози. Немає інформації про порушення функції печінки внаслідок цирозу або гепатиту.

Хворі з порушеннями функції нирок

Капецитабін протипоказаний хворим з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв за Кокрофтом-Голтом на початковому рівні). Частота виникнення побічних реакцій 3 або 4 ступенів у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв на початковому рівні) підвищується порівняно з таким у загальній популяції. Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю рекомендовано зменшити початкову дозу до 75 % від стандартної (1250 мг/м ² ). Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю зниження початкової дози 1000 мг/м ² не потрібне. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 51-80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна.

Рекомендується ретельний моніторинг та негайне переривання лікування при виникненні побічних явищ 2, 3 або 4 ступенів, а також, подальше коригування дози відповідно до таблиці 3. При зниженні рівня креатиніну менше 30 мл/хв лікування препаратом Кселода ^® необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій терапії.

Хворі літнього віку

Коригування початкової дози при монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у хворих віком ≥ 60 років побічні реакції 3 та 4 ступенів, пов'язані з лікуванням, розвивалися частіше, ніж у молодших пацієнтів.

При застосуванні препарату Кселода ^® в комбінації з іншими лікарськими засобами у хворих літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота побічних реакцій 3 та 4 ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з хворими молодшого віку. Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих віком ≥ 60 років.

При лікуванні препаратом Кселода ^® у комбінації з доцетакселом у хворих віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти побічних реакцій 3 та 4 ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні препаратом Кселода ^® та доцетакселом рекомендується зменшити початкову дозу препарату Кселода ^® до 75 % (950 мг/м ² двічі на добу). При відсутності явищ токсичності при лікуванні пацієнтів віком ≥ 60 років зниженою початковою дозою капецитабіну у комбінації з доцетакселем, дозу капецитабіну можна поступово збільшити до 1250 мг/м ² двічі на добу.

Діти.

Безпека і ефективність препарату Кселода ^® для дітей не вивчалися.

Передозування .

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та підтримуючі заходи з метою корекції клінічних проявів та запобігання можливих ускладнень.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Загальний профіль безпеки препарату Кселода ^® базується на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кселода ^® в режимі монотерапії чи в комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних показань для застосування. Профіль безпеки монотерапії препаратом Кселода ^® при метастатичному раку молочної залози, метастатичному колоректальному раку та раку ободової кишки в ад'ювантній терапії є порівнянним.

Найбільш частими і/або клінічно значимими побічними реакціями, пов'язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.

Побічні реакції, які, на думку дослідника, розглядались як можливо, ймовірно чи віддалено пов'язані із застосуванням препарату Кселода ^® , були отримані у клінічних дослідженнях монотерапії препаратом Кселода ^® та в клінічних дослідженнях застосування препарату Кселода ^® у комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних показань для застосування.

Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже часті (≥1/10), часті (від ≥1/100 до <1/10), нечасті (від ≥1/1000 до <1/100), рідкі (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідкі (<1/10000). У кожній групі за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

Монотерапія препаратом Кселода ^®

Нижче наведено побічні реакції, пов'язані з монотерапією капецитабіном, на основі об'єднаного аналізу даних безпеки, одержаних в ході трьох основних досліджень за участю 1900 пацієнтів (М66001, SO14695 та SO14796). Побічні реакції внесені у відповідну групу за частотою згідно із загальною частотою в об'єднаному аналізі.

Інфекції та інвазії: часті – герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасті – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення : нечасті – ліпома.

З боку системи крові та лімфатичної системи : часті – анемія, нейтропенія; нечасті – фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНО)/подовження протромбінового часу.

З боку імунної системи: нечасті – реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму : дуже часті – анорексія; часті – дегідратація, зменшення маси тіла; нечасті – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, знижене харчування, гіпертригліцеридемія.

Психічні розлади : часті – безсоння, депресія; нечасті – сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

З боку нервової системи : часті – головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії; нечасті – афазія, порушення пам'яті, атаксія, синкопе, розлади балансу, чутливі розлади, периферична нейропатія; дуже рідко - токсична лейкоенцефалопатія.

З боку органів зору : часті – сльозоточивість, кон'юнктивіт, подразнення органів зору; нечасті – зниження гостроти зору, диплопія; рідко – стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, точковий кератит.

З боку органів слуху та лабіринту вуха : нечасті – запаморочення, біль у вухах.

Кардіальні порушення : нечасті – нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття; рідко – фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.

Судинні розлади : часті – тромбофлебіт; нечасті – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, приливи, периферичне відчуття холоду.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті – задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасті – легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.

З боку шлунково-кишкового тракту : дуже часті – діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часті – шлунково-кишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасті – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.

З боку гепатобіліарної системи : часті – гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасті – жовтяниця; рідко – печінкова недостатність та холестатичний гепатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – долонно-підошовний синдром; часті – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасті – утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив'янка, реакції фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, оборотний променевий синдром; рідко – шкірний червоний вовчак; дуже рідко – тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини : часті – біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасті – набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м'язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасті – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз : нечасті – вагінальні кровотечі.

Загальні розлади: дуже часті – слабкість, астенія; часті – гіпертермія, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасті – набряк, лихоманка, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення температури тіла.

У даному контексті «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія препаратом Кселода ^® » вказані тяжкі побічні реакції і/або побічні реакції, що загрожують життю (3-4 ступеня), або медично значущі побічні реакції.

Комбінована терапія

Нижче наведені побічні реакції, зареєстровані при застосуванні препарату Кселода ^® у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування на основі даних з безпеки від більш ніж 3000 пацієнтів, додатково до вже зареєстрованих при монотерапії і/або спостерігалися з вищою частотою у будь-якому з основних клінічних досліджень.

Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу чи оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних реакцій при застосуванні препарату Кселода ^® .

Інфекції та інвазії: часті – оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.

З боку системи крові та лімфатичної системи : дуже часті – нейтропенія*, лейкопенія*, нейтропенічна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часті – пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія*.

З боку імунної системи : часті – реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму : дуже часті – зниження апетиту; часті – гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

Психічні розлади : часті – розлади сну, неспокій.

З боку нервової системи : дуже часті – парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль; часті – нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органів зору : дуже часті – сльозоточивість; часті – порушення зору, сухість очей, біль в очах, порушення зору, розпливчатість зору.

З боку органів слуху та лабіринту вуха : часті – дзвін у вухах, зниження слуху.

Кардіальні порушення : часті – фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда.

Судинні розлади : дуже часті – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часті – припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часті – ангіна, дизестезія глотки; часті – гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія.

З боку шлунково-кишкового тракту : дуже часті – запор, диспепсія; часті – кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі.

З боку гепатобіліарної системи : часті – відхилення рівня функціональних печінкових тестів.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – алопеція, порушення з боку нігтів; часті – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив'янка, нічна підвищена пітливість.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини : дуже часті – артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часті – біль у щелепах, м'язові спазми, тризм, слабкість у м'язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: часті – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну нирками, дизурія; рідко – гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні розлади : дуже часті – підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість*, чутливість до підвищеної температури, астенія; часті – запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції у місці введення, біль у місці інфузії, біль у місці ін'єкції.

Пошкодження (травми, рани), отруєння : часті – забій.

*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції 3 – 4 ступеня.

Окремі побічні реакції

Долонно-підошовний синдром

При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м ² двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад'ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастатичного колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався у 53-60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастатичним раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м ² двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22-30 % хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Метааналіз даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень продемонстрував, що долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % (2066) хворих у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном (95 % ДІ 201-288). З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов'язані наступні коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, добрий початковий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).

Діарея

Виникнення діареї під час лікування препаратом Кселода ^® спостерігали у майже 50 % хворих. За результатами мета-аналізу даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов'язані наступні коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов'язані наступні коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність

Окрім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані наступні побічні реакції з частотою менше 0,1 % при монотерапії капецитабіном на основі об'єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих від 949 пацієнтів – учасників 7 клінічних досліджень (2 – фази ІІІ і 5 – фази ІІ при метастатичному колоректальному раку та метастатичному раку молочної залози): кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

Енцефалопатія

Окрім указаних побічних реакцій, монотерапія препаратом Кселода ^® на основі об'єднаного аналізу даних з безпеки отриманих у ході 7 клінічних досліджень асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів

Хворі літнього віку . У пацієнтів віком ≥60 років, які отримували монотерапію препаратом Кселода ^® та комбіноване лікування препаратом Кселода ^® та доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій 3 та 4 ступеня та серйозних побічних реакцій, пов'язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком <60 років. У більшої кількості пацієнтів віком ≥60 років, які отримували комбіноване лікування препаратом Кселода ^® та доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування внаслідок побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком <60 років.

Мета-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень продемонстрував, що у дослідженнях усіх комбінацій з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігали статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії.

Стать

Мета-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень, при об'єднанні даних усіх досліджень продемонстрував, що жіноча стать статистично достовірно пов'язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниженням ризику розвитку нейтропенії.

Хворі з порушенням функції нирок

У хворих з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію препаратом Кселода ^® (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій 3 і 4 ступеня, пов'язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (36 % – у хворих без порушення функції нирок (N=268), 41 % – у хворих з нирковою недостатністю легкого ступеня (N=257) та 54 % – у хворих з помірною нирковою недостатністю (N=59)). У хворих з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %) порівняно з 33 % та 32 % хворих без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно, та частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21 % хворих під час перших двох курсів) порівняно з 5 % та 8 % у хворих з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

10 таблеток по 150 мг або по 500 мг у блістері. 6 блістерів з таблетками по 150 мг (60

таблеток) або 12 блістерів з таблетками по 500 мг (120 таблеток) у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія