КСАРЕЛТО табл. п/плен. оболочкой 20 мг №28

Для медицинского использования лекарственного средства

Ksarelo®.

(Xarelto ^® )

Место хранения:

Активный ингредиент: Ривороксабан;

1 таблетка, покрытый пленкой оболочкой, содержит 15 мг rivaroxaban;

1 таблетка, покрытый скорлупой пленки, содержит 20 мг rivaroxaban;

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кроскаррелоз натрия, гипромелоз 5 СР, гипромелоза 15 СР, моногидрат лактозы, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, макроул 3350, диоксид титана (E 172), оксид железа (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки покрыты 15 мг: круглые диоксидные таблетки красного цвета с треугольником и фигура 15 с одной стороны и кросс-ключ Bayer - с другой.

Таблетки, покрытые оболочкой 20 мг: круглые диоксидные таблетки коричневато-красные с треугольником и цифрой 20, с одной стороны, и перекрестное написание Байера - с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические агенты. ATT CODE B01A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Rivaroxaban - это высокоборновой прямой ингибитор фактора Ха, который имеет достаточно высокую биодоступность с пероральным введение. Блокировка факторной активности фактора прерывает внутренние и внешние пути каскада коагуляции, а в результате подавляет образование тромбина и образование тромба. Ривороксабан не напрямую нажимает активность тромбина (активированный фактор II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При нанесении людей отмечается дозозависимая ингибирование фактора Ха. При использовании NeoPlastin тесты Rivaroxaban демонстрируют зависимое от дозы влияния на время протромбинов, что значительно коррелирует с концентрациями в плазме крови (R = 0,98). При использовании других испытаний / наборов результаты будут разными. Показания устройства должны быть удалены в считанные секунды, поскольку MNV (международное нормализованное соотношение) калибруется и сбалансировано только для кумаринов и не может быть использовано для других антикоагулянтов.

У пациентов, получающих Риворосабан для лечения THP, телескопов и профилактики TGV и рассказывают рецидивов, 5/95-проценты для протромбин (новопластин) через 2-4 часа после получения планшета (то есть при достижении максимального эффекта) диапазон от 17 до 32 секунд. Для таблеток 15 мг 2 раза в день или от 15 до 30 секунд - для таблеток 20 мг 1 раз в день соответственно. С минимальной концентрацией ривороксабана (8-16 часов после принятия планшета) 5/95 проценты против дозы 15 мг rivaroxaban два раза в день от 14 до 24 секунд, а для дозы 20 мг риваросабана раз в день ( 18-30 часов после приема таблетки) - от 13 до 20 сек.

У пациентов с фибрилляцией нераспаданного атриума, принимающего rivarosaban для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95-проценты для протромбин (новопластин) через 1-4 часа после получения планшета (то есть при достижении максимального эффекта) диапазоны от 14 до 40 секунд у пациентов, получающих 20 мг один раз в день или от 10 до 50 секунд у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести, которые использовались 15 мг 1 раз в день. При минимальной концентрации (16-36 часов после принятия таблеток) 5/95 проценты у пациентов, получающих дозу 20 мг 1 раз в день, диапазон от 12 до 26 секунд, у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, которые получают Подготовка в дозе 15 мг 1 раз в день - от 12 до 26 секунд.

В ходе клинического и фармакологического исследования по изучению ингибирования фармакодинамики Ривороксабана у здоровых добровольцев взрослых (N = 22), оценка одноразовых доз (50 МЕ / кг) концентратов протромбинового комплекса (RSS) двух разных типов. : RSS от 3 факторов (факторы II, IX и X) и RSS 4 факторов (факторы II, VіІ, IX и X). При использовании RSS из 3 факторов уменьшение средних значений Pf (Neoplastin) наблюдалось примерно на 1,0 секунды за 30 минут, а на фоне RCC 4 факторов такие значения уменьшились примерно на 3,5 секунды Отказ Вместо этого RCC 3 факторов имели более мощное и быстрее общее влияние на ингибирование изменений в образовании эндогенного тромбина, чем RSS 4 факторов (см. Раздел «Передозировка»).

Кроме того, доза Rivaroxaban зависимо увеличивается активированное частичное время тромбопластина (ACTCH) и результат серьезного; Однако эти параметры не рекомендуются для оценки фармакодинамических эффектов rivaroxaban. При лечении Rivarosaban мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривороксабана может быть измерен путем калиброванного количественного антифактора теста (см. Раздел Фармакокинетики).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и эмболии системы с неподвижной атриальной фибрилляцией

Клиническая программа подготовки KSAreloto® была разработана для демонстрации эффективности использования ksareloto® для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с невыразовой фибрилляцией предсердий.

В базовом двойном слепом исследовании ракета А.Ф. принял участие 14 264 пациента, некоторые из которых получили XAReloto® в дозе 20 мг 1 раз в день (пациенты с зазором креатинина 30-49 мл / мин - 15 мг один раз в день ), другая часть - варфарин с титрованием на целевой уровень международного нормализованного соотношения (MnV) 2.5 (терапевтический диапазон 2.0-3,0). Средняя продолжительность лечения составила 19 месяцев, а самая длинная продолжительность лечения - до 41 месяцев. 34,9% пациентов получали ущербную терапию ацетилсалициловой кислотой и 11,4% получали антиаритмические препараты III класса, включая амиодарон.

Ksarelo® не дает варфарину в эффективности в основной совокупной конечной точке (инсульт и системной эмболии за пределами центральной нервной системы. Среди пациентов, получающих лечение в соответствии с протоколом во время приема препаратов, 188 грн и системной эмболии (1,71% в год), разработанные на Риваросабан и 241 (2,16% в год) - на варфарине (BP 0,79; 95% ди, 0,66- 0,96; р <0,001 по показателю «не уступает»). Среди всех пациентов, которые рандомизированы и проанализированы при подготовке препаратов, первичные события определялись у 269 пациентов в Риворосабане (2,12% в год) и 306 на Варфарине (2,42% в год) (BP 0,88; 95% ди, 0,74. -1,03; P <0,001 Согласно индикатору «не уступает»; p = 0,117 согласно индикатору "превышает").

Среди пациентов, получающих варфарин, индекс MNV находился в пределах терапевтического диапазона (от 2 до 3) в среднем в среднем 55% времени (средний 58%, ассортимент межкомпонеры - от

43-71). Эффективность Rivarosaban не отличалась в зависимости от показателя времени в терапевтическом диапазоне MnV в размещении одинакового размера (p = 0,74 для взаимодействия). В самом высоком квартиле (в соответствии со значениями в исследовательском центре) отношение рисков на ривариносабанах по сравнению с варфарином составила 0,74 (95% ди, 0,49-1,112).

Пациенты, проходящие процедуру кардиоверсии

Была проведена потенциальная рандомизированная открытая многоцентрированная поисковая система с критериями оценки маскировки (X-VRUT), которая приняла участие в 1504 пациентах (ранее обрабатываемых пероральными антикоагулянтами или не получена в прошлом такой терапии) с немаскими фибрилляцией предсердий и запланированной кардиоверсии Процедура, которая сравнила эффективность. Ривороксабана и скорректированная доза витамина К (рандомизация в соотношении 2: 1) для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений.

Кардиоверсия была использована под контролем на протяжении всей эхокардиографии (Сцеццо-КГ)

(1-5 дней предварительной обработки) или традиционной кардиоверсии (не менее трех недель предварительного лечения). Начало первичной конечной точки эффективности (комбинация инсульта, переходной ишемической атаки, системной эмболии за пределами центральной нервной системы, инфаркт миокарда и смерть благодаря сердечно-сосудистой патологии) отмечается в 5 (0,5%) пациентах из группы, получавшей rivaroxaban (n = 978), и 5 (1,0%) пациентов с антагонистом витамина К (N = 492; относительный риск 0,50; 95% ди 0,15-1,73; модифицированная популяция пациентов, которые были предписаны). События первичной точки безопасности (массивное кровотечение) наблюдались в 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентах, соответственно, в группах лечения Rivaroxaban (N = 988) и витамином К (N = 499) (относительно риск 0,76; 95% ди 0,21-2,67; образец для оценки безопасности). В этом поисковом изучении во время сердечной эффективности и безопасности были судейственными в группах Rivaroxaban и Vitamin K.

Лечение TGV, тел и профилактика отношений TGV и тел

Программа клинической исследований KSAReloto® была разработана для того, чтобы продемонстрировать эффективность KSAReloto® в качестве препарата для первичной и длительной терапии острого TGV и потока и предотвращения рецидива.

Во время трех рандомизированных контролируемых клинических исследований Phase III изучал более 9 400 пациентов (Einstein DVT, расширение Эйнштейна и Эйнштейна) и дополнительный анализ в соответствии с указанными параметрами исследования Einstein DVT и Einstein PE. Общая продолжительность комплексного лечения во всех исследованиях составила максимум 21 месяц.

В исследовании Эйнштейн DVT изучал 3449 пациентов с острым ТГВ, чтобы лечить ТГВ и предотвращение повторного развития THW и тел (пациентов с клиническими испытаниями телекоммуникаций не были включены в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки доктора.

В течение первых 3 недель терапии для лечения TGV Rivaroxaban использовался в дозе 15 мг два раза в день. После этого периода пациенты получали Rivarosaban в дозе 20 мг
Один раз в день.

В исследовании Эйнштейн ПЭ изучал 4832 пациента с острым телом для лечения потока и профилактики рецидивов THW и тел. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки доктора.

В качестве первичной терапии острой палаты использовали rivaroxaban в дозе 15 мг два раза в день в течение трех недель. Следующее лечение продолжалось rivaroxaban в дозе 20 мг 1 раз в день.

В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарина, по меньшей мере, 5 дней в сочетании с антагонистом витамина К перед достижением терапевтического диапазона PF / MNV (≥2,0). Следующее лечение продолжалось антагонисту в витаминах K в дозе, необходимой для поддержки значения Pf / MnV в терапевтическом диапазоне 2-3.

В исследовании расширение Эйнштейна изучала 1197 пациентов с THW или тел, чтобы предотвратить повторное возникновение THW и тел. Продолжительность лечения дополнительно составила 6 или 12 месяцев у пациентов, которые завершили 6 или 12-месячный курс венозной терапии тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки доктора. Келет в дозе 20 мг 1 раз в день по сравнению с плацебо.

Во всех исследованиях фазы III использовали одинаковые заранее определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Основной показатель эффективности был рецидивами, причем клинические проявления, определенные как набор повторных THP или летального или не гибкого потока.

Индикатор вторичного эффективности определяли как набор рецидивов THW, нелепыя сказок и смертельных случаев по всем причинам.

В исследовании Einstein DVT Rivaroxaban продемонстрировал не менее эффективность, чем эноксапарин / антагонист витамина К в соответствии с основным показателем эффективности (P <0,0001) (согласно показателю «не уступает); Коэффициент рисков: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (по указателю "превышает").

В исследовании Эйнштейна ПЭ, Ривороксабан не уступает эноксапарину / антагонисту витамина К в отношении первичного показателя эффективности (P = 0,0026 (согласно показателю «не уступает»); соотношение рисков: 1,123 (0,749 -1,684)).

В исследовании расширение Einstein Rivarosaban показало преимущество в отношении плацебо на первичных и вторичных показателях эффективности. Частота событий основного индикатора безопасности (массивное кровотечение) у пациентов, получающих ksareloto® 20 мг 1 раз в день, было количественно немного выше по сравнению с плацебо. Частота вторичного индекса безопасности (массивное или клинически значимое нентестовое кровотечение) было выше у пациентов, получавших Xareloto® 20 мг в день по сравнению с плацебо.

Применение к детям

Европейское медицинское агентство задержало обязательство представить результаты исследований по использованию KSAReloto® в одной или нескольких подгруппах представителей детского населения для лечения тромбоэмболических осложнений.

Европейское медицинское агентство отказалось от права требует обязательства подать результаты исследований по использованию ksareloto® во всех подгруппах представителей детского населения для лечения тромбоэмболических осложнений. Для ознакомления с информацией о применении препарата для детей см.. Раздел «Дети».

Фармакокинетика.

Всасывание и биодоступность

Rivarosaban быстро поглощается; Максимальная концентрация ( _макс. ) Достигается из-за

Через 2-4 часа после получения таблетки.

Абсолютная биодоступность риварозабана после дозы высока высока и составляет 80-100% для таблеток 2,5 мг и 10 мг, независимо от еды. Расход пищи не влияет на индикаторы AUC (площадь под кривой зависимости - это время концентрации) или C _Max Rivaroxaban в дозе 2,5 мг и 10 мг.

При получении в связи с уменьшением всасывания для риваросабанских таблеток
20 мг определяли биодоступностью 66%. При использовании XARELOTO® 20 мг вместе с едой было обнаружено, что среднее значение AUC увеличивается на 39% по сравнению с введением таблеток на пустом желудке, что указывает на почти полное поглощение и высокую биодоступность с пероральным введением. KSARelo® 15 мг и 20 мг следует принимать при еде (см. «Способ применения и доза»).

Фармакокинетика rivaroxaban приближается к линейному при применении в дозах до 15 мг
1 раз в день. При введении во время еды, фармакокинетика таблеток Ksareloto
15 мг и 20 мг пропорциональны дозам-зависимым. При использовании более высоких доз всасывание rivaroxaban ограничено параметрами растворимости, в то время как на фоне более высоких доз происходит снижение биодоступности и степени присяги.

Фармакокинетика ривороксабана характеризуется умеренной изменчивостью; Индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Поглощение риварозабана зависит от места выпуска лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Существует 29% и 56% снижение AUC и C _MAX с использованием гранулята rivaroxaban с выделением активного ингредиента в проксимальном отделе тонкой кишки по сравнению с формой таблетки. Экспозиция уменьшается еще больше при выпуске активного вещества в дистальном отделении тонкой кишки или восходящей части толстой кишки. Необходимо избегать введения риварозабана дальнего желудка, так как он может привести к уменьшению поглощения и подходящего воздействия воздействия.

Биодоступность (AUC и C _max ) сравнивали с rivarosaban 20 мг, предписанным перорально в форме измельченной таблетки, смешанной с картофельным пюре яблока, или водой, введенной через зонд желудка сразу после жидкого пищи, а также для получения целой таблетки. Принимая во внимание прогнозируемый доз-пропорциональный фармакокинетический профиль rivaroxaban, результаты этого исследования по биодоступности, вероятно, будут связаны с более низкими дозами rivaroxaban.

Распределение

Привязка к плазменным белкам у людей высока и составляет около 92% - 95%, с основным связующим компонентом сывороточного альбумина. Объем распределения - умеренный, индикатор VSS (объем распределения в равновесии) составляет почти 50 литров.

Метаболизм и выход из организма

Почти 2/3 принятой дозы Rivaroxaban метаболизируется со следующим выводом половины метаболитов почками, а другая половина - с фекалиями. Остальные (1/3) принятой дозы получают непосредственно почками в виде неизменного активного вещества с мочой, главным образом активно почечной секреции.

Метаболизм Rivaroxaban обеспечивается изо нями CYP3A4, CYP2J2 и независимым от системных механизмов CYP Cytochrome. Основными достопримечательностями бионтрасформации являются морфолин-группа, проходящая окислительное разложение, а также амидные группы, которые подвержены гидролизу. На основе данных, полученных in vitro , rivarosaban представляет собой субстрат транспортных белков P-GP (P-GlycoProtein) и BCRP (сопротивление белка для рака молочной железы).

Наиболее важное соединение в плазме крови человека не изменчиваем, Rivarosaban, со значительными или активными циркулирующими метаболитами не обнаружены. Rivarosaban, системный клиренс которого составляет около 10 л / ч, можно отнести к лекарственному продукту низкого уровня. После внутривенного использования дозы 1 мг, период полураспада составляет около 4,5 часов. Когда устное использование удаления ограничено скоростью поглощения. При удалении Rivarosaban от плазмы терминал период полураспада составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых людей.

Специальные группы пациентов

Пол . У мужчин и женщин клинически значимые различия в фармакокинетике не обнаружены (см. Раздел «Способ применения и доза»).

Пациенты пожилых людей. У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксабану у плазмі вищі, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно у 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів головним чином унаслідок зниженого загального та ниркового кліренсу. Немає потреби в корекції дози.

Різні вагові категорії. Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрації ривароксабану у плазмі (менше 25 %). Немає потреби в корекції дози.

Міжетнічні особливості. Клінічно значущі розходження фармакокінетики (ФК) та фармакодинаміки (ФД) у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися.

Печінкова недостатність . У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників (у середньому 1,2-разове збільшення AUC ривароксабану) у контрольній групі здорових добровольців. У хворих на цироз печінки із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (у 2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв'язаної речовини підвищувалася у 2,6 раза. У цих пацієнтів також зареєстровано зниження виведення ривароксабану з сечею, подібне до того, що характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня.

Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

Пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження) у пацієнтів із середньотяжким порушенням функції печінки, ніж у здорових добровольців; ПЧ також (2,1-кратно) подовжувався. Пацієнти з середньотяжким порушенням функції печінки були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої залежності ФК/ФД між концентрацією та ПЧ.

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам з хворобами печінки, що супроводжуються коагулопатією з клінічно значимим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда-П'ю (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність . Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну. В осіб з легким (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), середньотяжким (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) порушенням функції нирок, концентрації ривароксабану у плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза більші порівняно з такими у здорових добровольців. Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів. В осіб з легким, середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було відповідно в 1,5, 1,9 та 2 рази більшим порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростало у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.

З огляду на високе зв'язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ксарелто® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні дані, відмічені у пацієнтів. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для профілактики ТГВ у дозі 20 мг 1 раз на добу, середній геометричний показник концентрації (інтервал прогнозування – 90 %) через 2-4 години та майже через 24 години після застосування (час, що приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальної концентрації у проміжках між прийомами доз) становив 215 (22-535) і 32 (6-239) мкг/л відповідно.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв'язки. Оцінка фармакокінетичного/ фармакодинамічного (ФК/ФД) взаємозв'язку між концентрацією ривароксабану в плазмі крові та деякими фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, Heptest) проводилась на тлі застосування великого діапазону доз (5-30 мг двічі на добу). Взаємозв'язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Е _max моделі. Щодо ПЧ - найбільш достовірні дані отримують шляхом застосування лінійної моделі перетинання відрізків. В залежності від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може мати суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ, вихідний ПЧ становив близько 13 секунд, а кутовий коефіцієнт – від 3 до 4 сек/(100 мкг/л). Результати ФК/ФД аналізів у дослідженнях фаз ІІ та ІІІ відповідали даним, отриманим у здорових добровольців.

Дитячий вік . Ефективність та безпека застосування препарату у дітей та підлітків до 18 років не вивчалася.

Доклінічні дані з безпеки

Існуючі доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, фототоксичності, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.

У дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігались ефекти, пов'язані, головним чином, з надмірно вираженою фармакодинамічною дією ривароксабану. Не зареєстровано впливу на фертильність у самиць та самців щурів. У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність, пов'язану з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (геморагічні ускладнення).

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь та одним чи кількома факторами ризику, такими як застійна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, вік ≥ 75 років, цукровий діабет, інсульт або транзиторна ішемічна атака в анамнезі.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) і профілактика рецидиву ТГВ та ТЕЛА у дорослих (див. розділ «Особливості застосування» стосовно пацієнтів з ТЕЛА, що мають нестабільні гемодинамічні показники).

Протипоказання.

Взаємодія з іншими лікарськими з асобами та інші види взаємодій.

Інгібітори CYP3A4 та P-gp

Одночасне застосування ривароксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу) або ритонавіру (600 мг двічі на добу), призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану та 1,7-кратного/1,6-кратного збільшення середньої Сmax ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату, що може призводити до підвищення ризику кровотечі. Зважаючи на це, застосування Ксарелто® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол або інгібіторами ВІЛ- протеази. Ці препарати є потужними інгібіторами CYP3A4 та одночасно P-gp (див. розділ «Особливості застосування»).

Речовини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP 3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрації ривароксабану у плазмі крові меншою мірою.

Наприклад, кларитроміцин (500 мг двічі на добу), що значно інгібує активність ізоферменту CYP 3A4 і помірно ‑ P‑gp, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим (щодо застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг тричі на добу), що помірно інгібує активність ізоферменту CYP 3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і Сmax ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості, на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на день) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення Сmax ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення Cmax ривароксабану в 1,6 раза порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу), вважається інгібітором CYP 3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект щодо пригнічення активності фактора Ха, що не супроводжувалося додатковими змінами проб на згортання крові (ПЧ (протромбінового часу), АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу)). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Через збільшення ризику розвитку кровотеч слід з обережністю ставитися до одночасного застосування з іншими антикоагулянтами (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)/інгібітори агрегації тромбоцитів

Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) і 500 мг напроксену клінічно клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь.

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні Ксарелто® та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном (15 мг) і клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг), але у підгрупі пацієнтів відзначене релевантне збільшення тривалості кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-селектину або GPIIb/IIIa-рецептора.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні ривароксабану пацієнтам, які одночасно застосовують НПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Варфарин

При переході пацієнтів з антагоністу вітаміну К варфарину (МНВ 2–3) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНВ 2–3) протромбіновий час та МНВ (Neoplastin) збільшувалися більш як адитивно (відзначалися окремі значення МНВ до 12), у той час як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактору Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) був адитивним.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти ривароксабану під час періоду переходу, можуть бути використані тести на визначення активності анти-Ха, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану .

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати визначення МНВ при досягненні С _min ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктори CYP3А4

Одночасне застосування ривароксабану та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP3A4 і P-gp, призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану та паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану у плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з препаратом потужних індукторів CYP3A4, окрім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу.

Інші препарати супутньої терапії

Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну), аторвастатином (субстрат CYP3A4 і P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує будь-які важливі ізоформи цитохрому CYP, такі як CYP3A4.

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на показники згортання крові (ПЧ, АЧТЧ, Hep Test) є передбачуваний, з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливості застосування.

Упродовж періоду лікування рекомендується здійснювати клінічний нагляд, що відповідає практиці застосування антикоагулянтів.

Ризик розвитку кровотечі

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнтам, які приймають Ксарелто®, слід перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат при захворюваннях, що супроводжуються підвищеним ризиком розвитку кровотеч. У випадку серйозної кровотечі застосування Ксарелто® слід припинити.

У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія зустрічались частіше на тлі довготривалої терапії ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, додатково до належного клінічного нагляду, у відповідних випадках доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч.

Певні категорії пацієнтів, згідно із зазначеним нижче, мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак та симптомів геморагічних ускладнень та анемії (див. розділ «Побічні реакції»).

При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну чи артеріального тиску нез'ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Незважаючи на те, що лікування ривароксабаном не вимагає проведення стандартного моніторингу його експозиції, визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів може виявитись корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану здатні вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема при передозуванні та екстрених хірургічних втручаннях (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції нирок

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація ривароксабану у плазмі крові може суттєво підвищуватися (в середньому у 1,6 раза), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі.

Слід з обережністю застосовувати Ксарелто® пацієнтам з кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв.

Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).

Слід з обережністю застосовувати Ксарелто® хворим із порушенням функції нирок, які одночасно отримують інші лікарські засоби, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосування Ксарелто® пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом та позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P‑gp, тому вони можуть підвищувати концентрації ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику виникнення кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), ацетилсаліцилову кислоту та інгібітори агрегації тромбоцитів. Пацієнтам із ризиком розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші фактори ризику розвитку кровотеч

Як і інші антитромботичні препарати ривароксабан не рекомендується застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком виникнення кровотечі, у тому числі при наявності:

Пацієнти зі штучними клапанами серця

Безпека та ефективність Ксарелто® не вивчались у пацієнтів зі штучними серцевими клапанами, тому відсутні дані, які підтверджують, що Ксарелто® у дозі 20 мг (15 мг у пацієнтів із нирковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня) забезпечує достатню антикоагуляцію у цієї групи пацієнтів. Не рекомендується застосовувати Ксарелто® для лікування таких пацієнтів.

Пацієнти з ТЕЛА та нестабільними гемодинамічними параметрами або хворі, яким необхідний тромболізис чи легенева емболектомія

Не рекомендується застосовувати Ксарелто® як альтернативу нефракціонованому гепарину у пацієнтів з легеневою емболією, що мають нестабільні гемодинамічні параметри або можуть проходити процедуру тромболізису чи легеневої емболектомії, оскільки безпеку та ефективність використання Ксарелто® у цих клінічних ситуаціях не встановлено.

Cпинномозкова (епідуральна/спінальна) анестезія або пункція

При нейроаксіальній анестезії (епідуральній/спінальній анестезії) або виконанні спінальної/епідуральної пункції існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може привести до тривалого чи незворотнього паралічу, у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських препаратів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункції також можуть сприяти підвищенню ризику вказаних ускладнень. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак або симптомів неврологічних розладів (наприклад оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункції кишечнику або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необхідні термінова діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу. Відсутній клінічний досвід застосування 15 мг та 20 мг ривароксабану у таких ситуаціях.

Для зниження потенційного ризику кровотечі асоційованої із одночасним застосуванням ривароксабану та спинномозковою (епідуральною/спінальною) анестезією або пункцією необхідно брати до уваги фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або вилучення епідурального катетера або люмбальної пункції найкраще проводити, коли очікується слабкий антикоагуляційний ефект ривароксабану (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»). Однак точний час досягнення достатнього зниження антикоагуляційного ефекту у кожного пацієнта не відомий.

Вилучати епідуральний катетер, на основі загальних фармакокінетичних характеристик, слід щонайменше через подвійний період напіввиведення, тобто не раніше ніж через 18 годин для пацієнтів молодого віку та 26 годин для пацієнтів літнього віку після призначення останньої дози ривароксабану (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»). Ривароксабан не приймати протягом перших 6 годин після вилучення епідурального катетера.

У випадку травматичної пункції призначення ривароксабану варто відкласти на 24 години.

Рекомендації щодо дозування препарату до та після інвазивних процедур і хірургічного втручання

У разі необхідності інвазивних процедур або хірургічних втручань застосування Ксарелто® 15 мг і 20 мг слід припинити щонайменше за 24 години до втручання, якщо це можливо, та на основі клінічного рішення лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, слід оцінити наявність підвищеного ризику виникнення кровотечі і терміновість втручання.

Застосування Ксарелто® потрібно відновити після проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання так швидко, як тільки досягнуто адекватного гемостазу, та якщо застосування препарату дозволяє клінічна ситуація в цілому, що встановлено лікарем (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися з віком (див. розділ «Фармакокінетика»).

Інформація про допоміжні речовини

Ксарелто® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа та мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Ефективність та безпека застосування Ксарелто® вагітними жінками не вивчалася.

Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Через потенційну репродуктивну токсичність, значний ризик виникнення кровотеч та проходження ривароксабану через плацентарний бар'єр застосування Ксарелто® у період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Жінкам репродуктивного віку слід слід уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.

Годування груддю

Ефективність та безпека застосування Ксарелто® жінками у період годування груддю не вивчалася. У ході досліджень на тваринах встановлено, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Відповідно Ксарелто® протипоказаний до застосування у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії.

Фертильність

Спеціальні дослідження з оцінки впливу ривароксабану на фертильність людини не проводились. У ході дослідження фертильності самців і самиць щурів не було виявлено жодного впливу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ксарелто® проявляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Повідомляли про побічні реакції, такі як випадки синкопального стану (частота: нечасто) або запаморочення (частота: часто) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам, у яких відзначаються побічні реакції такого типу, не слід керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Профілактика інсульту та системної емболії

Рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 20 мг 1 раз на добу, ця доза також є максимальною рекомендованою дозою.

Лікування препаратом Ксарелто® слід проводити протягом тривалого часу за умови, що користь від профілактики інсульту та системної емболії переважає ризик розвитку кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

У випадку пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікування із прийомом 1 раз на добу згідно рекомендованого дозування. Не слід приймати подвійну дозу у той самий день, щоб компенсувати пропущену таблетку.

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА

Протягом перших 3 тижнів для лікування гострого ТГВ і ТЕЛА рекомендується призначати по

1 таблетці Ксарелто® 15 мг двічі на добу, після чого – по 20 мг Ксарелто® 1 раз на добу для тривалого лікування і профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА згідно наведеного режиму застосування препарату.

Тривалість лікування визначається індивідуально після ретельної оцінки користі від застосування та потенційного ризику розвитку кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»). Рішення про короткострокову терапію (принаймні протягом 3 місяців) приймається, виходячи з наявності тимчасових факторів ризику (наприклад, нещодавно перенесена операція, травма, іммобілізація), а стосовно довгострокової – на підставі стійких факторів ризику або ідіопатичного ТГВ чи ТЕЛА.

У разі пропуску таблетки Ксарелто® по 15 мг під час лікування по 15 мг препарату двічі на добу (1-21 день) пацієнт повинен негайно прийняти дозу Ксарелто®, щоб забезпечити прийом 30 мг Ксарелто® на добу. У цьому випадку можна прийняти одночасно 2 таблетки по 15 мг. Наступного дня слід продовжити звичайний режим по 15 мг двічі на добу, як рекомендовано.

У випадку пропуску прийому таблетки під час режиму лікування один раз на добу (22 день і далі) пацієнту слід прийняти Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікування із прийомом 1 раз на добу згідно рекомендованого дозування. Не слід приймати подвійну дозу у той самий день, щоб компенсувати пропущену таблетку.

Перехід з антагоністів вітаміну К на Ксарелто®

Після прийняття рішення про перехід з антагоніста вітаміну К на Ксарелто® з метою профілактики інсульту та системної емболії необхідно припинити терапію антагоністами вітаміну К і починати застосування Ксарелто®, коли показник Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) становитиме ≤ 3.

У пацієнтів, які проходять лікування ТГВ, ТЕЛА та яким проводять профілактику їх повторного виникнення, терапія антагоністами вітаміну К має бути припинена, а застосування Ксарелто® слід починати при досягненні показника МНВ ≤ 2,5.

При переході пацієнтів з антагоністів вітаміну К на Ксарелто® після застосування Ксарелто® значення МНВ можуть бути хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом для оцінки антикоагулянтної активності Ксарелто®, тому його не слід використовувати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з Ксарелто® на антагоністи вітаміну К

Існує можливість недостатньої антикоагуляції протягом періоду переходу з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К. Так само, як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку має бути забезпечена безперервна адекватна антикоагуляція. Необхідно пам'ятати про те, що на тлі застосування Ксарелто® можуть визначатися хибно підвищені значення МНВ.

У разі переходу з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К антагоніст вітаміну К cлід починати приймати одночасно з Ксарелто® і продовжувати одночасний прийом, допоки показник МНВ не буде становити ≥ 2. Упродовж перших двох днів періоду переходу можна використовувати стандартне дозування антагоніста вітаміну К. Надалі дозування антагоніста вітаміну К коригується залежно від значення МНВ.

Поки пацієнт одночасно застосовує Ксарелто® та антагоніст вітаміну К, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (перед прийомом наступної дози Ксарелто®). Після припинення застосування Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто®

Пацієнтам, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто® слід розпочинати за 0-2 години до моменту наступного планового введення парентерального препарату (наприклад низькомолекулярного гепарину) або у момент припинення застосування препарату для постійного парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

Перехід з Ксарелто® на парентеральні антикоагулянти

Першу дозу парентерального антикоагулянту ввести у той час, коли слід було б застосовувати наступну дозу Ксарелто®.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

Наявні обмежені клінічні дані у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові. Зважаючи на це, при лікуванні пацієнтів цієї категорії препарат Ксарелто® слід застосовувати з обережністю. Не рекомендується застосування препарату пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну

30-49 мл/хв) або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) рекомендовані наступні схеми дозування:

Після закінчення цього періоду рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу. У випадку, якщо ризик розвитку кровотечі у пацієнта переважає ризик рецидивів ТГВ та ТЕЛА, необхідно розглянути питання про зниження дози з 20 мг 1 раз на добу до 15 мг 1 раз на добу. Рекомендація стосовно застосування дози 15 мг виходить з фармакокінетичних даних і не досліджувалась у клінічних умовах (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

При призначенні хворим з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком виникнення кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда-П'ю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Маса тіла

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Стать

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застосування у пацієнтів, які проходять процедуру кардіоверсії

Дозволяється розпочинати або продовжувати застосування Ксарелто® у пацієнтів, які можуть потребувати кардіоверсії.

При проведенні кардіоверсії під контролем черезстравохідної ехокардіографії (ЧСЕхо-КГ) у пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянти, застосування Ксарелто® необхідно розпочати принаймні за 4 години до кардіоверсії для забезпечення адекватного рівня антикоагуляції (див. Розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). Для всіх пацієнтів до проведення кардіоверсії потрібно отримати підтвердження того, що вони приймали Ксарелто® згідно з призначенням. Під час прийняття рішення про початок та тривалість лікування необхідно враховувати рекомендації усталених керівництв стосовно антикоагуляційної терапії у хворих, які проходять процедуру кардіоверсії.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Таблетки слід вживати під час їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів, які не мають змоги проковтнути цілу таблетку, препарат Ксарелто® може бути подрібнений та змішаний з водою або їжею м'якої консистенції, такою як яблучне пюре, безпосередньо перед прийомом перорально. Після призначення пацієнту таблеток Ксарелто® 15 мг чи 20 мг у подрібненому стані препарат у вказаному вигляді необхідно приймати у безпосередньому зв'язку з введенням їжі.

Таблетки Ксарелто® у подрібненому вигляді можуть бути введені через шлунковий зонд. Правильне розташування зонду у шлунку має бути перевірено перед введенням Ксарелто®. Подрібнені таблетки слід вводити з невеликою кількістю води через шлунковий зонд, після чого зонд слід промити водою. Після призначення пацієнту таблеток Ксарелто® 15 мг або 20 мг у подрібненому стані, препарат у вказаному вигляді необхідно ввести через зонд одразу після ентерального харчування (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Ксарелто® у дітей до 18 років не встановлена. Дані щодо цієї категорії відсутні. Тому не рекомендується застосування препарату дітям до

18 років.

Передозування.

Зафіксовано рідкісні випадки передозування (до 600 мг) без таких ускладнень як кровотеча або інші побічні реакції. Унаслідок обмеженої абсорбції при введенні препарату у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня у плазмі крові.

Не існує специфічного антидоту, який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану.

При передозуванні препарату для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля.

Лікування кровотеч

При виникненні ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад, механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу та гемодинамічну підтримку, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, залежно від стану, що виник: анемія або коагулопатія) або тромбоцитів.

Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припинилася, слід розглянути можливість застосування прокоагулянтних препаратів зворотньої дії, таких як концентрат протромбінового комплексу (РСС), концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (r-FVIIa). Проте досвід застосування цих засобів при передозуванні ривароксабану обмежений. Рекомендації також базуються на обмежених неклінічних даних. Корекція дози рекомбінантного фактору VIIa має здійснюватися та титрування повинно проводитися залежно від ступеня контролю над кровотечею. У випадку масивних кровотеч слід розглянути питання про консультацію гематолога, залежно від ситуації (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну активність ривароксабану. Наявний обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти і апротиніну у пацієнтів, які отримують ривароксабан. Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системного гемостатичного препарату десмопресину для усунення симптомів передозування ривароксабану немає. З огляду на високе зв'язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Безпека застосування ривароксабану вивчалась в 11 дослідженнях фази ІІІ з участю

32625 пацієнтів, які отримували ривароксабан (див. таблицю 3).

Таблиця 3. Кількість пацієнтів, які брали участь у дослідженнях, максимальна добова доза та тривалість лікування у дослідженнях фази ІІІ

* Пацієнти, які отримали принаймні 1 дозу ривароксабану

Найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, повідомляли про такі відзначені побічні реакції як кровотечі (див. розділ «Особливості застосування» та наведений нижче підпункт «Інформація щодо окремих побічних реакцій»). Найчастішими (≥4 %) були повідомлення про носові кровотечі (5,9 %) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (4,2 %).

Загалом, у близько 67 % пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу ривароксабану, відзначалися побічні реакції, які виникли після початку лікування. Майже у 22 % пацієнтів спостерігалися побічні реакції, які, на думку дослідників, були пов'язані з терапією препаратом. У пацієнтів, які отримували Ксарелто® 10 мг і яким проводили оперативне втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглобів, та у госпіталізованих соматичних хворих кровотечі відзначали приблизно у 6,8 % і 12,6 % пацієнтів відповідно, а анемія – у близько 5,9 % та 2,1 % відповідно. Серед пацієнтів, які приймали Ксарелто® в дозі 15 мг 2 рази на день з подальшим переходом на дозу 20 мг 1 раз на день для лікування ТГВ або ТЕЛА або Ксарелто® в дозі 20 мг 1 раз на день для профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА, кровотечі спостерігалися у майже 27,8 % пацієнтів, а анемію – у близько 2,2 % пацієнтів.

У пацієнтів, які застосовували Ксарелто® 15 мг двічі на добу з подальшим переходом на дозу 20 мг 1 раз на добу для лікування ТГВ та ТЕЛА, або Ксарелто 20 мг 1 раз на добу для попередження рецидивів ТГВ і ТЕЛА, кровотечі відзначались у майже 27,8 % пацієнтів, а анемія – у близько 2,2 % пацієнтів. У пацієнтів, які отримували лікування з метою попередження інсульту та системної емболії, кровотечі різного типу та ступеня тяжкості відзначалися з частотою 28 випадків на 100 пацієнто-років, а анемія з частотою 2,5 випадкк на 100 пацієнто-років. У пацієнтів, які перенесли ГКС і отримували лікування для профілактики атеротромботичних явищ, частота кровотеч різного типу та ступеня тяжкості становила
22 випадки на 100 пацієнто-років. Анемія спостерігалася з частотою 1,4 випадку на 100 пацієнто-років.

Нижче у таблиці 4 наведено частоту побічних реакцій, що виникали при застосуванні Ксарелто®. Побічні реакції узагальнені та описані з використанням класифікації Система Орган Клас (MedDRA).У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості: часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 - < 1/100); поодинокі (≥ 1/10 000 - <1/1 000). Частота невідома: не може бути встановлена з огляду на наявні дані.

Таблиця 4. Усі побічні реакції, відзначені у пацієнтів після початку лікування у ході досліджень фази ІІІ.

А: Відзначено у ході профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводили планову операцію з ендопротезування кульшового або колінного суглобів

В: Відзначені в ході лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики їх рецидивів як дуже часті у жінок молодше 55 років

С: Відзначалися як нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних явищ у пацієнтів, які перенесли ГКС (після черезшкірного втручання).

Інформація стосовно окремих побічних реакцій

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування Ксарелто® може супроводжуватися підвищенням ризику виникнення прихованої або явної кровотечі у будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування/Лікування кровотеч»). У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія зустрічались частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, окрім належного клінічного спостереження, у відповідних випадках доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають препарат, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування/Ризик розвитку кровотеч»). Може посилюватись інтенсивність та/або тривалість менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, астенія, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез'ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках як наслідок анемії спостерігалися такі симптоми ішемії серця як біль у грудях або стенокардія.

Були повідомлення про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність унаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати на ризик виникнення кровотечі.

Постмаркетингові спостереження

Наступні побічні реакції були зареєстровані у ході постмаркетингового спостереження під час застосування Ксарелто®. Частота цих побічних реакцій не може бути визначена за даними постмаркетингового спостереження.

З боку імунної системи: ангіоневротичний набряк та алергічний набряк (у ході досліджень фази ІІІ згадані явища відзначалися як нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100)).

Гепатобіліарні порушення: холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярне ураження) (у ході досліджень фази ІІІ згадані явища відзначалися як поодинокі (≥ 1/10000 до < 1/1000)).

З боку кровоносної та лімфатичної систем: тромбоцитопенія (у ході досліджень фази ІІІ згадані явища відзначалися як нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100)) .

Повідомлення про небажані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик щодо препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ºС.

Упаковка.

Таблетки, вкриті оболонкою по 15 мг :

по 14 таблеток у блістері, по 1 (14×1) або 3 (14×3) блістери у картонній пачці.

Таблетки, вкриті оболонкою по 20 мг :

по 10 або 14 таблеток у блістері, по 2 (14×2) або 10 (10×10) блістерів у картонній пачці.

Категорія відпустку.

За рецептом.

Виробник.

Байєр Фарма АГ, Німеччина /

Bayer Pharma AG, Germany.

Місцезнаходження.

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина /

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Germany.