Личный кабинет
ПИКРЕЙ табл. п/о 150мг №56
rx
Код товара: 795205
Производитель: Novartis Pharma (Швейцария)
611 500,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 05.04.2026
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
ПИКРЕЙ
PICKRAY
Состав
действующее вещество: alpelisib;
1 таблетка содержит алпеллисиба 50 мг или 150 мг или 200 мг;
другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, маннит, натрия крахмалгликолят, гипромелоза, магния стеарат, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 50 мг: круглые и изогнутые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, светло-розового цвета, с тиснением L7 с одной стороны и NVR с другой;
таблетки по 150 мг: овальные и изогнутые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с скошенными краями, бледно-красного цвета, с тиснением UL7 с одной стороны и NVR с другой;
таблетки по 200 мг: овальные и изогнутые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, светло-красного цвета, с тиснением YL7 с одной стороны и NVR с другой.
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические средства и другие антинеопластические средства.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм деяния.
Алпеллисиб является a-специфическим ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы класса I (РЕЗКА). Активирующие мутации в гене, кодирующем каталитическую а-субъединицу РИКЗСА, приводят к активации РИЗКА и АКТ-зависимой передачи сигнала, трансформации клеток и развитию опухолей, что определено по данным in vitro и in vivo моделей.
В клеточных линиях рака молочной железы алпеллисиб ингибировал фосфорилирование нисходящих мишеней РИЗК, в том числе АКТ, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию РИКЗСА.
In vivo алпеллисиб ингибировал РЕЗК/АКТ-зависимую передачу сигнала и уменьшал рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, включая модели рака молочной железы. Было продемонстрировано, что ингибирование РИК алпеллисибом усиливает транскрипцию эстрогенового рецептора (ER) в клетках рака молочной железы. В исследованиях на животных с ксенотрансплантатами опухолей, состоящих из клеток ER-положительного рака молочной железы, несущих мутацию РИКЗСА, продемонстрировано, что комбинация алпеллисиба и фулвестранта оказывает более выраженное противоопухолевое действие по сравнению с каждым препаратом в отдельности.
Сигнальный путь РЕЗК/АКТ отвечает за гомеостаз глюкозы и гипергликемия является ожидаемой побочной реакцией ингибирования РИЗК.
Клиническая эффективность и безопасность.
Оценка препарата Пикрей проводилась в базовом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III с применением алпеллисиба в комбинации с фулвестрантом женщинам в постменопаузе и мужчинам с HR+, HER2- распространенным (локально- регионарно рецидивирующим или молочным препаратом). рецидивировало на фоне или после лечения на основе ингибиторов ароматазы (в комбинации с CDK4/6 или без нее).
В общей сложности 572 пациента были включены в две группы: одна группа с раком молочной железы с мутацией РИКЗСА, а вторая группа без мутации РИКЗСА. Пациенты были рандомизированы для получения либо алпелисиба 300 мг и фулвестранта, либо плацебо и фулвестранта в соотношении 1:1. Рандомизация была стратифицирована при наличии метастазов в легких и/или печени и предварительным лечением ингибиторами CDK4/6.
В группе с мутацией РИКЗСА 169 пациентов с одной или несколькими мутациями РИКЗСА (C420R, Е542К, Е545А, E545D (только 1635ОТ), E545G, Е545К, Q546E, H547R, H10 рандомизированы для получения алпеллисиба в комбинации с фулвестрантом, а 172 пациента были рандомизированы для получения плацебо в комбинации с фулвестрантом. В этой группе 170 (49,9%) пациентов имели метастазы в печени/легках, а 20 (5,9%) пациентов ранее получали лечение ингибиторами CDK4/6.
Медиана возраста пациентов составляла 63 года (диапазон от 25 до 92 лет). 44,9% пациентов имели возраст 65 лет или старше < 85 лет. Среди пациентов были европеоиды (66,3%), монголоиды (21,7%) и негроиды/афроамериканцы (1,2%). Исследуемая популяция включала в себя одного мужчину, который был включен в группу с мутацией РИКЗСА и получал лечение алпеллисибом и фулвестрантом. 66,0% и 33,4% участников исследования имели статус по шкале ECOG 0 баллов или 1 балл соответственно.
97,7% пациентов ранее получали эндокринную терапию. У 67,7% участников исследования последней терапией перед вовлечением в исследование была эндокринная терапия. Летрозол и анастрозол были наиболее часто используемыми эндокринными препаратами. Назначение последней эндокринной терапии перед началом исследования было терапевтическим у 47,8% и адъювантным у 51,9% участников исследования. В общем, считалось, что 85,6% пациентов имеют эндокринно-резистентное заболевание; первичная эндокринная резистентность (резистентность de novo) наблюдалась у 13,2%, а вторичная эндокринная резистентность (рецидив/прогрессирование после первоначального ответа) – у 72,4% пациентов.
Демографические и исходные характеристики заболевания, статус по шкале ECOG, опухолевая нагрузка и предыдущая противоопухолевая терапия были хорошо сбалансированы между исследуемыми группами.
Во время рандомизированной фазы лечения алпеллисиб 300 мг или плацебо перорально применяли один раз в день в непрерывном режиме. Фулвестрант 500 мг вводили внутримышечно в 1-й и 15-й день 1-го цикла, а затем в 1-й день 28-дневного цикла во время фазы лечения (введение ±3 дня).
Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на алпеллисиб во время исследования или после прогрессирования заболевания.
Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП) с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST vl.l), основанных на оценке исследователя у пациентов с распространенным раком молочной железы с мутацией РИКЗСА. Ключевой вторичной конечной точкой была общая выживаемость пациентов с положительным статусом по мутации РИКЗСА.
Другие вторичные конечные точки включали ВБП у пациентов без мутации РИКЗСА, ЗВ у пациентов без мутации РИКЗСА.
Первичный анализ эффективности.
Медиана продолжительности дальнейшего наблюдения (между рандомизацией и датой прекращения внесения данных, то есть 12 июня 2018) в когорте с мутацией РИКЗСА составила 20 месяцев.
В ходе исследования была достигнута первичная цель при окончательном анализе ВБП (дата завершения сбора данных — 12 июня 2018 года), демонстрируя статистически значимое улучшение ВБП по оценке исследователя в группе с мутацией РИКЗСА у пациентов, получавших алпеллисиб и фулвестрант, по сравнению с пациентом расчетным снижением риска прогрессирования заболевания или смерти на 35% в пользу лечения алпеллисибом и фулвестрантом (см. Таблицу 1).
Таблица 1. Исследование С2301 – первичный анализ эффективности – резюме результатов эффективности по RECIST (популяция полного анализа, группа с мутацией РИКЗСА). Дата завершения сбора данных - 12 июня 2018 года.
Пикрей+фулвестрант (n=169) | Плацебо+фулвестрант (n=172) | |
Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) (месяцы, 95% ДИ) | ||
Рентгенологическая оценка исследователем | ||
Группа с мутацией РИКЗСА (N=341) | 11,0 (7,5 - 14,5) | 5,7 (3,7-7,4) |
Отношение рисков (95% ДИ) | 0,65 (0,50–0,85) | |
р-значениеа | 0,00065 | |
Оценка независимого экспертного комитета слепым методом | ||
Группа с мутацией РИКЗСА (N=173) | 11 (7,3 - 16,8) | 3,7 (2,1 - 5,6) |
Отношение рисков (95% ДИ) | 0,48 (0,32–0,71) | |
р-значение | Н/3 | |
ДИ = доверительный интервал; N = количество пациентов; Н/3=неприменим; НО = не оценивается а p-значение получено с помощью одностороннего стратифицированного логрангового критерия. # Согласно RECIST 1.1. * На основе подхода, основанного на аудите 50%. | ||
В группе с мутацией РИКЗСА анализ ВБП в подгруппах по оценке исследователя с учетом рандомизационных факторов стратификации продемонстрировал в целом согласованную эффективность лечения в пользу группы алпеллисиба, независимо от наличия или отсутствия метастазов в легких/печени.
Среди 20 пациентов с предварительным применением ингибиторы CDK4/6 отношение рисков (ВР) для ВБП составило 0,48 (95% ДИ: 0,17, 1,36); медиана ВБП составляла 1,8 месяца (95% ДИ: 1,7, 3,6) в группе плацебо и фулвестранта и 5,5 месяца (95% ДИ: 1,6, 16,8) в группе алпеллисиба и фулвестранта.
При использовании даты прекращения внесения данных, 12 июня 2018 года, результаты по ВБП у подгруппы эндокринно-резистентных пациентов (ВР = 0,64; 95% ДИ: 0,49, 0,85, n= 292) и эндокринно-чувствительных пациентов (ВР = 0; 0; 2,17, n = 39) были в пользу группы алпеллисиба и фулвестранта. Количество эндокринно-чувствительных пациентов с мутацией РИКВС было ограничено (n = 39), и полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью.
При использовании даты прекращения внесения данных, 12 июня 2018 года, частота общего ответа у пациентов с измеряемым заболеванием на исходном уровне составила 35,7% (95% ДИ: 27,4, 44,7) в группе алпеллисиба и фулвестранта и 16,2% (93% 5) и фулвестранта.
На момент проведения окончательного анализа ЗВ (дата завершения сбора данных 23 апреля 2020) был проведен описательный контрольный анализ эффективности данных ВБП. При медиане времени от рандомизации до завершения сбора данных примерно 42 месяца, сообщенные результаты по ВБП согласовывались с результатами первичного анализа ВБП, с расчетным снижением риска прогрессирования заболевания или смерти на 36% в пользу лечения алпеллисибом плюс фулвестрант (ВР = 0,64:0,08; 1).
Окончательный анализ общей выживаемости.
В ходе окончательного анализа ЗВ в исследовании не была достигнута ключевая вторичная цель. По состоянию на дату завершения сбора данных 23 апреля 2020 г. было зарегистрировано 87 (51,5%) смертельных случаев в группе алпеллисиба плюс фулвестрант и 94 (54,7%) в группе плацебо плюс фулвестрант. Отношение рисков составляло 0,86 (95% ДИ: 0,64, 1,15; р = 0,15, одностороннее); предварительно определенный предел эффективности по О'Брайену-Флемингу р<0,0161 не был пересечен. Медиана ЗВ составляла 39,3 месяца (95% ДИ: 34,1, 44,9) в группе алпеллисиба плюс фулвестрант и 31,4 месяца (95% ДИ: 26,8, 41,3) в группе плацебо плюс фулвестрант (График 2).
У пациентов, ранее получавших лечение CDK4/6i (n = 20), медиана ЗВ в группе алпеллисиба плюс фулвестрант составляла 29,8 месяца (95% ДИ: 6,7, 38,2) по сравнению с 12,9 месяцами (95% ДИ: 2,5, 3л = 0,67; 95% ДИ: 0,21, 2,18).
Крупа без мутации Риксса.
Никакой пользы по отношению к ВБП не наблюдалось у пациентов, опухоли которых не имели тканевой мутации РИКЗСА.
Предварительное применение фулвестранта в исследовании CBYL719X2102.
Пациенты с предварительным применением фулвестранта не были включены в базовое исследование. В исследование CBYL719X2101 фазы I были включены 39 участников, ранее получавших фулвестрант. Лучшими общими ответами на лечение алпеллисибом и фулвестрантом для 21 пациента с мутациями РИКВС и измеряемым заболеванием на исходном уровне были: частичный ответ у 7 пациентов, стабильное заболевание у 11 пациентов и прогрессирующее заболевание у 2 пациентов. Таким образом, эффективность данного лечения у пациентов, ранее получавших фулвестрант, не установлена из-за ограниченности данных на данный момент.
Дети.
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований применения Пикрей во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении рака молочной железы.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика алпеллисиба изучалась у пациентов, получавших препарат перорально в дозах 30–450 мг/сут. Здоровые добровольцы получали препарат перорально в дозе 300–400 мг. Фармакокинетика была сравнима у онкологических пациентов и здоровых добровольцев.
Всасывание.
После перорального применения алпеллисиба медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме (Тmах) равнялась 2,0–4,0 ч, независимо от дозы, времени или режима терапии. Основываясь на моделировании абсорбции, биодоступность была оценена как очень высокая (>99%) после приема пищи, но ниже в состоянии натощак (~68,7% для дозы 300 мг). У большинства пациентов можно ожидать достижения равновесного уровня алпеллисиба в плазме крови при ежедневном приеме на 3-й день после начала лечения.
Воздействие приема пищей.
Прием пищи влияет на всасывание алпеллисиба. У здоровых добровольцев после перорального приема алпеллисиба в однократной дозе 300 мг, по сравнению с состоянием натощак, употребление высококалорийной пищи с высоким содержанием жира (985 калорий, 58,1 г жира) увеличивало AUCinf алпеллисиба на 73%, а Сmах на 8; тогда как употребление низкокалорийной пищи с низким содержанием жира (334 калории, 8,7 г жира) увеличивало AUCinf алпеллисибу на 77%, а Сmах на 145%. Для AUCinf не наблюдалось существенной разницы между употреблением высококалорийной пищи с высоким содержанием жира и употреблением низкокалорийной пищи с низким содержанием жира, со средним геометрическим отношением 0,978 (ДИ: 0,876, 1,09), что свидетельствует о том, что ни содержание жира не имеет значительного количества жира. Увеличение растворимости в желудочно-кишечном тракте под действием желчи, выделяющейся в ответ на прием пищи, является потенциальной причиной воздействия приема пищи. Таким образом, Пикрей следует принимать сразу после еды, примерно в одно и то же время каждый день.
Деление.
Алпелисиб умеренно связывается с белком, имея свободную фракцию 10,8% независимо от концентрации. Алпеллисиб распределяется поровну между эритроцитами и плазмой со средним значением коэффициента соотношения в цельной крови и плазме на уровне 1,03 в условиях in vivo. Поскольку алпеллисиб является субстратом эфлюксных переносчиков человека, проникновение через гематоэнцефалический барьер у человека не ожидается. Объем распределения алпеллисиба в равновесном состоянии (Vss/F) ожидается на уровне 114 литров (КВ% индивидуальных отличий 46%).
Метаболизм.
В исследованиях in vitro продемонстрировано, что основным путем метаболизма препарата является гидролиз амида под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита BZG791 совместно с небольшим вкладом изофермента CYP3A4. Гидролиз алпеллисиба происходит системно как путем химического расщепления, так и ферментативного гидролиза с помощью универсальных высокоактивных ферментов (эстеразы, амидазы, холинэстеразы), не ограничиваясь только печенью. СУРЗА4-опосредованные метаболиты и глюкурониды составляли ~15% дозы; BZG791 составил -40-45% дозы. Остаток абсорбированной дозы выводился в виде алпеллисиба.
Вывод.
Алпеллисиб демонстрирует низкий клиренс 9,2 л/ч (КВ% 21%), основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе после еды. Период полувыведения в популяции независимо от дозы и времени в равновесном состоянии составлял от 8 до 9 часов при приеме дозы 300 мг один раз в день.
По результатам масс-балансового исследования у человека после перорального приема препарата алпеллисиб и его метаболиты выводились с калом (81,0%), главным образом благодаря гепатобилиарной и кишечной секреции алпеллисиба, или путем метаболического превращения в BZG791. Экскреция с мочой незначительна (13,5%), с выведением неизмененного алпеллисиба (2%). После однократного перорального введения [14С]-алпеллисиба 94,5% от общей введенной радиоактивной дозы выводилось в течение 8 дней.
Линейность/нелинейность.
Было установлено, что фармакокинетика линейна по отношению к дозе и времени при приеме доз 30–450 мг после еды. При многократном введении экспозиция алпеллисиба (AUC) в равновесном состоянии лишь несколько превышала экспозицию при однократном введении со средним накоплением 1,3–1,5 при ежедневном приеме.
Метаболическое взаимодействие.
Субстраты CYP3A4.
В исследовании лекарственного взаимодействия с чувствительным субстратом CYP3A4 эверолимусом показатель AUC увеличивался на 11,2%. Никаких клинически значимых изменений вследствие взаимодействия препарата с субстратами CYP3A4 не ожидается.
Индукторы и ингибиторы CYP3A4.
Эффекты индукторов или ингибиторов CYP3A4 в клинических исследованиях не оценивались. Никаких клинически значимых изменений общей экспозиции не ожидается, учитывая малое количество фракции (<15%), метаболизирующейся с участием CYP3A4. .
Взаимодействие с учетом транспортеров.
Основываясь на данных in vitro, нельзя исключить ингибирование алпеллисибом (и/или его метаболитом BZG791) почечного транспортера органических анионов ОАТЗ при применении пациентам данного препарата в терапевтической дозе.
Алпелисиб продемонстрировал слабую степень ингибирования in vitro по отношению к универсальным эфлюксным транспортерам (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), транспортерам растворенных веществ на входе в печень (ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТИ) и транспортерам растворенных веществ в НИТ, МАТЕ2К). Поскольку системные равновесные концентрации несвязанного вещества (или концентрации на входе в печень) при применении как в терапевтической дозе, так и в максимально переносимой дозе значительно ниже, чем экспериментально определенные константы ингибирования или ИС50 для несвязанного вещества, ингибирование не будет иметь клинического значения. Из-за высоких концентраций алпеллисиба в просвете кишечника нельзя полностью исключить влияние на P-gp и BCRP в кишечнике.
Отдельные категории пациентов.
Воздействие возраста, массы тела и пола.
Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие клинически значимых эффектов возраста, массы тела или пола на системную экспозицию алпеллисиба, требующих коррекции дозы препарата.
Пикрей.
Дети (до 18 лет).
Фармакокинетические параметры препарата Пикрей у детей 0–18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше).
Из 284 пациентов, получавших Пикрей в исследовании фазы III (в группе алпеллисиба и фулвестранта), 117 пациентов имели возраст > 65 лет, а 34 пациента имели возраст от 75 до 87 лет. Никаких общих отличий в экспозиции препарата Пикрей между этими пациентами и пациентами младшего возраста не наблюдалось.
Раса/этническая принадлежность.
Популяційний фармакокінетичний аналіз і фармакокінетичний аналіз у дослідженні фази І за участю онкологічних пацієнтів в Японії продемонстрували відсутність клінічно значущих ефектів етнічної приналежності на системну експозицію препарату Пікрей.
Некомпартментні фармакокінетичні параметри після однократного та багаторазового щоденного введення препарату Пікрей пацієнтам в Японії були дуже подібними до таких самих параметрів у європеоїдів.
Порушення функції нирок.
За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав 117 пацієнтів із нормальною функцією нирок (рШКФ (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації) > 90 мл/хв/1,73 м2)/(КлКр (кліренс креатиніну) > 90 мл/хв), 108 пацієнтів із легким порушенням функції нирок (рШКФ від 60 до < 90 мл/хв/1,73 м2)/(КлКр від 60 до < 90 мл/хв) і 45 пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (рШКФ від 30 до < 60 мл/хв/1,73 м2), легке та помірне порушення функції нирок не впливало на експозицію алпелісибу.
Нарушение функции печени.
За результатами фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів із порушенням функції печінки, помірне і тяжке порушення функції печінки чинило незначний вплив на експозицію алпелісибу. Середня експозиція алпелісибу була збільшена в 1,26 раза у пацієнтів з тяжким (ВГС (відношення геометричних середніх): 1,00 для Сmах; 1,26 для AUClast/AUCinf) порушенням функції печінки.
За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав 230 пацієнтів із нормальною функцією печінки, 41 пацієнта з легким порушенням функції печінки і жодного пацієнта з помірним порушенням функції печінки, додатково підтвердженими результатами спеціального дослідження порушення функції печінки, легке і помірне порушення функції печінки не чинило впливу на експозицію алпелісибу.
Доклинические данные по безопасности.
Фармакологія безпеки та токсичність повторних доз.
Більшість спостережуваних ефектів алпелісибу були пов'язані з фармакологічною активністю алпелісибу як p110а-специфічного інгібітора шляху РІЗК, такою як вплив на гомеостаз глюкози, що призводить до гіперглікемії та ризику підвищення артеріального тиску. Кістковий мозок і лімфоїдна тканина, підшлункова залоза і деякі репродуктивні органи обох статей були основними органами-мішенями побічних ефектів. Вплив на кістковий мозок і лімфоїдну тканину, як правило, був оборотним після припинення лікування. Вплив на підшлункову залозу і репродуктивні органи не був повністю оборотним, але мав тенденцію до реверсії.
Фармакологія безпеки щодо серцево-судинної системи.
Інгібування hERG-каналів in vitro (ІС50 9,4 мкМ) було продемонстровано при концентраціях, що приблизно в 13 разів перевищують експозицію у людини при застосуванні в рекомендованій дозі 300 мг/добу. Жодних відповідних електрофізіологічних ефектів у собак не спостерігалося. Канцерогенність і мутагенність.
Дослідження канцерогенності не проводилися.
Результати стандартних досліджень генотоксичності алпелісибу були негативними. У дослідженні токсичності багаторазових доз на щурах, що включало мікроядерний тест, експозиція алпелісибу була в 1,4 раза вище у самців і в 2 рази вище у самок, ніж терапевтична експозиція у дорослих людей, які отримували рекомендовану дозу. Тому не можна виключати генотоксичного потенціалу алпелісибу у людини.
Репродуктивна токсичність.
Дослідження ембріофоетального розвитку щурів і кроликів продемонстрували, що пероральне введення алпелісибу під час періоду органогенезу спричиняє ембріотоксичність, фетотоксичність і тератогенність. У щурів і кроликів після пренатальної експозиції алпелісибу спостерігалося збільшення частоти перед- і пост-імплантаційних втрат, зниження маси плода і збільшення частоти аномалій плода (розширення шлуночків головного мозку, зниження окостеніння кісток і вади розвитку скелета), починаючи з рівнів експозиції, що були нижче рівнів у людей при застосуванні у найвищій рекомендованій дозі 300 мг, що вказує на потенційну клінічну значимість.
Дослідження фертильності на щурах не проводилося. Однак при проведенні досліджень токсичності багаторазових доз спостерігалися побічні ефекти в репродуктивних органах, такі як атрофія піхви або матки і варіації естрального циклу у щурів, зниження маси передміхурової залози і яєчок у щурів і собак і атрофія передміхурової залози у собак при клінічно значущих дозах, заснованих на показнику AUC.
Фототоксичність.
Тест на фототоксичность in vitro на клітинній лінії фібробластів Balb/c ЗТЗ миші не продемонстрував відповідного фототоксичного потенціалу алпелісибу.
Показания
Пікрей показаний в комбінації з фулвестрантом для лікування жінок у постменопаузі і чоловіків із позитивним за гормональними рецепторами (HR+), негативним за рецептором епідермального фактора росту людини 2-го типу (HER2-) місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози з мутацією РІКЗСА з прогресуванням захворювання після проведення ендокринної терапії в якості монотерапії.
Противопоказания
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Препарати, які можуть підвищувати концентрацію алпелісибу в плазмі крові.
Інгібітори BCRP.
Алпелісиб є субстратом BCRP in vitro. BCRP бере участь у гепатобіліарній та кишковій секреції алпелісибу, тому інгібування BCRP у печінці та кишечнику під час елімінації може призвести до збільшення системної експозиції алпелісибу. Тому рекомендується дотримуватися обережності та оцінювати стан пацієнтів щодо токсичних явищ при одночасному лікуванні інгібіторами BCRP (наприклад, ельтромбопагом, лапатинібом, пантопразолом).
Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію алпелісибу в плазмі крові.
Препарати, що знижують кислотність.
При одночасному застосуванні антагоніста Н2-гістамінових рецепторів ранітидину в комбінації з однократним пероральним прийомом алпелісибу в дозі 300 мг спостерігалося деяке зниження біодоступності і системної експозиції алпелісибу. При прийомі низькокалорійної їжі з низьким вмістом жиру AUCinf знижувалася в середньому на 21%, а Сmах — на 36% при застосуванні ранітидину. При прийомі натще ефект був більш виражений: спостерігалося зниження AUCinf на 30% і Сmах на 51% при застосуванні ранітидину порівняно з прийомом натще без одночасного застосування ранітидину. Популяційний фармакокінетичний аналіз не продемонстрував значного впливу одночасного застосування препаратів, що знижують кислотність, таких як інгібітори протонної помпи, антагоністи Н2-гістамінових рецепторів і антациди, на фармакокінетику алпелісибу. Тому алпелісиб можна застосовувати одночасно з препаратами, що знижують кислотність, за умови прийому алпелісибу відразу після їжі. Лікарські засоби, концентрація в плазмі яких може змінюватися під дією алпелісибу. Враховуючи результати досліджень індукції та інгібування метаболізму in vitro, алпелісиб може індукувати метаболічний кліренс одночасно застосовуваних лікарських засобів, що метаболізуються за участю CYP2B6, CYP2C9 та CYP3A, і може інгібувати метаболічний кліренс одночасно застосовуваних лікарських засобів, що метаболізуються за участю CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (залежне від часу інгібування), за умови досягнення достатньо високих концентрацій in vivo.
Субстрати CYP3A4.
При одночасному застосуванні препарату Пікрей із субстратами CYP3A4 (наприклад, еверолімусом, мідазоламом) корекція дози не потрібна.
У дослідженні взаємодії лікарських засобів при одночасному застосуванні алпелісибу з еверолімусом, чутливим субстратом CYP3А4, була підтверджена відсутність клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій (збільшення AUC на 11,2%) між алпелісибом і субстратами CYP3A4. При застосуванні алпелісибу в дозах 250–300 мг жодних змін в експозиції еверолімусу не спостерігалося.
Рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні препарату Пікрей в комбінації із субстратами CYP3A4, які також мають додатковий залежний від часу інгібуючий і індукційний потенціал стосовно CYP3A4, що впливає на їх власний метаболізм (наприклад, рифампіцин, рибоцикліб, енкорафеніб).
Субстрати CYP2C9 із вузьким терапевтичним індексом.
Враховуючи відсутність клінічних даних щодо CYP2C9, рекомендується дотримуватися обережності. Дослідження in vitro продемонстрували, що фармакологічна активність субстратів CYP2C9 із вузьким терапевтичним індексом, таких як варфарин, може бути знижена індукційним впливом алпелісибу на CYP2C9.
Чутливі субстрати CYP2B6 із бузьким терапевтичним індексом.
Чутливі субстрати CYP2B6 (наприклад, бупропіон) або субстрати CYP2B6 із вузьким терапевтичним індексом слід застосовувати з обережністю в комбінації з препаратом Пікрей, оскільки алпелісиб може знижувати клінічну ефективність таких лікарських засобів.
Речовини, що є субстратами транспортерів.
Дослідження in vitro продемонстрували, що алпелісиб (та/або його метаболіт BZG791) має потенціал інгібування активності транспортерів препаратів ОАТЗ, а також кишкових BCRP і P-gp. Препарат Пікрей слід застосовувати з обережністю у комбінації з чутливими субстратами цих транспортерів, які мають вузький терапевтичний індекс, оскільки препарат Пікрей може збільшити системну експозицію цих субстратів.
Гормональные контрацептивы.
Клінічні дослідження з оцінювання можливої лікарської взаємодії між алпелісибом і гормональними контрацептивами не проводилися.
Особенности по применению
Фулвестрант.
Через обмежені дані щодо пацієнтів із попереднім застосуванням фулвестранту (n = 39, дослідження CBYL719X2101), ефективність у цій популяції не вважається встановленою..
Підвищена чутливість (включаючи анафілактичну реакцію).
У пацієнтів, які отримували Пікрей в клінічних дослідженнях, спостерігалися серйозні реакції підвищеної чутливості (включаючи анафілактичні реакції та анафілактичний шок), які зокрема проявляються задишкою, відчуттям припливів, висипанням, лихоманкою або тахікардією. Лікування препаратом Пікрей необхідно повністю припинити, препарат не слід повторно застосовувати пацієнтам із серйозними реакціями підвищеної чутливості. Необхідно негайно розпочати відповідне лікування.
Тяжкі шкірні реакції.
При застосуванні алпелісибу повідомлялося про тяжкі шкірні реакції. Синдром Стівенса- Джонсона і багатоформна еритема були описані у 1 (0,4%) та 3 (1,1%) пацієнтів відповідно у клінічному дослідженні фази III. Синдром медикаментозного висипання з еозинофілією і системними проявами (DRESS) спостерігався протягом післяреєстраційного періоду.
Пацієнтам із тяжкими шкірними реакціями в анамнезі не слід розпочинати застосування препарату Пікрей.
Пацієнтам слід повідомити про ознаки і симптоми тяжких шкірних реакцій (наприклад, продромальні прояви лихоманки, грипоподібні симптоми, ураження слизових оболонок або прогресуючі шкірні висипання). При наявності ознак або симптомів тяжкої шкірної реакції застосування препарату Пікрей слід тимчасово призупинити до встановлення етіології даної реакції. Рекомендується консультація дерматолога.
При підтвердженні тяжкої шкірної реакції лікування препаратом Пікрей необхідно повністю припинити. Пікрей не слід повторно застосовувати пацієнтам, у яких раніше спостерігалися тяжкі шкірні реакції. Якщо тяжка шкірна реакція не підтверджена, лікування препаратом Пікрей може потребувати тимчасового призупинення прийому препарату, зниження дози та/або повного припинення прийому препарату, як описано в таблиці 5.
Гипергликемия.
У пацієнтів, які отримували Пікрей, спостерігалися випадки тяжкої гіперглікемії, у деяких випадках, пов'язаної з гіперглікемічним гіперосмолярним некетотичним синдромом (HHNKS) або кетоацидозом. Повідомлялося про деякі випадки кетоацидозу з летальним розвитком у постмаркетингових дослідженнях.
У клінічному дослідженні фази III гіперглікемія спостерігалася частіше у пацієнтів із діабетом (0 із 12 пацієнтів (0%) зі ступенем 1–2 і 10 із 12 пацієнтів (83,3%) зі ступенем 3^1), переддіабетом (42 зі 159 пацієнтів (26,4%) зі ступенем 1–2 і 77 зі 159 пацієнтів (48,4%) зі ступенем 3—4), ІМТ > 30 під час скринінгу (13 із 74 пацієнтів (17,6%) зі ступенем 1–2 і 38 із 74 пацієнтів (51,4%) зі ступенем 3–4) або віком > 75 років (6 із 34 пацієнтів (17,6%) зі ступенем 1–2 і 19 із 34 пацієнтів (55,9%) зі ступенем 3–4).
Оскільки гіперглікемія може швидко розвитись після початку лікування, рекомендується часто проводити самоконтроль протягом перших 4 тижнів, а особливо протягом перших 2 тижнів лікування за клінічними показаннями. Детальний графік моніторингу рівня глюкози натще наводиться в таблиці 6.
У клінічному дослідженні фази III пацієнти з цукровим діабетом в анамнезі збільшили застосування анти діабетичних лікарських засобів під час лікування препаратом Пікрей.
Усім пацієнтам слід надати інструкції стосовно корекції способу життя, що може зменшити рівень гіперглікемії (наприклад, дієтичні обмеження та фізичну активність).
Таблиця 2. Графік моніторингу рівня глюкози натще.
Рекомендований графік моніторингу рівня глюкози натще та рівня НbА1с у всіх пацієнтів, які отримують лікування препаратом Пікрей | Рекомендований графік моніторингу рівня глюкози натще та рівня НЬАІс у пацієнтів із цукровим діабетом, переддіабетом, ІМТ > 30 або віком > 75 років, які отримують лікування препаратом Пікрей | |
При скринінгу, перед початком лікування препаратом Пікрей | Визначити рівень глюкози плазми натще, НbА1с і досягти оптимізації рівня глюкози в крові пацієнта (див. таблицю 4). | |
Після початку лікування препаратом Пікрей | Перевіряти рівень глюкози плазми натще через 1, 2, 4, 6 і 8 тижнів після початку лікування і надалі щомісяця. | |
Регулярно перевіряти/проводити самоконтроль рівня глюкози натще протягом перших 4 тижнів, а особливо протягом перших 2 тижнів лікування, відповідно до інструкцій медичного працівника*. | Щоденно перевіряти/проводити самоконтроль рівня глюкози натще протягом перших 2 тижнів після початку лікування. Потім продовжити перевіряти рівень глюкози натще так часто, як це необхідно для корекції гіперглікемії відповідно до інструкцій медичного працівника*. | |
Рівень НbА1с слід перевіряти через 4 тижні після початку лікування і надалі кожні 3 місяці. | ||
Якщо гіперглікемія розвивається після початку лікування препаратом Пікрей | Регулярно перевіряти рівень глюкози натще відповідно до місцевих стандартів медичної допомоги, принаймні до зниження рівня глюкози натще до нормальних значень. | |
Під час лікування антидіабетичними препаратами продовжувати перевіряти рівень глюкози натще щонайменше один раз на тиждень протягом 8 тижнів, потім один раз на 2 тижні, а також перевіряти рівень глюкози натще відповідно до вказівок медичного працівника з досвідом лікування гіперглікемії. | ||
* Перевірка рівня глюкози завжди має проводитися на розсуд лікаря за клінічними показаннями. | ||
Пацієнтам слід повідомити про ознаки і симптоми гіперглікемії (наприклад, виражена спрага, частіше сечовипускання або більша кількість сечі, ніж зазвичай, підвищений апетит із втратою маси тіла).
Зі 190 пацієнтів із гіперглікемією, у 87,4% випадків (166/190) стан контролювався антидіабетичними препаратами, у 75,8% (144/190) випадків метформін застосовувався у якості монотерапії або в комбінації з іншими антидіабетичними препаратами (наприклад, з інсуліном, інгібіторами дипептидилпептидази-4 (DPP-4), інгібіторами натрій-залежного переносника глюкози типу 2 (SGLT2 ) і сульфонілсечовиною).
Пероральні антидіабетичні препарати застосовувалися у 154 пацієнтів. Із цих 154 пацієнтів 17 (11,0%) припинили лікування через гіперглікемію. 54 пацієнти одночасно отримували інсулін; із них 13 (24,1%) припинили лікування через гіперглікемію.
Зі 162 пацієнтів із гіперглікемією ступеня >2, у 155 спостерігалось покращення принаймні на 1 ступінь, медіана часу до покращення від першої події дорівнювала 8 днів (95% ДІ: від 8 до 10 днів).
Серед пацієнтів із підвищеним рівнем глюкози плазми натще, які продовжували лікування фулвестрантом після припинення застосування препарату Пікрей (n =58), у 98,3% випадків (n = 57) спостерігалося повернення рівня глюкози плазми натще до вихідного рівня.
Безпека препарату Пікрей у пацієнтів із цукровим діабетом типу 1 або неконтрольованим цукровим діабетом типу 2 не встановлена, оскільки такі пацієнти не включалися в клінічне дослідження фази III. У дослідження були включені пацієнти з цукровим діабетом типу 2 в анамнезі. Пацієнти з цукровим діабетом в анамнезі можуть потребувати посиленого лікування діабету і повинні перебувати під пильним спостереженням.
Залежно від тяжкості гіперглікемії може знадобитися тимчасове призупинення прийому препарату, зниження дози або повне припинення прийому препарату Пікрей, як описано в таблиці 2.
Пневмоніт.
Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували Пікрей, повідомлялося про випадки пневмоніту, включаючи серйозні випадки пневмоніту/гострого інтерстиціального захворювання легень. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про появу будь-яких нових або погіршення наявних респіраторних симптомів. У пацієнтів із появою будь-яких нових чи погіршенням наявних респіраторних симптомів або з підозрою на розвиток пневмоніту застосування препарату Пікрей слід негайно призупинити і обстежити пацієнта на наявність пневмоніту. Діагноз неінфекційного пневмоніту слід розглядати у пацієнтів із неспецифічними респіраторними ознаками і симптомами, такими як гіпоксія, кашель, задишка або інтерстиціальні інфільтрати за результатами рентгенологічного дослідження і у яких інфекційні, пухлинні та інші причини були виключені шляхом проведення відповідних діагностичних процедур. Застосування препарату Пікрей всім пацієнтам із підтвердженим пневмонітом необхідно повністю припинити.
Діарея.
Під час лікування препаратом Пікрей повідомлялося про тяжку діарею та такі клінічні наслідки, як зневоднення та гостре пошкодження нирок, що минали завдяки відповідним інтервенційним заходам. У 59,5% пацієнтів (n=169) спостерігалася діарея під час лікування препаратом Пікрей. Діарея ступеня 3 спостерігалася у 7% (n = 20) пацієнтів, повідомлення про випадки діареї ступеня 4 відсутні. Серед пацієнтів із діареєю ступеня 2 або 3 (n = 76), медіана часу до розвитку цього стану становила 50 днів (діапазон: від 1 до 954 днів).
5,6% пацієнтів потребували зниження дози препарату Пікрей, а 2,8% пацієнтів припинили застосування препарату Пікрей через розвиток діареї. Зі 169 пацієнтів із діареєю, застосування антидіарейних препаратів (наприклад, лопераміду) для усунення симптомів потребували 64,5% пацієнтів (109/169).
Залежно від тяжкості діареї може знадобитися тимчасове призупинення прийому препарату, зниження дози або повне припинення прийому препарату Пікрей, як описано в таблиці 6. Пацієнтам слід рекомендувати розпочати протидіарейне лікування, пити більше рідини та повідомити свого лікаря, якщо під час прийому препарату Пікрей виникає діарея.
Остеонекроз щелепи.
Необхідно дотримуватися обережності при одночасному або послідовному застосуванні препарату Пікрей і бісфосфонатів або інгібітори RANK-ліганду (наприклад, денозумаб). Лікування препаратом Пікрей не слід розпочинати у пацієнтів із наявним остеонекрозом щелепи внаслідок попереднього або поточного лікування бісфосфонатами/деносумабом. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про появу будь-яких нових або погіршення наявних симптомів у порожнині рота (таких як рухливість зубів, біль або набряк, виразки в роті, що не загоюються, або виділення) під час лікування препаратом Пікрей.
Пацієнтам, у яких розвивається остеонекроз щелепи, слід призначити стандартне медикаментозне лікування.
Симптоматичне вісцеральне захворювання.
Ефективність і безпека застосування даного лікарського засобу пацієнтам із симптоматичними вісцеральними захворюваннями не вивчалися.
Натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически не содержит натрия.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Пікрей показаний для лікування жінок в постменопаузі і чоловіків. Його не можна застосовувати жінкам, які є або можуть бути вагітними, а також жінкам, які годують груддю.
Жінки дітородного віку/контрацепція у чоловіків і жінок.
Жінкам дітородного віку слід повідомити, що дослідження на тваринах і механізм дії свідчать про те, що алпелісиб може бути шкідливим для плода. Дослідження ембріофоетального розвитку щурів і кроликів продемонстрували, що пероральне введення алпелісибу під час періоду органогенезу спричиняє ембріотоксичність, фетотоксичність і тератогенність.
Якщо жінки дітородного віку приймають Пікрей, вони повинні використовувати ефективну контрацепцію (наприклад, подвійний бар'єрний метод) під час застосування препарату Пікрей і принаймні протягом 1 тижня після припинення лікування препаратом Пікрей.
Пацієнти чоловічої статі із сексуальними партнерками, які є вагітними, можливо вагітними або можуть завагітніти, повинні використовувати презервативи під час статевого акту протягом застосування препарату Пікрей і принаймні протягом 1 тижня після припинення лікування препаратом Пікрей.
Слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування препарату, що містить фулвестрант.
Беременность.
Пікрей не показаний і не повинен застосовуватися жінкам, які є вагітними або можуть бути вагітними.
Дані щодо застосування алпелісибу вагітним жінкам відсутні. У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність. Пікрей не рекомендується застосовувати під час вагітності та жінкам дітородного віку, які не використовують контрацепцію.
Стан вагітності жінок дітородного віку слід визначати до початку лікування препаратом Пікрей.
Кормление грудью.
Невідомо, чи виділяється алпелісиб у молоко людини або тварин.
Через можливість розвитку серйозних побічних реакцій у немовляти на грудному вигодовуванні, жінкам рекомендується припинити годування груддю під час лікування і принаймні протягом 1 тижня після введення останньої дози препарату Пікрей.
фертильность.
Дані про вплив алпелісибу на фертильність відсутні. За результатами досліджень токсичності багаторазових доз на тваринах алпелісиб може порушувати фертильність самців і самок із репродуктивним потенціалом.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами/
Пікрей має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Пацієнтам слід рекомендувати дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або іншими механізмами, якщо вони відчувають втомлюваність або нечіткість зору під час лікування.
Способ применения и дозы
Лікування препаратом Пікрей має призначати лікар, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами.
Пацієнти з позитивним за гормональними рецепторами (HR+), негативним за рецептором епідермального фактора росту людини 2-го типу (HER2-) поширеним раком молочної залози мають бути підібрані для лікування препаратом Пікрей на основі наявності мутації РІКЗСА в зразках пухлини або плазми крові, що визначено з використанням валідованого тесту. Якщо в зразку плазми крові мутація не виявлена, слід провести тестування із використанням зразка пухлинної тканини, за наявності такого зразка.
Дозування .
Рекомендована доза становить 300 мг алпелісибу (2 таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 150 мг) один раз на добу у безперервному режимі. Пікрей слід приймати відразу після їжі, приблизно в один і той же час кожного дня. Максимальна рекомендована добова доза препарату Пікрей становить 300 мг.
При пропуску чергової дози препарату Пікрей її слід прийняти відразу ж після прийому їжі протягом 9 годин після звичайного часу прийому препарату. При пропуску дози більш ніж на 9 годин необхідно пропустити дозу в цей день. Наступного дня Пікрей слід прняняти в звичайний час. При виникненні блювання у пацієнта після застосування препарату Пікрей не слід приймати додаткову дозу препарату в цей день, необхідно відновити стандартний режим дозування наступного дня в звичайний час.
Пікрей слід приймати в комбінації з фулвестрантом. Рекомендована доза фулвестранту становить 500 мг внутрішньом'язово в дні 1, 15 і 29, а потім один раз на місяць. Слід ознайомитися з повною інструкцією для медичного застосування лікарського засобу, що містить фулвестрант.
Лікування слід продовжувати до тих пір, поки зберігається клінічний ефект, або до виникнення неприйнятних токсичних явищ. Для покращення переносимості може знадобитися корекція дози.
Коррекция дозы.
Ведення пацієнтів у разі виникнення тяжких або нестерпних побічних реакцій лікарського засобу (ПР ЛЗ) може потребувати тимчасового призупинення прийому препарату, зниження дози та/або повного припинення прийому препарату Пікрей. При необхідності корекція дози проводиться відповідно до рекомендацій щодо зниження дози у разі виникнення ПР ЛЗ, наведених нижче у таблиці. Зниження дози повинно проводитися не більше двох разів, після чого пацієнт має повністю припинити прийом препарату Пікрей. Зниження дози має ґрунтуватися на найгіршому ступені попередніх токсичних явищ.
Таблиця 3.Рекомендації щодо зниження дози препарату Пікрей у разі виникнення ПР ЛЗ1
Доза препарату Пікрей | Доза і режим дозування | Кількість таблеток і доза препарату в таблетці |
Початкова доза | 300 мг/добу безперервно | 2 таблетки по 150 мг |
Перше зниження дози | 250 мг/добу безперервно | 1 таблетка по 200 мг і 1 таблетка по 50 мг |
Друге зниження дози | 200 мг/добу безперервно | 1 таблетка по 200 мг |
1 При панкреатиті допускається тільки одне зниження дози. | ||
У таблицях 4—7 узагальнено рекомендації щодо тимчасового призупинення прийому препарату, зниження дози та/або повного припинення прийому препарату Пікрей залежно від особливостей ПР ЛЗ. План ведення кожного пацієнта має ґрунтуватись на оцінці лікарем клінічних даних, включаючи підтвердження цих даних лабораторними дослідженнями, якщо це буде вважатися необхідним, а також враховувати індивідуальну оцінку співвідношення користі та ризику лікування препаратом Пікрей.
Гипергликемия
Слід обов'язково розглянути необхідність консультації лікаря з досвідом лікування гіперглікемії. Така консультація рекомендована пацієнтам із переддіабетичним станом, із рівнем глюкози натще >250 мг/дл чи 13,9 ммоль/л, з індексом маси тіла (ІМТ) >30 або пацієнтам віком >75 років.
Пацієнти з цукровим діабетом обов'язково потребують консультації діабетолога або лікаря з досвідом лікування гіперглікемії.
Таблиця 4. Корекція дози та ведення пацієнтів із гіперглікемією 1
Рівень глюкози натще (FG)1 | Рекомендации |
Зміна та визначення дози має ґрунтуватися тільки на рівні глюкози натще (плазма/кров). | |
> ВМН-160 мг/дл або > ВМН-8,9 ммоль/л | Корекція дози препарату Пікрей не потрібна. Слід розпочати або посилити пероральне антидіабетичне лікування 2 . |
> 160–250 мг/дл або > 8,9–13,9 ммоль/л | Корекція дози препарату Пікрей не потрібна. Слід розпочати або посилити пероральне антидіабетичне лікування2. Якщо рівень глюкози натще не знижується до < 160 мг/дл або 8,9 ммоль/л протягом 21 дня при пероральному застосуванні відповідних антидіабетичних лікарських засобів 2,3 , дозу препарату Пікрей слід знизити на один рівень і надалі дотримуватись рекомендацій залежно від значення рівня глюкози натще. |
> 250–500 мг/дл або > 13,9–27,8 ммоль/л | Тимчасово призупинити прийом препарату Пікрей. Слід розпочати або посилити пероральне антидіабетичне лікування2 і розглянути необхідність додання інших антидіабетичних лікарських засобів таких як інсулін3 протягом 1–2 днів до усунення гіперглікемії, за клінічними показаннями. Провести внутрішньовенну гідратацію і розглянути необхідність відповідного лікування (наприклад, з приводу порушення електролітного балансу/кетоацидозу/гіперосмолярних порушень). При зниженні рівня глюкози натще до < 160 мг/дл або 8,9 ммоль/л протягом 3–5 днів застосування відповідних антидіабетичних лікарських засобів слід відновити терапію препаратом Пікрей в дозі на один рівень нижче. Якщо протягом 3–5 днів застосування відповідних антидіабетичних лікарських засобів рівень глюкози натще не знижується до < 160 мг/дл або 8,9 ммоль/л, рекомендується консультація лікаря з досвідом лікування гіперглікемії. Якщо рівень глюкози натще не знижується до < 160 мг/дл або 8,9 ммоль/л протягом 21 дня застосування відповідних антидіабетичних лікарських засобів2,3, лікування препаратом Пікрей необхідно повністю припинити. |
>500 мг/дл або > 27,8 ммоль/л | Тимчасово призупинити прийом препарату Пікрей. Слід розпочати або посилити відповідне антидіабетичне лікування 2'3 (провести внутрішньовенну гідратацію і розглянути необхідність відповідного лікування (наприклад, з приводу порушення електролітного балансу/кетоацидозу/гіперосмолярних порушень)), провести повторне визначення протягом періоду до 24 годин і за наявності клінічних показань. Якщо рівень глюкози натще знижується до < 500 мг/дл або < 27,8 ммоль/л, дотримуйтесь рекомендацій для рівня глюкози натще <500 мг/дл. Якщо підтверджується рівень глюкози натще >500 мг/дл або > 27,8 ммоль/л після 24 годин, лікування препаратом Пікрей необхідно повністю припинити. |
1 Рівень глюкози натще відображає градацію гіперглікемії згідно з СТСАЕ версії 4.03. СТСАЕ = загальні термінологічні критерії оцінки небажаних явищ. 2 Слід розпочати застосування відповідних антидіабетичних лікарських засобів, таких як метформін, інгібітори SGLT2 або сенсибілізатори інсуліну (такі як тіазолідіони або інгібітори дипептидилпептидази-4), та переглянути інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів, щоб отримати рекомендації щодо дозування та корекції дози, а також дотримуватись місцевих керівництв із лікування діабету. Метформін застосовується на підставі даних клінічного дослідження III фази згідно з наступними рекомендаціями: застосування метформіну слід починати з дози 500 мг 1 раз на добу. За результатами оцінки переносимості доза метформіну може бути підвищена до 500 мг двічі на добу, потім 500 мг зі сніданком і 1000 мг із вечерею, і потім, при необхідності, доза може бути ще підвищена до 1000 мг двічі на добу. 3 Відповідно до рекомендацій на підставі даних клінічного дослідження III фази протягом 1–2 днів можливе використання інсуліну до усунення гіперглікемії. Однак це може не бути потрібним у більшості випадків гіперглікемії, спричиненої алпелісибом, враховуючи короткий період напіввиведення алпелісибу та очікувану нормалізацію рівня глюкози після призупинення прийому препарату Пікрей. | |
Було встановлено, що діабетичний або переддіабетичний статус, значення ІМТ >30 і вік >75 років на вихідному рівні є факторами ризику розвитку гіперглікемії у пацієнтів, які отримують алпелісиб. Ці фактори ризику спостерігалися у 74,7% пацієнтів із гіперглікемією будь-якого ступеня й у 86,2% пацієнтів із гіперглікемією 3 або 4 ступеня.
Висипання.
На початку лікування препаратом Пікрей можна розглянути доцільність профілактичного застосування пероральних антигістамінних препаратів. Крім того, застосування пероральних антигістамінних препаратів рекомендується при веденні пацієнтів із висипанням.
Місцеве лікування кортикостероїдами слід розпочинати при перших ознаках висипання, а застосування системних кортикостероїдів слід розглядати при висипанні помірного або тяжкого ступеня. Залежно від тяжкості висипання може знадобитися тимчасове призупинення прийому препарату, зниження дози або повне припинення прийому препарату Пікрей, як описано в таблиці 3.
Таблиця 5. Корекція дози та ведення пацієнтів із висипанням 1
Степень | Рекомендации |
Усі ступені | Слід завжди розглядати необхідність консультації дерматолога. |
Ступінь 1 (активна токсична дія на шкіру з ураженням < 10% площі поверхні тіла (ППТ)) | Корекція дози препарату Пікрей не потрібна. Розпочати місцеве лікування кортикостероїдами. Розглянути необхідність додавання перорального антигістамінного препарату для усунення симптомів. Додати низьку дозу системного кортикостероїду, якщо суттєвий висип не покращується протягом 28 днів відповідного лікування. |
Ступінь 2 (активна токсична дія на шкіру з ураженням 10–30% ППТ) | Корекція дози препарату Пікрей не потрібна. Розпочати або посилити лікування із застосуванням місцевих кортикостероїдів та пероральних антигістамінних препаратів. Розглянути необхідність застосування системних кортикостероїдів у низьких дозах. Застосування системних кортикостероїдів можна припинити, якщо висипання покращується до ступеня |
Ступінь 3 (наприклад, висипання тяжкого ступеня із відсутністю відповіді на лікування) (активна токсична дія на шкіру з ураженням > 30% ППТ) | Тимчасово призупинити прийом препарату Пікрей до тих пір, поки прояви висипання не покращиться до ступеня < 1. Розпочати або посилити лікування із застосуванням місцевих/ системних кортикостероїдів та антигістамінних препаратів. Після покращення висипу до ступеня < 1 відновити лікування препаратом Пікрей в дозі, яка відповідає наступному нижчому рівню. |
Ступінь 4 (наприклад, тяжкий бульозний дерматит, утворення пухирів або ексфоліативне ураження шкіри) (будь-яка площа ураження в поєднанні з поширеною суперінфекцією, що вимагає внутрішньовенного застосування антибіотиків; небезпечні для життя наслідки) | Лікування препаратом Пікрей необхідно повністю припинити. |
1 Градація згідно з СТСАЕ версії 5.0 | |
Діарея.
Таблиця 6. Корекція дози та ведення пацієнтів із діареєю
Ступінь 1 | Рекомендации |
Ступінь 1 | Корекція дози препарату Пікрей не потрібна. Слід розпочати відповідне медикаментозне лікування і спостереження за клінічними показаннями. |
Ступінь 2 | Призупинити прийом препарату Пікрей. Слід розпочати або посилити відповідне медикаментозне лікування і спостереження за клінічними показаннями. Якщо діарея покращується до ступеня <1, слід відновити прийом препарату Пікрей в дозі того самого рівня. Якщо рецидив діареї доходить до ступеня >2, слід призупинити прийом препарату Piqray до покращення до ступеня <1, а потім відновити прийом препарату Piqray на наступному нижчому рівні дози. |
Ступінь З 2 | Призупинити прийом препарату Пікрей. Слід розпочати або посилити відповідне медикаментозне лікування і спостереження за клінічними показаннями. Якщо діарея покращується до ступеня <1, слід відновити прийом препарату Пікрей в дозі, яка відповідає наступному нижчому рівню. |
Ступінь 4 2 | Лікування препаратом Пікрей необхідно повністю припинити. |
1 Градація згідно з СТСАЕ версії 5.0. 2 Ведення пацієнтів має додатково враховувати місцеві стандарти медичної допомоги, включаючи контроль рівня електролітів, введення лікарських засобів для усунення блювання та діареї та/або препаратів для відновлення об'єму рідини та рівня електролітів за клінічними показаннями. | |
Інші варіанти токсичних реакцій.
Таблиця 7. Корекція дози і ведення пацієнтів з іншими токсичними реакціями (за винятком гіперглікемії, висипання і діареї) 1
Степень | Рекомендации |
Ступінь 1 або 2 | Корекція дози препарату Пікрей не потрібна. Слід розпочати відповідне медикаментозне лікування і спостереження за клінічними показаннями 2,3 . |
Ступінь 3 | Тимчасово призупинити прийом препарату Пікрей до тих пір, поки стан не покращиться до ступеня < 1, потім відновити прийом препарату Пікрей в дозі, яка відповідає наступному нижчому рівню 2 . |
Ступінь 4 | Лікування препаратом Пікрей необхідно повністю припинити 3 . |
1 Градація згідно з СТСАЕ версії 5.0. 2 При панкреатиті ступеня 2 та 3 тимчасово призупинити прийом препарату Пікрей до тих пір, поки стан не покращиться до ступеня < 1, і відновити в дозі, яка відповідає наступному нижчому рівню. Допускається тільки одне зниження дози. При поновленні токсичних реакцій лікування препаратом Пікрей необхідно повністю припинити. 3 У разі підвищення рівня загального білірубіну до ступеня 2 тимчасово призупинити лікування препаратом Пікрей до тих пір, поки стан не покращиться до ступеня < 1, а потім відновити терапію в тій самій дозі, якщо стан нормалізувався протягом <14 днів. | |
Окремі категорії пацієнтів.
Пациенты пожилого возраста.
У пацієнтів віком 65 років і старше корекція режиму дозування не потрібна. Дані щодо застосування пацієнтам віком > 75 років, а особливо віком > 85 років, обмежені.
Порушення функції нирок.
Не потрібно коригувати дозу при застосуванні препарату пацієнтам із порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня за даними популяційного аналізу фармакокіце
Враховуючи відсутність досвіду застосування препарату Пікрей пацієнтам із порушенням функції нирок тяжкого ступеня, необхідно дотримуватися обережності при застосуванні даного препарату пацієнтам даної категорії.
Нарушение функции печени.
На підставі досліджень порушень функції печінки за участю пацієнтів без злоякісного захворювання з порушенням функції печінки встановлено, що пацієнти з порушенням функції печінки легкого, середнього або тяжкого ступеня (класи А, В і С за шкалою Чайлда — П'ю) не потребують корекції дози.
Способ применения.
Препарат Пікрей призначений для перорального застосування. Таблетки слід ковтати цілими. їх не слід жувати, дробити або розщеплювати перед проковтуванням. Розламані таблетки, таблетки з тріщинами або іншими ознаками пошкодження ковтати не можна.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата Пикрей у детей в возрасте 0-18 лет не установлены. Данных нет.
Передозировка
Симптомы.
Побічні реакції, пов'язані з передозуванням, відповідали профілю безпеки препарату Пікрей і включали гіперглікемію, нудоту, астенію і висипання.
Ведення пацієнтів.
Загальні симптоматичні та підтримуючі заходи необхідно розпочати у всіх випадках передозування, коли це необхідно. Відомого антидоту до препарату Пікрей не існує.
Побочные эффекты
Резюме профілю безпеки.
Профіль безпеки базується на даних 284 пацієнтів у групі застосування препарату Пікрей та фулвестранту під час проведення подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження фази III.
Найчастішими ПР ЛЗ (що спостерігалися із частотою > 20% у комбінованій популяції дослідження з наявністю та з відсутністю мутацій) були підвищення рівня глюкози плазми крові (79,2%), підвищення рівня креатиніну (67,6%), діарея (59,5%), підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (53,2%), висипання (51,8%), зниження кількості лімфоцитів (55,3%), нудота (46,8%), підвищення рівня аланінамінотрансферази (44,0%), анемія (44,0%), втомлюваність (43,3%), підвищення рівня ліпази (42,6%), зниження апетиту (35,9%), стоматит (30,3%), блювання (28,5%), зниження маси тіла (27,8%), гіпокальціємія (27,8%), зниження рівня глюкози плазми крові (26,8%), подовження активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) (22,2%) і алопеція (20,4%).
Найчастішими ПР ЛЗ ступеня 3 або 4 (що спостерігалися із частотою > 2%) були підвищення рівня глюкози плазми крові (39,1%), висипання (19,4%), підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (12,0%), зниження кількості лімфоцитів (9,2%), діарея (7,0%), підвищення рівня ліпази (7,0%), гіпокаліємія (6,3%), втомлюваність (5,6%), зниження маси тіла (5,3%), анемія (4,9%), артеріальна гіпертензія (4,6%), підвищення рівня аланінамінотрансферази (4,2%), нудота (2,8%), підвищення рівня креатиніну (2,8%), стоматит (2,5%), гіпокальціємія (2,1%) і запалення слизових оболонок (2,1%).
Найчастішими ПР ЛЗ, що призводили до припинення лікування, були гіперглікемія (6,3%), висипання (4,2%), діарея (2,8%) і втомлюваність (2,5%).
Табличний перелік побічних реакцій.
ПР ЛЗ, що спостерігалися протягом клінічного дослідження фази III і післяреєстраційного періоду (таблиця нижче), зазначені за класами систем органів MedDRA. У кожному класі систем органів ПР ЛЗ наводяться за частотою, причому найчастіші реакції наводяться першими. У межах кожної частотної групи ПР ЛЗ вказані в порядку зменшення серйозності. Крім того, відповідні частоти побічних реакцій лікарського засобу наведені відповідно до наступної класифікації: дуже часто (> 1/10); часто (від > 1/100 до < 1/10); нечасто (від >1/1000 до < 1/100); рідко (від > 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (частота не може бути визначена на підставі наявних даних).
Таблиця 8. ПР ЛЗ, що спостерігалися протягом клінічного дослідження фази III і післяреєстраційного періоду
Побічні реакції лікарського засобу | Будь-якого ступеня (%) | Ступеня 3 або 4 (%) | |
Інфекції та інвазії | |||
Інфекція сечовивідних шляхів 1 | Очень часто | 29(10,2) | 2 (0,7)* |
Розлади з боку крові та лімфатичної системи | |||
Анемия | Очень часто | 125 (44,0) | 14 (4,9)* |
Зменшення кількості лімфоцитів | Очень часто | 157 (55,3) | 26 (9,2) |
Зменшення кількості тромбоцитів | Очень часто | 43(15,1) | 4(1,4)* |
Со стороны иммунной системы | |||
Підвищена чутливість 2 | Часто | 11 (3,9) | 2 (0,7)* |
Розлади метаболізму та харчування: | |||
Підвищення рівня глюкози плазми крові | Очень часто | 225 (79,2) | 111 (39,1) |
Зменшення рівня глюкози плазми крові | Очень часто | 76 (26,8) | 1 (0,4) |
Зниження апетиту | Очень часто | 102 (35,9) | 2 (0,7)* |
Гіпокаліємія | Очень часто | 42 (14,8) | 18(6,3) |
Гіпокальціємія | Очень часто | 79 (27,8) | 6 (2,1) |
Зменшення рівня магнію | Очень часто | 34 (12,0) | 1 (0,4) |
Зневоднення | Часто | Ю (3,5) | 1 (0,4)* |
Кетоацидоз 3 | Нечасто | 2 (0,7) | 2 (0,7) |
Гіперглікемічний гіперосмолярний некетотичний синдром (HHNKS) # | Неизвестно | Неизвестно | Неизвестно |
Психічні розлади | |||
Бессонница | часто | 22 (7,7) | |
Розлади з боку нервової системи | |||
головная боль | Очень часто | 55 (19,4) | 2 (0,7)* |
Дисгевзія 4 | Очень часто | 44(15,5) | 1 (0,4)* |
Розлади з боку органів зору | |||
Нечіткість зору | Часто | 15 (5,3) | 1 (0,4)* |
Сухість ока | Часто | 10 (3,5) | |
Розлади з боку судин | |||
Артериальная гипертензия | Часто | 27 (9,5) | 13 (4,6) |
Лімфатичний набряк | Часто | 16 (5,6) | |
Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади: | |||
Пневмоніт 5 | Часто | 5(1,8) | 1 (0,4)* |
Со стороны пищеварительной системы | |||
Диарея | Очень часто | 169 (59,5) | 20 (7,0)* |
Тошнота | Очень часто | 133 (46,8) | 8 (2,8)* |
Стоматит 6 | Очень часто | 86 (30,3) | 7 (2,5)* |
Рвота | Очень часто | 81 (28,5) | 2 (0,7)* |
Боль в животе | Очень часто | 50(17,6) | 4(1,4)* |
Диспепсия | Очень часто | 33 (11,6) | |
Зубная боль | Часто | 13 (4,6) | 1 (0,4)* |
Гінгівіт | Часто | 11(3,9) | 1 (0,4)* |
Біль в яснах | Часто | 9 (3,2) | |
Хейліт | Часто | 8 (2,8) | |
Панкреатит | Нечасто | 1 (0,4) | 1 (0,4) |
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини | |||
Висипання 7 | Очень часто | 147 (51,8) | 55 (19,4)* |
Алопеция | Очень часто | 58 (20,4) | |
Свербіння | Очень часто | 53 (18,7) | 2 (0,7)* |
Сухість шкіри 8 | Очень часто | 53 (18,7) | 1 (0,4)* |
Еритема 9 | Часто | 18(6,3) | 2 (0,7)* |
Дерматит 10 | Часто | 10 (3,5) | 2 (0,7)* |
Синдром долонно-підошовної еритродизестезії | Часто | 5 (1,8) | |
Мультиформна еритема | Часто | 3(1,1) | 2 (0,7)* |
Синдром Стивенса - Джонсона | Нечасто | 1 (0,4) | 1 (0,4)* |
Синдром медикаментозного висипання з еозинофілією і системними проявами (DRESS) # | Неизвестно | Неизвестно | Неизвестно |
Розлади з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини | |||
Спазми м'язів | Часто | 22 (7,7) | |
Миалгия | Часто | 19(6,7) | 1 (0,4)* |
Остеонекроз щелепи | Часто | 16(5,6) | 5(1,8)* |
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи | |||
Гостре ураження нирок | Часто | 16 (5,6) | 5(1,8) |
Загальні розлади і реакції в місці застосування | |||
Втомлюваність 11 | Очень часто | 123 (43,3) | 16 (5,6)* |
Запалення слизових оболонок | Очень часто | 56 (19,7) | 6(2,1)* |
Набряк периферичний | Очень часто | 47 (16,5) | |
Пірексія | Очень часто | 45(15,8) | 2 (0,7) |
Сухість слизової оболонки 12 | Очень часто | 36 (12,7) | 1 (0,4) |
Набряк 13 | Часто | 18(6,3) | |
Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень | |||
Зменшення маси тіла | Очень часто | 79 (27,8) | 15(5,3)* |
Підвищення рівня креатиніну в крові | Очень часто | 192 (67,6) | 8 (2,8)* |
Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази | Очень часто | 151 (53,2) | 34 (12,0) |
Підвищення рівня аланінамінотрансферази | Очень часто | 125 (44,0) | 12 (4,2)* |
Підвищення рівня ліпази | Очень часто | 121 (42,6) | 20 (7,0) |
Подовження активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) | Очень часто | 63 (22,2) | 2 (0,7) |
Зниження рівня альбуміну | Очень часто | 41 (14,4) | 1 (0,4) |
Підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну | Очень часто | 41 (14,4) | 1 (0,4) |
Підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну | Часто | 8 (2,8) | 0 |
* ПР ЛЗ ступеня 4 не спостерігалися. # Побічні реакції, про які повідомлялося протягом післяреєстраційного періоду. Вони отримані зі спонтанних повідомлень, для яких не завжди можливо достовірно встановити частоту або причинно-наслідковий зв'язок з експозицією лікарського засобу. 1 Інфекція сечовивідних шляхів: також включає один випадок уросепсису. 2 Підвищена чутливість: також включає алергічний дерматит. 3 Кетоацидоз: також включає діабетичний кетоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»). 4 Дисгевзія: також включає агевзію, гіпогевзію. 5 Пневмоніт: також включає інтерстиціальне захворювання легень. 6 Стоматит: також включає афтозну виразку і виразку порожнини рота. 7 Висипання: також включає макулопапульозне висипання, макульозне висипання, генералізоване висипання, папульозне висипання, висипання зі свербінням. 8 Сухість шкіри: також включає тріщини шкіри, ксероз, ксеродермію. 9 Еритема: також включає генералізовану еритему. 10 Дерматит: також включає акнеформний дерматит. 11 Втомлюваність: також включає астенію. 12 Сухість слизової оболонки: також включає сухість у роті, вульвовагінальну сухість. 13 Набряк: також включає опухання обличчя, набряк обличчя, набряк повік. | |||
Опис окремих ПР ЛЗ.
Гіперглікемія .
Гіперглікемія (рівень глюкози плазми натще > 160 мг/дл) була зареєстрована у 190 (66,9%) пацієнтів; ступінь 2 (рівень глюкози плазми натще 160–250 мг/дл), ступінь 3 (рівень глюкози плазми натще > 250–500 мг/дл) і ступінь 4 (рівень глюкози плазми натще > 500 мг/дл) були зареєстровані у 16,2%, 33,8% і 4,6% пацієнтів відповідно.
Враховуючи вихідні значення рівня глюкози плазми натще і НbА1с, вважалося, що 56% пацієнтів мали переддіабетичний стан (рівень глюкози плазми натще > 100–126 мг/дл (5,6— 6,9ммоль/л) та/або НbА1с 5,76–6,4%), а 4,2% пацієнтів мали діабет (рівень глюкози плазми натще > 126 мг/дл (> 7,0 ммоль/л) та/або НbА1с > 6,5%). У 74,8% пацієнтів, які на вихідному рівні мали переддіабетичний стан, спостерігалась гіперглікемія (будь-якого ступеня) при лікуванні алпелісибом. Серед усіх пацієнтів з гіперглікемією ступеня > 2 (рівень глюкози плазми натще > 160 мг/дл) медіана часу до перших проявів становила 15 днів (діапазон: від 5 днів до 900 днів) (на підставі лабораторних даних). Медіана тривалості гіперглікемії ступеня >2 становила 10 днів (95% ДІ: від 8 до 13 днів). У пацієнтів із гіперглікемією ступеня >2, медіана часу до покращення (принаймні на один ступінь від перших проявів) становила 8 днів (95% ДІ: від 8 до 10 днів). У всіх пацієнтів, які продовжували прийом фулвестранту після припинення прийому препарату Пікрей, рівень глюкози плазми натще повернувся до вихідного (нормального) рівня.
Гіперглікемію лікували за допомогою анти діабетичних препаратів.
Висипання.
Випадки висипання (включаючи макулопапульозне, макульозне, генералізоване, папульозне, зі свербінням, дерматит і акнеформний дерматит) спостерігалися у 153 (53,9%) пацієнтів. Висипання було переважно легким або помірним (ступеня 1 або 2) і відповідало на лікування, а в деяких випадках висипання супроводжувалося свербінням і сухістю шкіри. Явища ступеня 2 та 3 спостерігалися у 13,7% і 20,1% пацієнтів відповідно, з медіаною часу до початку проявів 12 днів (діапазон: від 2 днів до 220 днів).
Серед пацієнтів, які отримували лікування для профілактики висипання, включаючи антигістамінні препарати, висипання спостерігалося рідше, ніж у загальній популяції; 26,1% проти 53,9% для всіх ступенів, 11,4% проти 20,1% для ступеня 3 і 3,4% проти 4,2% для висипання, що призводило до повного припинення прийому препарату Пікрей. Таким чином, на початку лікування препаратом Пікрей можна розпочати профілактичне застосування антигістамінних препаратів.
Шлунково-кишкова токсичність (нудота, діарея, блювання).
Діарея, нудота і блювання спостерігалися у 59,5%, 46,8% і 28,5% пацієнтів відповідно. Випадки діареї ступеня 2 та 3 спостерігалися у 19,7% і 7,0% пацієнтів відповідно, з медіаною часу до початку діареї > 2 ступеня 50 днів (діапазон: від 1 дня до 954 днів).
Тяжка діарея та такі клінічні наслідки, як зневоднення та гостре пошкодження нирок, спостерігалися під час лікування препаратом Пікрей та минали завдяки відповідним інтервенційним заходам (див. таблицю 6). Протиблювотні засоби (наприклад, ондансетрон) і протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід) застосовувалися у 28/153 (17,6%) і 109/169 (64,5%) пацієнтів відповідно для усунення симптомів.
Остеонекроз щелепи.
Остеонекроз щелепи спостерігався у 5,6% пацієнтів (16/284) у групі застосування препарату Пікрей та фулвестранту. П'ятнадцять пацієнтів з остеонекрозом щелепи одночасно отримували бісфосфонати (наприклад, золедронову кислоту) або інгібітори RANK-ліганду (наприклад, денозумаб). Тому у пацієнтів, які отримують препарат Пікрей і бісфосфонати або інгібітори RANK-ліганду, не можна виключити підвищений ризик розвитку остеонекрозу щелепи.
Пациенты пожилого возраста.
У пацієнтів > 65 років, які отримували алпелісиб та фулвестрант, частіше виникала гіперглікемія ступеня 3–4 (45,3%) порівняно з пацієнтами < 65 років (33,5%), тоді як у пацієнтів <75 років гіперглікемія ступеня 3–4 спостерігалась у 36% випадків порівняно з 55,9% у пацієнтів >75 років.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.
Срок годности
3 года.
Условия хранения
Это лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
1) Таблетки по 150 мг:
56 таблеток: по 14 таблеток у блістер-карті, по 4 блістер-карти у коробці.
2) Таблетки по 200 мг:
28 таблеток: по 14 таблеток у блістер-карті, по 2 блістер-карти у коробці.
3) Таблетки по 50 мг та 200 мг:
56 таблеток (28 таблеток по 50 мг та 28 таблеток по 200 мг): по 7 таблеток дозуванням 50 мг та по 7 таблеток дозуванням 200 мг у блістер-карті, по 4 блістер-карти у коробці.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
1) Новapтic Фармасьютикал Мануфактурiнг ЛЛС.
2) Новартiс Фарма ГмбХ.
3) Лек Фармасьютикалс д.д.
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности
1) Вул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словенiя.
2) Рунштрассе 25 та Обер Турнштрассе 8, Нюрнберг, 90429, Німеччина.
3) Веровшкова 57, 1526 Любляна, Словенія.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа
