Личный кабинет
ПАКСЛОВИД табл. п/о (150мг №4+100мг №2) №30
rx
Код товара: 918472
Производитель: Pfizer Inc. (США)
49 200,00 RUB
нет в наличии
Сообщить когда товар появиться в наличии
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
ПОКСЛОВИД
PAXLOVID
Состав
действующее вещество: nirmatrelvir, ritonavir;
1 таблетка розового цвета, покрытая пленочной оболочкой, содержит нирматрелвира 150 мг.
1 таблетка белого цвета, покрытая пленочной оболочкой, содержит ритонавир 100 мг.
Вспомогательные вещества:
для таблетки нирматрелвира:
целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, моногидрат, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, стеарилфумарат натрия, пленочная оболочка Opadry® Pink(05В140011): ГПМЦ 2910/гипромелоза (E 414), E макрогол/полиэтиленгликоль (E 1521), железа оксид красный (E 172);
для таблетки ритонавира:
коповедон, кремния диоксид коллоидный безводный, сорбиталаурат, кальция гидрофосфат, стеарилфумарат натрия, пленочная оболочка OpadryWhite (20C58634)**: ГПМЦ 2910/гипромелоза 6 сП (E 464), титана макрогол/полиэтиленгликоль, МВ 400 (E 1521), гидроксипропилцеллюлоза (E 463), тальк (E 553b), макрогол/полиэтиленгликоль, МВ 3350, макрогол 4000 (Е 1521), кремния диоксид 8 433).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 150 мг – овальные розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением PFE с одной стороны и 3CL с другой стороны;
таблетки по 100 мг – таблетки капсулообразной формы от белого до почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением H с одной стороны и R9 с другой стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства для системного применения, ингибиторы протеаз. Код ATX J05AE30.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика .
Механизм деяния.
Нирматрелвир - пептидомиметический ингибитор главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2 (Main protease, Mpro), также известной как 3C-подобная протеаза (3C-Like protease, 3CLpro) или протеаза nsp5. Угнетение Mpro вируса SARS-CoV-2 делает белок неспособным к процессингу предшественников полипротеина, что предотвращает репликацию вируса.
Ритонавир ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм нирматрелвира, и тем самым обеспечивает повышение концентрации нирматрелвира в плазме крови.
Противовирусное действие.
Нирматрелвир проявлял противовирусную активность против инфекции SARS-CoV-2 в культуре клеток dNHBE, первичной линии клеток эпителия альвеол легких человека (differentiated Normal Human Bronchial Epithelial) (значение EC50 - 61,8 нМ и EC90 - 183 нМ).
Антивирусная активность нирматрелвира против суб-вариантов Омикрон ВА.2, ВА.2.12.1, ВА.4, ВА.4.6, ВА.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (Т243I), BQВ115, BQ.1.1.1. Vero E6-TMPRSS2 в присутствии инрибитора P-gp. Нирматрелвир имел среднее значение ЕС50 73 нМ (диапазон: 39-146 нМ) против суб-вариантов Омикрон, отражающего изменение значений EC50 ≤ 1,5 относительно значения для изолята штамма USA-WA1/2020.
Кроме того, антивирусная активность нирматрелвира против вариантов Альфа, Бета Гамма, Дельта, Лямбда Мю и Омикрон ВА. 1 оценивали в Vero Е6 P-gp в нокаутных клетках. Нирматрелвир имел среднее значение EC50 25 нМ (диапазон: 16-141 нМ). Вариант Бета был наименее чувствительным среди всех объектов исследования со значением EC50 в 3,7 раза ниже значения изолята штамма USAWA1/2020. Другие варианты имели разность значений EC50 ≤ 1,1 относительно значения для штамма CШAWA1/2020.
Резистентность клеточных культур к противовирусным препаратам и биохимический анализ.
Остатки Mpro вируса SARS-CoV-2, потенциально связанные с резистентностью к нирматрелвиру, выявляли с помощью различных методов, в частности метода выбора резистентных вариантов вируса SARS-CoV-2, анализа рекомбинантных форм вирусов SARS-CoV-2 с заменами Mpro и биохимического анализа с Mpro-2 аминокислотные подмены.
В таблице 1 приведены замены Mpro и комбинации замен Mpro, которые наблюдались в выбранном нирматрелвиром вирусе SARS-CoV-2 в клеточной культуре. Некоторые замены Mpro приведены независимо от того, произошли ли они отдельно или вместе с другими заменами Mpro. Следует обратить внимание, что замены Mpro S301P и T3041 совпадают с позициями P6 и P3 сайта расщепления nsp5/nsp6, расположенными на конце Mpro. Замены в других сайтах расщепления Mpro не были связаны с резистентностью к нирматрелвиру в клеточной культуре. Клиническая значимость этих замен неизвестна.
Таблица 1.
Замены аминокислот Mpro вируса SARS-CoV-2, выбранные нирматрелвиром в клеточной культуре (с кратностью изменения EC50 > 5)
S144A (2.2-5.3), E166V (25-288), P252L (5,9), Т3041 (1,4-5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), T21I+T305V (34-175), L50F+T304I (5,9), F140L+Al 73V (10,1), Al 73V+T304I (20,2), T2l+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144 T21I+C160F+Al 73V+V186A+T304I (28,5), T21I+Al 73V+T304I (15), L50F+F140L+L167F+T304I 54,7 |
Большинство отдельных обнаруженных мутаций Mpro и некоторые двойные мутации, снижавшие чувствительность вируса SARS-CoV-2 к нирматрелвиру, привели к изменению значения EC50, которое было в < 5 раз ниже для вируса SARS-CoV-2 дикого типа. В общем, тройные мутации и некоторые двойные мутации привели к изменению значения EC50, которое в > 5 раз превышало значение для вируса дикого типа. Клиническая значимость этих мутаций требует дальнейшего анализа.
Восстановление вирусной нагрузки и мутации, возникших после начала лечения.
В исследовании EPIC-HR повторное появление РНК вируса в носовой полости после лечения в подгруппе применения препарата Паксловид и плацебо фиксировалось на 10-й и/или 14-й день, независимо от наличия симптомов COVID-19. Определенная частота случаев повторного появления вируса в исследовании EPIC-HR фиксировалась как у пациентов, получавших Паксловид, так и у пациентов, не получавших активный препарат (группа плацебо), но в группе применения препарата Паксловид этот показатель был выше (6,3% и 4,2%). В настоящее время связь между восстановлением вирусной нагрузки и рецидивами симптомов COVID-19 и большей тяжестью заболеванием или развитием резистентности не установлена.
Клиническая эффективность.
Эффективность препарата Паксловид основывается на промежуточном анализе EPIC-HR – рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 2/3 с участием негопитализированных взрослых с симптомами и лабораторно подтвержденным диагнозом инфекции SARS-CoV2. Критериями для включения в исследование был возраст от 18 лет и наличие по меньшей мере 1 из таких факторов риска прогрессирования к тяжелому заболеванию: сахарный диабет, избыточный вес (ИМТ > 25), хроническое заболевание легких (включая бронхиальную астму), хроническое заболевание почек, активный статус курильщика, состояние иммуносупрессии сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия, серповидноклеточная анемия, нарушение нервно-психического развития, активное онкологическое заболевание, зависимость от медицинского прибора или возраст от 60 лет, независимо от наличия сопутствующих заболеваний. В исследование включали пациентов с появлением симптомов COVID-19 в течение ≤ 5 дней. В исследование не включали лиц, уже перенесших инфекцию COVID-19 или вакцинированных.
Участников рандомизировали (1:1) в группе применения препарата Паксловид (нирматрелвир 300 мг/ритонавир 100 мг) или плацебо перорально каждые 12 часов в течение 5 дней. Первоначальной конечной точкой эффективности является доля участников, которые были госпитализированы по поводу COVID-19 или умерли по какой-либо причине до 28-го дня. Анализ проводили в модифицированной выборке пациентов для анализа, которым было назначено лечение (modifiedIntent-To-Treat, mITT) (все пациенты, получавшие лечение, с появлением симптомов за ≤ 3 дня, которые в начале исследования не получали и не должны получать терапию моноклональными антителами против COVID1 получали лечение с появлением симптомов за ≤ 5 дней, которые в начале исследования не получали и не должны получать терапию моноклональными антителами против COVID-19), и выборке для анализа mITT2 (все пациенты, получавшие лечение, с появлением симптомов за ≤ 5 дней).
В общей сложности для получения препарата Паксловид или плацебо было рандомизировано 2113 пациентов. На исходном уровне средний возраст составлял 45 лет, в то же время 12% пациентов были в возрасте от 65 лет (3% в возрасте от 75 лет); мужчины составляли 51%; представители европеоидной расы – 71%, негроидной – 4%, монголоидной 15%, а латиноамериканцы – 41%. Симптомы появились за 3 дня до начала исследуемого лечения у 67% пациентов; 80% имели ИМТ > 25 кг/м2 (36% из ИМТ > 30 кг/м2).
У 11% пациентов был сахарный диабет; менее 1 пациентов в популяции исследования имели состояние иммунодефицита, 49% пациентов на исходном уровне имели отрицательный серологический статус, а 49% - положительный.
Средняя вирусная (СВ) нагрузка на исходном уровне составляла 4,71 log10 копий/мл (2,89); вирусная нагрузка на исходном уровне > 10^7 (копий/мл) имели 27% пациентов; 6,0% пациентов получали или должны были получить лечение моноклональными антителами против COVID-19 во время рандомизации и были исключены из популяций mITT и mITT1. Основным вариантом вируса SARS-CoV-2 в обеих группах лечения был дельта (98%), предпочтительно клада 21J.
Исходные демографические показатели и характеристики заболевания для группы применения препарата Паксловид и группы плацебо были сбалансированы.
Определение первичной эффективности основывалось на результатах планируемого промежуточного анализа данных 754 пациентов в популяции mITT. Ожидаемое снижение риска составило –6,5% с некорректируемым 95%-м ДИ (-9,3%; -3,7%) и 95%-м ДИ (-10,92%; -2,09%) с поправкой на кратность.
Двухстороннее p-значение составляло < 0,0001, а двусторонний уровень значимости - 0,002.
В таблице 2 представлены результаты первичной конечной точки в популяции mITT1 для полной выборки для анализа после полного окончания исследования.
Таблица 2.
Результаты оценки эффективности у негоспитализированных взрослых с COVID-19, получавших лечение в течение 5 дней после появления симптомов и которые в начале исследования не получали лечение моноклональными антителами против COVID-19 (выборка для анализа mITT1б)
Паксловид (N =977) | Плацебо (N =989) | |
Госпитализация по поводу COVID-19 или летальные исходы по какой-либо причине до 28-го дня | ||
n(%) Уменьшение по сравнению с плацебоа (95%-й ДИ), % | 9 (0,9%) –5,64 (–7,31; –3,97) | 64 (6,5 %) |
p-значение | <0,0001 | |
Смертность от всех причин до 28-го дня, % | 0 | 12 (1,2 %) |
Сокращение: ДИ – доверительный интервал; COVID-19 – коронавирусная болезнь 2019 г.; mITT1 — модифицированная популяция 1 пациента, которым было назначено лечение (все участники, случайным образом распределенные для получения исследуемого препарата, которые применили по меньшей мере 1 дозу исследуемого препарата, совершили по крайней мере 1 визит после определения исходных показателей до 28-го дня, которые на исходном уровне не получали. антителами против COVID-19 и получили лечение в течение ≤ 5 дней после появления симптомов COVID-19).
а. Ориентировочную совокупную долю случаев госпитализации или летальные исходы до 28-го дня рассчитывали для каждой группы исследования с помощью метода Каплана-Мейера, а данные пациентов без госпитализации и летальных исходов к 28-му дню на момент окончания исследования были цензурированы.
б. Выборка анализа данных была обновлена после удаления данных для 133 участников из-за вопроса качества GCP.
Ориентировочное снижение риска составило –6,1% с 95%-м ДИ (–8,2%; –4,1%) у пациентов, получавших лечение в течение 3 дней после появления симптомов, и –4,6% с 95%-м ДИ (–7,4%; –1,8%) в подгруппе mITT1 > 3 пациентов, получивших лечение.
Результаты популяций для окончательного анализа mITT и mITT2 были согласованы между собой. В общей сложности в популяцию для анализа mITT было включено 1318 участников. Количество соответствующих случаев в группе применения Паксловид составило 5/671 (0,75%), а в группе плацебо – 44/647 (6,80%).
Таблица 3.
Прогрессирование COVID-19 (госпитализация или летальное последствие) к 28-му дню у взрослых с симптомами и повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелой степени; популяция для анализа mITT1
Паксловид 300 мг/100 мг | Платебо | |
Количество пациентов | N=977 | N=989 |
Отрицательный серологический статус | n=475 | n=497 |
Пациенты с госпитализацией или летальным исходом (%) | 8 (1,7%) | 56 (11,3 %) |
Примерная доля в течение 28 дней [95%-й ДИ], % | 1,72 (0,86; 3,40) | 11,50 (8,97; 14,68) |
Ориентировочное уменьшение по сравнению с плацебо (95%-й ДИ) | –9,79 (–12,86; –6,72) | |
Положительный серологический статус | n=490 | n=479 |
Пациенты с госпитализацией или летальным исходом (%) | 1 (0,2%) | 8 (1,7%) |
Примерная доля в течение 28 дней [95%-й ДИ], % | 0,20 (0,03; 1,44) | 1,68 (0,84; 3,33) |
Ориентировочное уменьшение по сравнению с плацебо (95%-й ДИ) | –1,5 (–2,70; –0,25) |
Сокращение: ДИ – доверительный интервал; COVID-19 – коронавирусная болезнь 2019 г.; mITT1 — модифицированная популяция 1 пациента, которым было назначено лечение (все участники, случайным образом распределенные для получения исследуемого препарата, которые применили по меньшей мере 1 дозу исследуемого препарата, которые на исходном уровне не получали и не должны получать терапию моноклональными антителами против COVID COVID-19).
Сероположительный статус определяли по положительным результатам серологического иммунологического анализа, специфического по отношению к антителам хозяина к белкам S или N вируса.
Приведена разница между долями пациентов во 2 группах исследования и его 95% доверительным интервалом с учетом нормальной аппроксимации данных.
а. Госпитализация по поводу COVID-19 или летальные исходы по какой-либо причине.
Результаты оценки эффективности в популяции mITT1 в разных подгруппах пациентов были сходными, включая группы по возрасту (≥ 65 лет) и ИМТ (ИМТ > 25 и ИМТ > 30) и наличие сахарного диабета.
Это лекарственное средство разрешено к применению по схеме «условного одобрения». Это означает, что по этому лекарственному средству ожидается дополнительная информация. Европейское агентство по лекарственным средствам будет просматривать новую информацию об этом лекарственном средстве по крайней мере ежегодно, и инструкция по медицинскому применению Паксловид будет обновлена при необходимости.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство владельца регистрационного удостоверения предоставлять результаты исследований с применением препарата Паксловид в одной или нескольких подгруппах детей для лечения COVID-19 (см. «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика.
Фармакокинетику нирматрелвира/ритонавира исследовали с участием здоровых добровольцев и пациентов с COVID-19 легкой и умеренной степени тяжести.
Ритонавир применяют вместе с нирматрелвиром как фармакокинетическим усилителем, что приводит к повышению системной концентрации нирматрелвира и продлению периода полувыведения нирматрелвира.
При повторном применении нирматрелвира/ритонавира 75 мг/100 мг, 250 мг/100 мг и 500 мг/100 мг дважды в сутки увеличения системного действия в равновесном состоянии оказывается менее дозопропорциональным. В случае многократного применения в течение 10 дней равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением. Системное действие на 5-й день было аналогичным 10-му дню для всех доз.
Всасывание.
После перорального применения однократной дозы нирматрелвира 300 мг/ритонавира 100 мг среднее геометрическое значение Cmax и площади под фармакокинетической кривой от 0 до бесконечности (AUCinf) для нирматрелвира составляло в равновесном состоянии соответственно 2,21 м2/кг/м2/кг. Медиана времени до достижения значения Cmax (Tmax) составляла 3,00 часа. Среднее арифметическое конечного периода полувыведения составляло 6,1 часа.
После перорального применения однократной дозы нирматрелвира 300 мг/ритонавира 100 мг среднее геометрическое значение Cmax и AUCinf для ритонавира составляло соответственно 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг⋅год/мл. Медиана времени до достижения значения Cmax (Tmax) составляла 3,98 часа. Среднее арифметическое конечного периода полувыведения составляло 6,1 часа.
Воздействие пищи на всасывание при пероральном применении.
Применение с очень жирной пищей сопровождалось средним повышением действия нирматрелвира (повышение среднего значения Cmax примерно на 61% и повышение среднего значения AUClast на 20%) относительно применения натощак для нирматрелвира 300 мг (2×150 мг)/ритонавира 100 мг.
Деление.
Степень связывания нирматрелвира с белками плазмы крови у человека составляет примерно 69%.
Степень связывания ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет примерно 98-99%.
Биотрансформация .
Исследования in vitro для оценки нирматрелвира без сопутствующего применения ритонавира свидетельствуют о том, что нирматрелвир метаболизируется преимущественно цитохромом P450 (CYP) 3A4. Однако применение нирматрелвира с ритонавиром угнетает метаболизм нирматрелвира. Единственным имеющимся объектом в плазме крови, связанным с препаратом, был неизмененный нирматрелвир. В кале и моче отмечалось незначительное количество окислительных метаболитов.
Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что изофермент CYP3A является основной изоформой, вовлеченной в метаболизм ритонавира, хотя в образовании окислительного метаболита М-2 также участвует CYP2D6.
Вывод.
Основным путем выведения нирматрелвира при одновременном применении с ритонавиром было выведение препарата в неизмененном виде почками. В моче и кале было обнаружено, соответственно, примерно 49,6% и 35,3% примененной дозы нирматрелвира 300 мг. В экскрементах нирматрелвир был преимущественным веществом, связанным с препаратом. Кроме того, имелось небольшое количество метаболитов, образовавшихся в результате реакций гидролиза. Единственным объектом в плазме крови, связанным с количественно оцениваемым препаратом, был неизмененный нирматрелвир.
Исследования с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что выведение ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; примерно 86% радиационной метки были найдены в кале, и часть вещества, вероятно, соответствовала неабсорбированному ритонавиру.
Особые группы пациентов.
Возрастные группы и зависимость от пола.
Фармакокинетику нирматрелвира/ритонавира в зависимости от возраста и пола не оценивали.
Расовые или этнические группы.
Системное действие у участников японского происхождения было численно ниже, но клинически не отличалось от показателя у участников из стран Запада.
Пациенты с нарушением функции почек.
По сравнению со здоровыми добровольцами в контрольной группе, которые не имели нарушений функции почек, значения Cmax и AUC для нирматрелвира у пациентов с нарушением функции почек легкой степени были соответственно на 30% и 24% выше, у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени — на 38% и 87% выше на 4%, а у пациент и 204% выше.
Пациенты с нарушением функции печени.
В сравнении со здоровыми добровольцами в контрольной группе, не имевших нарушений функции печени, фармакокинетика нирматрелвира у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени существенно не отличалась. Отношение скорректированных геометрических средних (90%-й ДИ) значений AUCinf и Cmax нирматрелвира при его сравнении у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (исследуемая группа) и у лиц со здоровой печенью (контрольная группа) составляло соответственно 98,78%; % (74,20%; 140,11%).
Применение нирматрелвира/ритонавира пациентами с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовалось.
Матери, кормящие грудью
После 3 доз нирматрелвира/ритонавира 300 мг/100 мг применялись дважды в день 8 здоровыми кормящими грудью, при условии режима питания с высоким содержанием жиров и калорий, и нирматрелвир и ритонавир экскретировались в грудное молоко. Ориентировочное соотношение молока к плазме для Cmax и AUC составляло 0,27 и 0,26 соответственно для нирматрелвира и 0,06 и 0,07 соответственно для ритонавира.
Исследование взаимодействия лекарственных средств с нирматрелвиром/ритонавиром.
В отдельных исследованиях нирматрелвира в микросомах печени человека, основным фактором окислительного метаболизма нирматрелвира был изофермент CYP3A4. Ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, который повышает концентрацию в плазме крови нирматрелвира и других препаратов, которые преимущественно метаболизируются с помощью изофермента CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем, мощные ингибиторы и индукторы могут потенциально изменять фармакокинетику нирматрелвира.
Нирматрелвир не оказывал обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro продемонстрировали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость этого свойства неизвестна. По данным исследований in vitro, нирматрелвир обладает низкой способностью ингибировать BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 и OCT2. Нирматрелвир может ингибировать транспортеры MDR1, MATE1, OCT1 и OATP1B1 в клинически значимых концентрациях.
Влияние на фармакокинетику нирматрелвира/ритонавира оценивали с использованием итраконазола (ингибитор CYP3A) и карбамазепина (индуктор CYP3A). Отношения скорректированных геометрических средних исследуемых/контрольных AUCinf и Cmax нирматрелвира после сопутствующего применения нирматрелвира 300 мг/ритонавира 100 мг с несколькими дозами карбамазепина соответственно в случае перорального применения составляли 44,50% и 56,82. Отношения скорректированных геометрических средних испытуемых/контрольных AUCinf и Cmax нирматрелвира после сопутствующего применения нирматрелвира/ритонавира с несколькими дозами итраконазола соответственно составляли 138,82% и 118,57% по сравнению с применением нирматреввира.
Влияние нирматрелвира/ритонавира на другие лекарственные средства оценивали с использованием мидазолама (субстрат CYP3A) и дабигатрана (субстрат P-gp). Отношения скорректированных геометрических средних испытуемых/контрольных AUCinf и Cmax мидазолама после сопутствующего применения мидазолама с несколькими дозами нирматрелвира/ритонавира соответственно составляли 1430,02% и 368,33% по сравнению с применением мидазолама. Отношения скорректированных геометрических средних испытуемых/контрольных AUCinf и Cmax дабигатрана после одновременного применения дабигатрана с несколькими дозами нирматрелвира/ритонавира соответственно составляли 194,47% и 233,06% по сравнению с применением мидазолама в качестве монотерапии. Коэффициенты тестовых/референтных значений скорректированных средних геометрических AUC1NF и Сmax для розувастатина составляли 131, 18% и 212,44% соответственно после введения розувастатина с множественными дозами нирматрелвира/ритонавира по сравнению с введением разустатина.
Доклинические данные по безопасности препарата.
Доклинические исследования безопасности применения нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.
Нирматрелвир.
Во время исследований токсичности при применении повторных доз и генотоксичности не было выявлено никакого риска со стороны нирматрелвира. В ходе исследований не было выявлено никакого влияния на фертильность, эмбриофетальное или пери-/постнатальное развитие у крыс. В ходе исследования на беременных кроликах была обнаружена побочная реакция посредством снижения массы тела плода при отсутствии значительной токсичности для материнского организма.
По оценкам, системное действие (AUC24) на организм кроликов после применения наивысшей дозы препарата Паксловид без отрицательного воздействия на массу тела плода было примерно в 3 раза выше действия на человеческий организм при условии применения рекомендованной лечебной дозы препарата.
Исследования канцерогенности нирматрелвира не проводились.
Ритонавир.
В ходе исследований токсичности при введении повторных доз ритонавира на животных были выявлены основные органы-мишени: печень, сетчатка, щитовидная железа и почки. Изменения в печени содержали гепатоцеллюлярные, желчные и фагоцитарные элементы и сопровождались повышением активности печеночных ферментов. Гиперплазия пигментного эпителия сетчатки и дегенерация сетчатки наблюдались во всех исследованиях ритонавира на грызунах, однако отсутствовали у собак. Ультраструктурные данные свидетельствуют о том, что такие изменения сетчатки могут быть обусловлены фосфолипидозом. В клинических исследованиях не было обнаружено никаких доказательств, вызванных препаратом офтальмологических изменений у человека. Все изменения щитовидной железы были обратимы после прекращения применения ритонавира. Клиническое исследование с участием людей не выявило клинически значимых изменений в показателях функции щитовидной железы.
У крыс отмечались изменения в почках, в частности, дегенерация каналов почек, хроническое воспаление и протеинурия, которые считаются связанными с видоспецифическим спонтанным заболеванием. Кроме того, во время клинических исследований не выявлено клинически значимых нарушений функции почек.
В ходе исследований генотоксичности не было выявлено никакого риска со стороны ритонавира. Долгосрочные исследования канцерогенности ритонавира на мышах и крысах оказали онкогенное влияние, специфическое для этих видов, но считается, что это не имеет отношения к человеку. Ритонавир не влиял на фертильность у крыс. Эмбриофетальная токсичность, которая наблюдалась у крыс (гибель эмбрионов, снижение массы тела плода и задержка окостенения и висцеральные нарушения, включая задержку опущения яичек), возникала преимущественно на фоне введения токсичной для материнского организма дозы. У кроликов эмбриофетальная токсичность (гибель эмбриона, уменьшение размера помета и снижение массы тела плода) возникала на фоне введения токсической для материнского организма дозы.
Показания
Паксловид показан для лечения коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) у взрослых, не требующих оксигенотерапии и относящихся к группе повышенного риска ухудшения состояния тяжелой формы COVID-19 (см. раздел «Фармакодинамика»).
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав».
Нижеследующий перечень лекарственных средств является ориентировочным и не содержит всех возможных препаратов, противопоказанных к сопутствующему применению с Паксловидом.
Лекарственные средства, клиренс которых существенно зависит от активности фермента CYP3A и повышение концентрации которых связано с серьезными и/или опасными для жизни реакциями:
антагонисты альфа1-адренорецепторов: альфузозин;
антиангинальные препараты: ранолазин;
антиаритмические препараты: дронедарон, пропафенон, хинидин;
противоопухолевые препараты: нератиниб, венетоклакс;
противоподагрические препараты: колхицин;
антигистаминные препараты: терфенадин;
антипсихотические (нейролептические) препараты: луразидон, пимозид, кветиапин;
препараты для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы: силодозин;
препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы: эплеренон, ивабрадин;
производные алкалоидов спорыньи: дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин;
препараты для нормализации моторики желудочно-кишечного тракта: цизаприд;
Иммуносупрессивные препараты: воклоспорин;
липид-модифицирующие препараты:
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: ловастатин, симвастатин;
ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов (ИМБПТГ): ломитапид
лекарственные средства от мигрени: элетриптан;
антагонисты минералокортикоидных рецепторов: финеренон;
антипсихотические лекарственные средства: карипразин;
антагонисты опиоидов: налоксерол;
ингибиторы ФДЭ-5: аванафил, силденафил, тадалафил, варденафил;
успокаивающие/снотворные средства: клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам;
антагонисты рецепторов вазопрессина: толваптан.
Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, на фоне применения которых существенное снижение концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови может быть связано с потенциальной потерей вирусологического ответа и возможной резистентностью:
антибиотики: рифампицин;
противоопухолевые средства: апалутамид, энзалутамид;
противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон;
потенциаторы регулятора мембранной проводимости при муковисцидозе: лумакафтор/ивакафтор
лекарственные средства растительного происхождения: зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum).
Лечение препаратом Паксловид нельзя начинать сразу после прекращения применения индукторов CYP3A4 из-за их отложенного эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Для определения соответствующего времени начала лечения препаратом Паксловид необходимо применить многодисциплинарный подход (т.е. с привлечением врачей и клинических фармакологов), который будет учитывать отложенный эффект недавно завершенного применения индуктора CYP3A и необходимость начинать лечение препаратом Паксловид в течение 5 дней после появления симптомов COVID-1.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Потенциальная способность других лекарственных средств влиять на Паксловид.
Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A.
Одновременное применение препарата Паксловид с индукторами CYP3A может снизить концентрацию нирматрелвира и ритонавира в плазме крови и уменьшить лечебный эффект препарата Паксловид.
Одновременное применение Паксловид с ингибиторами CYP3A4 может повысить концентрацию нирматрелвира и ритонавира в плазме крови.
Потенциальная способность Паксловид влиять на действие других лекарственных средств.
Субстраты CYP3A4.
Паксловид (нирматрелвир/ритонавир) – это мощный ингибитор CYP3A, который повышает концентрацию в плазме крови лекарственных средств, преимущественно метаболизирующихся CYP3A. Таким образом, одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых существенно зависит от активности фермента CYP3A и повышение концентрации которых связано с серьезными и/или опасными для жизни реакциями, противопоказано (см. таблицу 4). Сопутствующее применение других субстратов CYP3A4, что может привести к потенциально значимому взаимодействию (см. таблицу 4), следует назначать, только если потенциальная польза преобладает над рисками.
Субстраты CYP2D6.
По данным исследований in vitro, ритонавир имеет высокую степень сходства с некоторыми изоформами цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление с интенсивностью следующего порядка: CYP3A4 > CYP2D6. Одновременное применение Паксловид с субстратом CYP2D6 может увеличить концентрацию субстрата CYP2D6.
Субстраты гликопротеина-P.
Паксловид имеет высокую степень сходства с гликопротеином-P (P-glycoprotein, P-gp) и ингибирует этот транспортер. Назначать такую сопутствующую терапию следует с осторожностью. При одновременном применении следует тщательно контролировать безопасность и эффективность препарата и при необходимости соответственно снизить дозу или вообще избегать одновременного применения.
Паксловид может индуцировать глюкуронидацию и окисление посредством изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, таким образом усиливая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, а также может привести к уменьшению системного действия таких лекарственных средств, что может снизить.
По данным исследований in vitro, нирматрелвир может ингибировать транспортеры MDR1, MATE1, OCT1 и OATP1B1 в клинически значимых концентрациях.
Специальные исследования взаимодействий препарата Паксловид с другими лекарственными средствами свидетельствуют о том, что большинство взаимодействий возникают из-за ритонавира. Таким образом, взаимодействия, вызываемые ритонавиром, относятся также к препарату Паксловид.
Приведенный в таблице 4 перечень лекарственных средств является ориентировочным и не содержит всех возможных препаратов, которые противопоказаны сопутствующему применению с препаратом Паксловид или могут взаимодействовать с нирматрелвиром/ритонавиром.
Таблица 4.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Лекарственное средство этого класса (изменение значений AUC и Cmax) | Клиническое объяснение |
Антагонист альфа1-адренорецепторов | |
↑Альфузозин | Повышенная концентрация альфузозина в плазме крови может вызывать гипотензию тяжелой степени, поэтому его применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
↑Тамсулозин | Тамсулозин экстенсивно метаболизируется, главным образом CYP3A4 и CYP2D6, оба из которых ингибируются ритонавиром. Необходимо избегать одновременного применения Паксловида. |
Производные амфетамина | |
↑Амфетамин | Ритонавир как антиретровирусное средство способен подавлять CYP2D6 и, как результат, повышает концентрацию амфетамина и его производных. В случае сопутствующего применения этих лекарственных средств с Паксловидом рекомендуется осуществлять тщательный контроль для выявления побочных реакций. |
Анальгетики | |
↑Бупренорфин | Повышение концентраций в плазме крови бупренорфинута его активного метаболита не приводит к клинически значимым фармакодинамическим изменениям у пациентов с толерантностью к опиоидам. Поэтому в случае сопутствующего применения бупренорфина с препаратом Паксловид коррекция дозы может не потребоваться. |
↑Фентанил ↑Оксикодон | Ритонавир угнетает CYP3A4 и, как результат; ожидается повышение концентрации указанных наркотических анальгетиков в плазме крови. В случае необходимости одновременного применения указанных лекарственных средств с Паксловидом, рекомендуется рассмотреть возможность уменьшения дозы этих наркотических анальгетиков и тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций (включая дыхательную недостаточность). Для получения подробной информации необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению фентанила и оксикодона. |
↓Метадон | В случае сопутствующего применения метадона и ритонавира (как фармакокинетического усилителя), учитывая индукцию глюкуронизации, можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы метадона. Ввиду клинического ответа пациента на лечение метадоном также следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы. |
↓Морфин | При сопутствующем применении морфина и ритонавира (как фармакокинетического усилителя) концентрации морфина в плазме крови могут уменьшиться из-за индукции глюкуронизации. |
↑Петидин | Сопутствующее применение петидина с ритонавиром может привести к увеличению интенсивности или удлинению опиоидного эффекта. Если одновременное применение необходимо, следует рассмотреть уменьшение дозы петидина. Следует контролировать состояние пациента с целью выявления дыхательной недостаточности и седативного эффекта. |
↓Пироксикам | Снижение влияния пироксикама из-за индуцирования CYP2C9 препаратом Паксловид. |
Антиангинальные препараты | |
↑Ранолазин | В связи с ингибированием CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутствующее применение ритонавира с ранолазином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
Антиаритмические препараты | |
↑Амиодарон ↑Флекаинид | Учитывая риск значительного увеличения экспозиции амиодарона или флекаинида и, как результат, связанных с этим побочных реакций, не следует применять одновременно с Паксловидом, если нельзя получить междисциплинарную консультацию по безопасному применению. |
↑Дигоксин | Указанное взаимодействие возможно по причине P-gp-опосредованного эфлюксудигоксина, вызванного ритонавиром как фармакокинетическим усилителем. Ожидается повышение концентрации дигоксина. Следует контролировать концентрацию дигоксина (если это возможно), а также безопасность и эффективность дигоксина. |
↑Дизопирамид | Учитывая риск повышенного уровня амиодарона, ритонавир может повышать концентрацию дизопирамида в плазме крови, что может привести к повышению риска побочных реакций, таких как сердечные аритмии. Необходима осторожность и при возможности рекомендованный мониторинг терапевтической концентрации дизопирамида. |
↑Дронедарон ↑Пропафенон ↑Хинидин | Сопутствующее применение ритонавира способно привести к повышению концентраций амиодарона, дронедарона, флекаинида, пропафенона в плазме крови, а потому противопоказано (см. раздел «Противопоказания») |
Противоастматические препараты | |
↓Теофиллин (43 %, 32 %) | При одновременном применении с ритонавиром может потребоваться увеличение дозы теофиллина из-за подавления CYP1A2. |
Противоопухолевые препараты | |
↑Абемациклиб | Концентрация препарата в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования ритонавиром CYP3A4. Следует избегать сопутствующего применения Абемациклиба и Паксловид. Если невозможно избежать сопутствующего применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства абемациклиба. Требуется тщательный контроль состояния пациента для выявления возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом. |
↑Афатиниб | Концентрации в сыворотке крови могут возрастать вследствие ингибирования белка резистентности рака молочной железы (BreastCancerResistanceProtein, BCRP) и острого угнетения P-gp ритонавиром. Степень увеличения AUC и Cmax зависит от времени применения ритонавира. Следует с осторожностью назначать афатиниб в комбинации с ритонавиром (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства афатиниба). Требуется тщательный контроль состояния пациента для выявления возможных побочных реакций, связанных с афатинибом. |
↑Аполутамид | Апалутамид является умеренным и мощным индуктором CYP3A4 и может привести к ослаблению действия нирматрелвира/ритонавира и потенциальной потери вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что может вызвать серьезные побочные реакции, в частности судороги. Сопутствующее применение Паксловида с апалутамидом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
↑Церитиниб | Концентрация церитиниба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A и P-gp ритонавиром. Следует с осторожностью назначать церитиниб в комбинации с паксловидом. Рекомендации по коррекции дозы церитиниба приведены в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства церитиниб. Требуется тщательный контроль состояния пациента для выявления возможных побочных реакций, связанных с церитинибом. |
↑Дазатиниб ↑Нилотиниб ↑Винбластин ↑Винкристин | При сопутствующем применении с ритонавиром концентрации этих препаратов в сыворотке крови могут быть повышены, что приводит к увеличению частоты возникновения побочных реакций. |
↑Энкорафениб ↑Иосидениб | В случае сопутствующего применения с ритонавиром концентрация энкорафениба или иосидениба в сыворотке крови может повыситься и увеличить риск токсичности, включая риск развития серьезных побочных реакций, таких как удлинение интервала QT. Следует избегать сопутствующего применения энкорафениба или иосидениба с ритонавиром. Если, по мнению врача, польза такого применения преобладает потенциальные риски и применение ритонавира обязательно, следует тщательно контролировать безопасность терапии для пациента. |
Энзолутамид | Энзалутамид – это сильный индуктор СУРЗА4, что может привести к снижению эффекта Паксловида, потенциальной потере вирусологической реакции и возможной резистентности. Сопутствующее использование энзалутамида с Паксловидом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
↑Фостаматиниб | Сопутствующее применение фостаматиниба с ритонавиром может усилить действие метаболита фостаматиниба R406, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, как гепатотоксичность и нейтропения, артериальная гипертензия или диарея. Рекомендации по коррекции дозы фостаматиниба на случай возникновения таких реакций приведены в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства фостаматиниб. |
↑Ибрутиниб | Ритонавир является ингибитором CYP3A, поэтому сопутствующее применение ибрутиниба и ритонавира может повышать концентрацию ибрутиниба в сыворотке крови. Это увеличивает риск токсичности, в частности, развития синдрома лизиса опухоли. Следует избегать сопутствующего применения и брутиниба и ритонавира. Если, по мнению врача, польза такого применения преобладает потенциальные риски и применение ритонавира обязательно, следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг и тщательно контролировать состояние пациента для выявления реакций токсичности. |
↑Нератиниб | Концентрация препарата в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования ритонавиром CYP3A4. Сопутствующее применение нератиниба с препаратом Паксловид противопоказано, поскольку оно может вызвать серьезные и/или опасные для жизни потенциальные реакции, в частности гепатотоксичность (см. «Противопоказания»). |
↑Венетоклакс | Ритонавир является ингибитором CYP3A, поэтому сопутствующее применение венетоклакса и ритонавира противопоказано, поскольку в начале лечения и в фазе насыщения оно может повышать риск развития синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства венетоклакса). Для пациентов, завершивших фазу насыщения и получающих поддерживающую суточную дозу венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса по меньшей мере на 75% в случае применения с мощными ингибиторами CYP3A (указания по дозировке венетоклакса приведены в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства). |
Антикоагулянты | |
↑Апиксабан | Комбинированные ингибиторы P-gp и мощные ингибиторы CYP3A4 повышают уровень апиксабана в крови и увеличивают риск кровотечения. Рекомендации по дозировке одновременного применения апиксабана и Паксловида зависят от дозы апиксабана. При применении дозы апиксабана 5 мг или 10 мг дважды в день дозу апиксабана необходимо снизить на 50%. У пациентов, которые принимают апиксабан 2,5 мг дважды в день, необходимо избегать одновременного применения с Паксловидом. |
↑Дабигатран | Ожидается, что сопутствующее применение с препаратом Паксловид приведет к повышению концентрации дабигатрана, что увеличит риск кровотечения. В таком случае следует уменьшить дозу дабигатрана или вообще избегать сопутствующего применения. |
↑Ривароксабан | Угнетение CYP3A и P-gp приводит к повышению концентраций в плазме крови и усилению фармакодинамических эффектов ривароксабана, что, в свою очередь, может повышать риск кровотечения. Поэтому пациентам, получающим ривароксабан, не рекомендуется применять препарат Паксловид. |
Варфарин ↑↓ ( S-варфарин (9%, 9%) ↓↔R-варфарин (33 %) | В случае применения варфарина с ритонавиром индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению концентраций R-варфарина, при этом мало влияя на фармакокинетику S-варфарина. Сниженный уровень R-варфарина может уменьшить антикоагуляционный эффект, поэтому при сопутствующем применении с ритонавиром рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции. |
Противосудорожные средства | |
Карбамазепин* Фенобарбитал Фенитоин Примидон | Карбамазепин снижает значения AUC и Сmах нирматрелвира на 55% и 43% соответственно. Фенобарбитал, фенитоин и примидон являются мощными индукторами CYP3A4 и могут привести к снижению влияния нирматрелвира и ритонавира и потенциальной потери вирусологического ответа. Сопутствующее применение Паксловид с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином и примидоном противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
↑Клоназепам | Может потребоваться снижение дозы клоназепама при одновременном применении с Паксловидом, и рекомендуется клинический мониторинг. |
↓Дивалпроекс, Ламотриджин | Ритонавир как фармакокинетический усилитель вызывает оксидацию изоферментом CYP2C9 и глюкуронизацию и, как результат, повышает концентрацию противосудорожных средств в плазме крови. В случае сопутствующего применения этих препаратов с ритонавиром рекомендуется тщательный контроль концентрации противосудорожных средств в сыворотке крови или лечебного эффекта. Фенитоин может снижать концентрацию ритонавира в сыворотке крови. |
Антикортикостероидные средства | |
↑Кетоконазол | Ритонавир ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм кетоконазола. Из-за высокой частоты побочных реакций со стороны ЖКТ и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при сопутствующем применении с ритонавиром. |
Антидепрессанты | |
↑Амитриптилин Флуоксетин Имипромин Нортриптилин Пароксетин Сертралин | Ритонавир как антиретровирусное средство способен подавлять CYP2D6 и, как результат, повышает концентрацию амитриптилина, флуоксетина, имипрамина, нортриптилина, пароксетина или сертралина. При сопутствующем применении этих препаратов и ритонавире в дозах, предназначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательно следить за терапевтическими и побочными реакциями. |
Противоподагрические препараты | |
↑Колхицин | При сопутствующем применении колхицина с ритонавиром ожидается повышение концентрации колхицина. У пациентов, получавших колхицин и ритонавир, было зафиксировано взаимодействие с опасными для жизни последствиями и взаимодействие с летальным исходом (угнетение CYP3A4 и P-gp). Сопутствующее применение Паксловид с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
Противовирусные препараты прямого действия (против ВХС) | |
↑Глекапревир/пибрентасвир | Концентрация препарата в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B ритонавиром. Сопутствующее применение глекапревира/пибрентасвира и препарата Паксловид не рекомендуется из-за риска повышения активности АЛТ, связанного с повышением концентрации глекапревира. |
↑Софосбровир/ велпатасвир/ воксилапревер | Концентрация препарата в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования ОАТР1В ритонавиром. Сопутствующее применение софосбувира/велпатасвира/влксплапревира и препарата Паксловид не рекомендуется. Дополнительная информация приведена в инструкции для медицинского применения лекарственного средства софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. |
Антигистаминные препараты | |
↑Фексофенадин | Ритонавир как фармакокинетический усилитель может модифицировать Р-др-опосредованный эфлюкс фексофенадина, что приводит к увеличению его концентраций. |
↑Лоратадин | Ритонавир как фармакокинетический усилитель ингибирует CYP3A и, как результат, повышает концентрацию лоратадина в плазме крови. При сопутствующем применении лоратадина и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций. |
↑Терфенадин | Сопутствующее применение препарата Паксловид с терфенадином способно привести к повышению концентраций последнего в плазме крови и риску развития серьезных аритмий и поэтому противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). |
Антиретровирусные препараты | |
↑Биктегравир/ ↔Эмтрицитабин / ↑Тенофовир | Ритонавир может значительно повышать концентрацию биктегравир в плазме крови из-за ингибирования CYP3A. Ожидается, что ритонавир увеличит всасывание тенофовира алафенамида путем ингибирования P-gp, таким образом увеличивая системную концентрацию тенофовира. |
↑Эфавиренз (21 %) | При сопутствующем применении эфавиренза с ритонавиром наблюдалась более высокая частота возникновения побочных реакций (таких как головокружение, тошнота, парестезия) и отклонений от нормы лабораторных показателей (повышение активности печеночных ферментов). Дополнительная информация приведена в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства эфавиренз. |
↑Маравирок (161 %, 28 %) | Ритонавир повышает концентрацию маравирока в плазме крови путем ингибирования изофермента CYP3A. Маравирок можно применять вместе с ритонавиром для усиления действия маравирока. Дополнительная информация приведена в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства маравирока. |
↓Ралтегравир (16 %, 1 % | Сопутствующее применение ритонавира и ралтегравир приводит к незначительному снижению уровня ралтегравир. |
↓Зидовудин | Ритонавир может вызвать глюкуронизацию зидовудина, что приведет к незначительному снижению уровня зидовудина. Коррекция дозы не требуется. |
Антибактериальные средства | |
↓Атоваквон | Ритонавир как фармакокинетический усилитель приводит к глюкуронизации и, как результат, повышает концентрацию атоваквона в плазме крови. При сопутствующем применении атоваквона с ритонавиром рекомендуется осуществлять тщательный контроль концентрации препарата в сыворотке крови или лечебного эффекта. |
↑Бедоквилин | Взаимодействие именно с ритонавиром не изучалось. Ввиду риска связанных с бедаквилином побочных реакций, комбинации бедаквилина и ритонавира следует избегать. Если польза преобладает, сопутствующее применение бедаквилина с ритонавиром следует назначать с осторожностью. Рекомендуется чаще проводить электрокардиографический мониторинг и контроль активности трансаминаз (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства бедаквиллина). |
↑Кларитромицин (77%, 31%) ↓Метаболит 14-гидроксикларитромицин (100 %, 99 %) | Учитывая большое терапевтическое окно кларитромицина, нет необходимости снижать дозу для пациентов с нормальной функцией почек. Не следует назначать сопутствующее применение кларитромицина в дозах выше 1 г с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем. В случае нарушения функции почек у пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу следует уменьшить на 50% (информация о пациентах с нарушением функции почек тяжелой степени см. в разделе «Способ применения и дозы»). |
Деламанид | Взаимодействие именно с ритонавиром не изучалось. В исследовании взаимодействия с деламанидом в дозе 100 мг дважды в сутки и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 14 дней у здоровых добровольцев концентрация метаболита деламанида DM-6705 увеличивалась на 30%. Учитывая риск удлинения комплекса QT, связанного с DM-6705, если сопутствующее применение деламанида с ритонавиром считается необходимым, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения препаратом Паксловид (см. раздел «Особенности применения» и инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства деламанида). |
↑Эритромицин ↑Итраконазол* | Итраконазол повышает значения AUC и Cmax нирматрелвира на 39% и 19% соответственно. Ритонавир как фармакокинетический усилитель ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает концентрацию итраконазола и эритромицина в плазме крови. |
↑Фузидовая кислота | Учитывая риск значительного увеличения экспозиции фузидовой кислоты (системное применение) и, как результат, связанных с ней побочных реакций, одновременное применение не рекомендуется, если нельзя получить междисциплинарную консультацию по безопасному применению. |
↑Рифабутин (в 4 раза, 2,5 раза) ↑Метаболит 25-O-дезацетил-рифабутин (в 38 раз, в 16 раз) | Учитывая значительное увеличение AUC рифабутина, для отдельных ингибиторов протеаз может быть показано снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 раза в сутки при сопутствующем применении с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем. |
Рифампицин Рифапентин | Рифампицин и рифапентин являются мощными индукторами CYP3A4 и могут привести к ослаблению действия нирматрелвира/ритонавира и потенциальной потери вирусологического ответа. Сопутствующее применение препарата Паксловид с рифампицином или рифапентином противопоказано (см. раздел «Противопоказания») |
Сульфаметоксазол/ триметоприм | Коррекция дозы сульфаметоксазола/триметоприма при сопутствующей терапии ритонавиром не требуется. |
↓Вориконазол (39%, 24%) | Сопутствующее применение вориконазола с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем следует избегать, если оценка соотношения пользы и рисков для пациента не обосновывает применение вориконазола. |
Антипсихотические препараты | |
↑Клозапин | Учитывая риск значительного увеличения экспозиции клозапина и, как результат, связанных с ним побочных реакций, одновременное применение не рекомендовано, если нельзя получить междисциплинарную консультацию для безопасного применения. |
↑Галоперидол ↑Рисперидон ↑Тиоридазин | Ритонавир способен подавлять CYP2D6 и, как результат, повышает концентрацию галоперидола, рисперидона и тиоридазина. При сопутствующем применении этих препаратов и ритонавире в дозах, предназначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательно следить за терапевтическими и побочными реакциями. |
↑Луразидон | В связи с ингибированием CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентрации луразидона. Сопутствующее применение ритонавира с луразидоном противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
↑Пимозид | Сопутствующее применение ритонавира способно привести к повышению концентраций пимозида в плазме крови, а потому противопоказано (см. раздел «Противопоказания») |
↑Кветиопин | Предполагается, что в результате ингибирования изофермента CYP3A ритонавиром будет возрастать концентрация кветиапина, что может привести к проявлениям токсичности, связанной с применением кветиапина с препаратом Паксловид (см. «Противопоказания»). |
Препараты для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы | |
↑Силодозин | Сопутствующее применение противопоказано из-за риска развития постуральной гипотензии (см. раздел «Противопоказания»). |
β2-агонист (длительного действия) | |
↑Сальметерол | Ритонавир ингибирует CYP3A4 и, как результат, ожидается четко выраженное повышение концентрации сальметерола в плазме крови, что приводит к повышению риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением сальметерола, включая удлинение интервала QT, повышенное сердцебиение и синусовую. Поэтому избегайте одновременного применения с препаратом Паксловид. |
Антагонист кальциевых каналов | |
↑Амлодипин ↑Дилтиазем ↑Фелолипин ↑Никардипин ↑Нифедипин ↑Веропомил | Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает концентрацию блокаторов кальциевых каналов в плазме крови. При сопутствующем применении амлодипина, дилтиазема, фелодипина, никардипина, нифедипина или верапамила с ритонавиром рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций. |
↑Лерканидипин | Следует избегать сопутствующего применения лерканидипина и препарата Паксловид. |
Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы | |
↑Алискирен | Следует избегать сопутствующего применения с препаратом Паксловид. |
↑Цилостазол | Рекомендуется корректировка дозы цилостазола. Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства цилостазол. |
↑Клопидогрель | Сопутствующее применение с клопидогрелем может снизить уровень активного метаболита клопидогреля. Следует избегать сопутствующего применения с препаратом Паксловид. |
↑Эплеренон | Сопутствующее применение с эплереноном противопоказано из-за риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Противопоказания»). |
↑Ивабрадин | Сопутствующее применение с ивабрадином противопоказано из-за риска развития брадикардии или нарушений проводимости сердца (см. «Противопоказания»). |
↑Тикагрелор | Учитывая риск значительного увеличения экспозиции тикагрелора и, как результат, связанных с ним побочных реакций, одновременное применение не рекомендовано, если нельзя получить междисциплинарную консультацию по безопасному применению. |
Потенциаторы регулятора мембранной проводимости при муковисцидозе | |
↑Элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор ↑Ивакафтор ↑Тезакафтор/ ивакафтор | Необходимо снизить дозу при сопутствующем применении с препаратом Паксловид. Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению указанных лекарственных средств. |
Лумакафтор/ивакафтор | Сопутствующее применение противопоказано из-за возможной потери вирусологического ответа и возможной резистентности (см. «Противопоказания»). |
Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP4) | |
↑Саксаглиптин | Рекомендуется корректировка дозы саксаглиптина. Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства саксаглиптин. |
Антагонисты рецепторов эндотелина | |
↑Бозентан | Сопутствующее применение бозентана и ритонавира может повысить максимальную концентрацию бозентана в равновесном состоянии (C max ) и AUC. Следует избегать одновременного применения с Паксловидом. Дополнительная информация приведена в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства бозентан. |
↑Риоцигуат | Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A и P-gp ритонавиром. Сопутствующее применение риоцигуата с препаратом Паксловид не рекомендуется (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства риоцигуата). |
Производные рожков | |
↑Дигидроэрготамин ↑Эргоновин ↑Эрготамин ↑Метиллергоновин | Сопутствующее применение ритонавира способно привести к повышению концентраций производных спорыньи в плазме крови, а потому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
Препараты для нормализации моторики желудочно-кишечного тракта | |
↑Цизаприд | Сопутствующее применение препарата Паксловид с цизапридом способно привести к повышению концентраций последнего в плазме крови и риску развития серьезных аритмий и поэтому противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). |
Лекарственные средства растительного происхождения | |
Зверобой обыкновенный | При сопутствующем применении Паксловид с растительными препаратами, содержащими зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), существует риск снижения концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме крови и ослабления их клинических эффектов, поэтому оно противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | |
↑Ловастатин Симвастатин | Ожидается, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые существенно зависят от метаболизма CYP3A (таких как ловастатин и симвастатин), будут заметно повышены концентрации в плазме крови при комбинации этих препаратов с ритонавиром как антиретровирусным средством или фарма. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут спровоцировать возникновение у пациентов миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация этих препаратов с ритонавиром противопоказана (см. раздел «Противопоказания»). |
↑Аторвастатин Розувастатин (31%, 112%) | Метаболизм аторвастатина менее зависим от CYP3A. Хотя вывод розувастатина не зависит от CYP3A, отмечается увеличение времени действия розувастатина на фоне сопутствующего применения с ритонавиром. Механизм такого взаимодействия не изучен, но может привести к угнетению транспортера. Если применять аторвастатин и розувастатин вместе с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, то дозы аторвастатина и розувастатина должны быть низкими. |
↑Флувастатин Правостатин | Несмотря на то, что метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от СYРЗА, влияние правастатина и флувастатина может быть увеличено из-за торможения транспортеров. Необходимо рассмотреть временное прекращение применения правастатина и флувастатина во время лечения Паксловидом. |
Гормональный контрацептив | |
↓Этинилэстрадиол | В случае сопутствующего применения ритонавира с этанилэстрадиолом могут снижаться концентрации этинилэстрадиола, поэтому следует рассмотреть вопрос о применении вместе с ритонавиром как антиретровирусным средством или фармакокинетическим усилителем барьерного или других методов негормональной контрацепции. Ритонавир способен изменять профиль маточных кровотечений и снижать эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол. |
Иммуносупрессивные препараты | |
↑Воклоспорин | Сопутствующее применение противопоказано из-за риска острого и/или хронического токсического воздействия на почки (см. «Противопоказания»). |
Иммуносупрессивные препараты | |
Ингибиторы кальциневрина: ↑Циклоспорин ↑Такролимус Ингибиторы mTOR: ↑Эверолимус ↑Сиролимус | Ритонавир как фармакокинетический усилитель ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает концентрацию циклоспорина, эверолимуса, сиролимуса и такролимуса в плазме крови. Такое сопутствующее применение следует назначать только при тщательном и регулярном контроле концентрации иммуносупрессоров в сыворотке крови для уменьшения дозы иммуносупрессоров в соответствии с последними рекомендациями и во избежание чрезмерного действия и дальнейшего усиления серьезных побочных реакций на иммуносупрессоры. Важно осуществлять тщательный и регулярный контроль не только при сопутствующем применении препарата Паксловид, но и после завершения такой терапии. Общей рекомендацией для решения сложной проблемы взаимодействия этих препаратов при сопутствующем применении является консультация многодисциплинарной группы (см. раздел «Особенности применения»). |
Ингибиторы янус-киназы (JAK) | |
↑Тофацитиниб | Рекомендуется коррекция дозы тофацитиниба. Для получения налоговой информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства тофацитиниб. |
↑Упадацитиниб | Рекомендации по дозировке для сопутствующего применения/падацитиниба и препарата Паксловид зависят от показаний/падацитиниба. Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства упадацитиниб. |
Липид-модифицирующие препараты | |
↑Ломитапид | Ингибиторы CYP3A4 усиливают действие ломитапида, а мощные ингибиторы увеличивают его концентрацию примерно в 27 раз. Предполагается, что в результате ингибирования изофермента CYP3A зитонавиром будет расти концентрация ломитапида. Сопутствующее применение препарата Паксловид с ломитапидом противопоказано (см. инструкцию по медицинскому применению ломитапида) (см. раздел «Противопоказания»). |
Лекарственные средства от мигрени | |
↑Элетриптан | Сопутствующее применение элетриптана в течение как минимум 72 ч после приема препарата Паксловид противопоказано из-за риска серьезных побочных реакций, в частности сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий (см. раздел «Противопоказания»). |
↑Римегепант | Необходимо избегать сопутствующего применения с препаратом Паксловид. |
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов | |
↑Финеренон | Сопутствующее применение противопоказано из-за возможности серьезных побочных реакций, включая гиперсалиемию, гипотензию и гипонатриемию (см. «Противопоказания»). |
Антагонисты мускариновых рецепторов | |
↑Дарифенацин | Учитывая риск значительного увеличения экспозиции дарифенацина и, как результат, связанных с ним побочных реакций, одновременное применение не рекомендуется, если нельзя получить междисциплинарную консультацию для безопасного применения. |
↑Солифенацин | Учитывая риск значительного увеличения экспозиции солифенацина и, как результат, связанных с ним побочных реакций, одновременное применение не рекомендовано, если нельзя получить междисциплинарную консультацию для безопасного применения. |
Антипсихотические препараты | |
↑Арипипразол ↑Брекспипразол | Рекомендуется корректировать дозу арипипразола, брекспипразола и карипразина. Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению арипилразола и брекспипразола |
↑Карипразин | Сопутствующее применение противопоказано из-за повышения экспозиции карипразина и его метаболитов в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»). |
Опиоидные антагонисты | |
↑Налоксегол | Сопутствующее применение противопоказано из-за возможности развития симптомов отмены опиоидов (см. раздел «Противопоказания»). |
Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5) | |
↑Аванафил (в 13 раз, в 2,4 раза) ↑Силденафил (в 11 раз, в 4 раза) ↑Тадалафил (124 %, ↔) ↑Варденафил (в 49 раз, в 13 раз) | Сопутствующее применение препарата Паксловид с аванафилом, силденафилом, тадалафилом и варденафилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
Успокаивающие/снотворные средства | |
↑Альпрозолом | Ритонавир ингибирует метаболизм альпразолама. Следует соблюдать осторожность в первые дни сопутствующего применения альпразолама с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, прежде чем усилится метаболизм альпразолама. |
↑Буспирон | Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает концентрацию буспирона в плазме крови. При сопутствующем применении буспирона и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций. |
↑Клорозепат ↑Диазепам ↑Эстазол ↑Флуразепом | Сопутствующее применение ритонавира способно привести к повышению концентраций клоразепата, диазепама, эстазолама и флуразепама в плазме крови, поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
↑Мидазолам для перорального применения (1330%, 268%)* | Мидазолам интенсивно метаболизируется изоферментом CYP3A4. Сопутствующее применение с препаратом Паксловид может привести к значительному повышению концентрации мидазолама. Предполагается, что концентрации мидазолама в плазме крови будут значительно выше при пероральном применении мидазолама. Поэтому не следует комбинировать Паксловид с мидазоламом для перорального применения (см. раздел «Противопоказания»), а также следует с осторожностью назначать Паксловид вместе с мидазоламом для парентерального применения. По данным, полученным после сопутствующей терапии мидазоламом для парентерального применения и другими ингибиторами протеазы, можно предположить увеличение концентрации в плазме крови в 3-4 раза. Если Паксловид назначать вместе с мидазоламом для парентерального применения, такое лечение следует проводить в отделении интенсивной терапии или в аналогичном учреждении, где будет обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая медицинская помощь при возникновении дыхательной недостаточности и/или длительного седативного эффекта. Следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы мидазолама, особенно при применении более чем одной дозы этого препарата. |
↑Триазолам | Сопутствующее применение ритонавира способно привести к повышению концентраций триазолама в плазме крови, а потому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
Снотворное средство | |
↑Золпидем | Следует с осторожностью применять комбинацию золпидема и ритонавира и тщательно контролировать состояние пациента по поводу чрезмерного седативного эффекта. |
Прекращение курения | |
↓Бупропион | Бупропион обычно метаболизируется с помощью CYP2B6. Ожидается, что одновременное применение бупропиона с несколькими дозами ритонавира приведет к снижению уровня бупропиона. Считается, что такой эффект влечет за собой усиление метаболизма бупропиона. Однако, поскольку ритонавир продемонстрировал подавление CYP2B6 in vitro, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. Значительного взаимодействия с бупропионом после непродолжительного применения низких доз ритонавира (200 мг 2 раза в сутки в течение двух дней) не наблюдалось. Это наблюдение позволяет предположить, что снижение концентраций бупропиона начинается через несколько дней после начала применения ритонавира. |
Стероиды | |
Будесонид Флутиказонупропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций) Триамцинолон | Системное действие кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников (в ходе исследований отмечено снижение уровня кортизола в плазме крови на 86%), зафиксировано у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказон пропионат. Подобное действие также может возникнуть при применении других кортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, сопутствующее применение глюкокортикоида и ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя не рекомендуется, если потенциальная польза лечения не превышает риск системного действия кортикостероидов. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы глюкокортикоида. В то же время необходимо обеспечить тщательный контроль местного и системного действия глюкокортикоида или перейти на глюкокортикоид, не являющийся субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). |
↑Дексаметазон | Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает концентрацию дексаметазона в плазме крови. При сопутствующем применении дексаметазона и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций. |
↑Преднизолон (28 %, 9 %) | При сопутствующем применении преднизолона и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций. AUC метаболита и преднизолона возрастает на 37% и 28% через 4 и 14 дней применения ритонавира соответственно. |
Заместительная терапия гормонами щитовидной железы | |
Левотироксин | В послерегистрационный период поступали сообщения о взаимодействии между лекарственными средствами, содержащими ритонавир, и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин, необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром. |
Антагонисты рецепторов вазопрессина | |
↑Толваптан | Сопутствующее применение противопоказано из-за риска развития обезвоживания, гиповолемии и гиперкалиемии (см. раздел «Противопоказания»). |
Сокращение: АЛТ - аланинаминотрансфераза; AUC – площадь под фармакокинетической кривой.
* Результаты исследований ВЛС препарата Паксловид с другими препаратами.
Особенности по применению
Риск возникновения серьезных побочных реакций в результате взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Устранение взаимодействий лекарственных средств (ВЛС) у пациентов с высоким риском заболевания COVID-19, получающих сопутствующую терапию несколькими препаратами, может быть сложным процессом и требовать глубокого понимания сущности и степени взаимодействия препарата Паксловид со всеми сопутствующими препаратами. Для устранения ВЛС у некоторых пациентов следует рассмотреть необходимость применения многодисциплинарного подхода (т.е. с привлечением врачей и клинических фармакологов), в частности при прекращении сопутствующей терапии, уменьшении дозы препаратов сопутствующей терапии или необходимости мониторинга побочных реакций.
Воздействие препарата Паксловид на действие других лекарственных средств.
Начало применения Паксловид (ингибитора CYP3A) пациентами, получающими лекарственные средства, метаболизируемые CYP3A, или начало применения лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A, пациентами, уже получающими Паксловид, может повысить концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A (см. разделы «В.
Одновременное применение Паксловид с ингибиторами кальциневрина и ингибиторами mTOR.
Необходима консультация междисциплинарной группы (например, с привлечением врачей, специалистов по иммуносупрессивной терапии и/или специалистов по клинической фармакологии), чтобы справиться со сложностью совместного применения путем тщательного и регулярного мониторинга концентрации иммуносупрессантов в сыворотке крови и корректировки дозы после иммуносупрессии. лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).
Воздействие других лекарственных средств на действие препарата Паксловид.
Початок застосування інгібіторів чи індукторів CYP3A може відповідно збільшити або знизити концентрацію препарату Паксловід.
Ці взаємодії можуть призвести до:
клінічно значущих побічних реакцій, які можуть спричинити серйозні, небезпечні для життя явища або летальні наслідки через посилення дії супутніх лікарських засобів;
клінічно значущих побічних реакцій через посилення дії препарату Паксловід;
втрати лікувального ефекту препарату Паксловід та можливого формування резистентності вірусу.
Перелік лікарських засобів, протипоказаних для одночасного застосування з нірматрелвіром / ритонавіром, і потенційно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами наведено в таблиці 4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). До терапії препаратом Паксловід і під час неї необхідно враховувати потенційні взаємодії з іншими лікарськими засобами. Під час терапії препаратом Паксловід слід переглядати супутню терапію і контролювати стан пацієнта для виявлення побічних реакцій, пов'язаних із супутнім застосуванням певних лікарських засобів.
Реакції гіперчутливості.
Під час терапії препаратом Паксловід було зафіксовано випадки анафілаксії та інші реакції гіперчутливості та серйозні шкірні реакції (включаючи токсичний епідермальний некроліз та синдром Стівенса-Джонсона) (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення ознак і симптомів клінічно значущої реакції гіперчутливості або анафілаксії слід негайно припинити застосування препарату Паксловід і призначити відповідне лікування та/або підтримувальну терапію.
Тяжке порушення функції нирок.
Наразі відсутні клінічні дані щодо пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (включно з пацієнтами з ТСНН). Фармакокінетичні дані (див. розділ «Фармакокінетика») вказують на те, що застосування препарату Паксловід пацієнтами з порушенням функції нирок тяжкого ступеня може призвести до його надмірної дії з потенційною токсичністю. Наразі немає жодних конкретних рекомендацій щодо корекції дози препарату, оскільки триває спеціальне дослідження. Таким чином, препарат Паксловід не слід призначати пацієнтам із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (рШКФ < 30 мл/хв, включно з пацієнтами з ТСНН на гемодіалізі).
Тяжке порушення функції печінки.
Наразі відсутні фармакокінетичні й клінічні дані щодо застосування препарату у пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Таким чином, Паксловід не слід призначати пацієнтам із порушенням функції печінки тяжкого ступеня.
Гепатотоксичність.
У пацієнтів, які отримували ритонавір, спостерігалися підвищення активності печінкових трансаміназ, клінічний гепатит і жовтяниця. Тому, пацієнтам із захворюваннями печінки, відхиленнями від норми показників печінкових проб або гепатитом призначати препарат Паксловід слід з обережністю.
Повышение АД.
Під час лікування препаратом Паксловід повідомлялося про випадки, як правило, несерйозної та перехідної гіпертонії. Особлива увага, що включає регулярний моніторинг артеріального тиску, повинна приділятися пацієнтам похилого віку, оскільки вони мають більший ризик виникнення серйозних ускладнень гіпертонії.
Ризик розвитку резистентності вірусу ВІЛ-1.
Оскільки нірматрелвір застосовують одночасно з ритонавіром, в осіб із неконтрольованою або недіагностованою інфекцією ВІЛ-1 існує певний ризик розвитку резистентності вірусу ВІЛ-1 до інгібіторів протеази ВІЛ.
Допоміжні речовини.
Таблетки нірматрелвіру містять лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як, непереносимість галактози, тотальна лактазна недостатність або синдром мальабсорбції глюкози й галактози, не слід застосовувати цей препарат.
Таблетки нірматрелвіру й ритонавіру містять менш ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто практично «не містять натрію».
Применение в период беременности или кормления грудью.
Жінки репродуктивного віку.
Наразі відсутні дані щодо застосування препарату Паксловід вагітними жінками, які б дозволили повідомляти пацієнтам про пов'язаний із лікуванням ризик порушення розвитку плоду. Під час лікування препаратом Паксловід і протягом 7 днів після його завершення (як запобіжний захід) жінкам репродуктивного віку слід запобігати виникненню вагітності.
Застосування ритонавіру може знизити ефективність комбінованих гормональних контрацептивів. Пацієнтам, які застосовують комбіновані гормональні контрацептиви, слід рекомендувати використовувати ефективний альтернативний метод контрацепції або додатковий бар'єрний метод контрацепції під час лікування препаратом Паксловід і до закінчення одного менструального циклу після завершення терапії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вагітність .
Дані щодо застосування препарату Паксловід у вагітних жінок обмежені.
Під час досліджень нірматрелвіру на кроликах було виявлено ембріофетальну токсичність (зниження маси тіла плода), проте у щурів такий ефект не відзначався (див. розділ «Доклінічні дані щодо безпеки препарату»).
Дані у жінок, які застосовували ритонавір у період вагітності, не свідчать про збільшення частоти випадків вад розвитку порівняно з показниками, отриманими під час популяційних спостережень за виникненням вад розвитку.
У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність ритонавіру (див. розділ «Доклінічні дані щодо безпеки препарату»).
Паксловід не рекомендується застосовувати у період вагітності, жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні методи контрацепції, за винятком випадків, коли лікування препаратом Паксловід однозначно показане відповідно до клінічного стану жінки.
Кормление грудью.
Нірматрелвір та ритонавір екскретуються у грудне молоко (див. розділ «Фармакокінетика»).
Немає доступних даних щодо впливу нірматрелвіру та ритонавіру на немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, або про вплив препарату на лактацію. Тому не можна виключити ризик для новонароджених/ немовлят. Під час лікування препаратом Паксловід і протягом 48 годин після його завершення (як запобіжний захід) жінки мають припинити грудне вигодовування.
Вплив на репродуктивну функцію.
Дані про вплив препарату Паксловід (нірматрелвіру та ритонавіру) або лише ритонавіру на репродуктивну функцію людини відсутні. Під час досліджень нірматрелвіру й ритонавіру як окремих препаратів у щурів не було виявлено жодного впливу на фертильність (див. розділ «Доклінічні дані щодо безпеки препарату»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Паксловідне впливає на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами.
Способ применения и дозы
Дозы.
Рекомендована доза становить 300 мг нірматрелвіру (дві таблетки по 150 мг) і 100 мг ритонавіру (одна таблетка 100 мг) одночасно. Цю дозу слід застосовувати перорально кожні 12 годин протягом 5днів. Лікування препаратом Паксловід слід розпочати якнайшвидше після встановлення діагнозу COVID-19 і протягом 5 днів після появи симптомів. Рекомендується пройти повний курс терапії тривалістю 5 днів, навіть якщо після початку лікування препаратом Паксловід пацієнт потребує госпіталізації через тяжку або критичну форму COVID-19.
У разі відхилення від установленої схеми лікування до 8 годин пацієнт має якнайшвидше прийняти пропущену дозу та повернутися до звичайного графіку застосування препарату. Якщо відхилення перевищує 8 годин, пацієнт не має приймати пропущену дозу та йому треба прийняти чергову дозу згідно звичайного графіку. Пацієнт не має застосовувати подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек.
Пацієнти з порушенням функції нирок легкого ступеня (рШКФ від ≥ 60 до < 90 мл/хв) не потребують корекції дози препарату. Дозу препарату Паксловід для пацієнтів із порушенням функції нирок помірного ступеня (рШКФ від ≥ 30 до < 60 мл/хв) слід зменшити до 150 мг/100 мг нірматрелвіру / ритонавіру кожні 12 годин протягом 5 днів. Це допоможе уникнути надмірної дії препарату (така корекція дози не досліджувалася в клінічних умовах). Препарат Паксловід не слід призначати пацієнтам із порушенням функції нирок тяжкого ступеня [рШКФ< 30 мл/хв, включно з пацієнтами з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) на гемодіалізі] (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Особливі рекомендації для пацієнтів із порушенням функції нирок помірного ступеня.
Блістер препарату для щоденного застосування має дві окремі частини. У кожній із них міститься дві таблетки нірматрелвіру та одна таблетка ритонавіру, що відповідає стандартній добовій дозі.
Саме тому пацієнтів із порушенням функції нирок помірного ступеня слід попередити про те, що кожні 12 годин вони мають застосовувати лише одну таблетку нірматрелвіру з таблеткою ритонавіру.
Нарушение функции печени.
Пацієнти з порушенням функції печінки легкого (клас A за шкалою Чайлда–П'ю) або помірного ступеня (клас B за шкалою Чайлда–П'ю) не потребують корекції дози препарату Паксловід. Паксловід протипоказаний пацієнтам із порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас C за шкалою Чайлда–П'ю) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Супутня терапія за схемою, яка містить ритонавір або кобіцистат.
Корекція дози препарату Паксловід не потрібна. Пацієнтам із діагнозом інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) або вірусом гепатиту C (ВГС), які отримують терапію за схемою, що містить ритонавір або кобіцистат, слід продовжувати лікування згідно з показаннями.
Способ применения.
Для перорального применения.
Нірматрелвір слід застосовувати одночасно з ритонавіром. Недотримання вказівок щодо одночасного застосування нірматрелвіру з ритонавіром завадить досягти концентрації діючої речовини в плазмі крові, необхідної для отримання бажаного лікувального ефекту.
Паксловід можна застосовувати незалежно від вживання їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Таблетки слід ковтати цілими. Не слід розжовувати, розламувати чи подрібнювати таблетки, оскільки дані щодо такого застосування наразі відсутні.
Діти .
Безопасность и эффективность Паксловида у пациентов младше 18 лет не установлены. Данных нет.
Передозировка
Лікування передозування препаратом Паксловід повинно передбачати загальні підтримувальні заходи, що містять моніторинг показників життєво важливих функцій та спостереження за клінічним станом пацієнта. Спеціального антидота на випадок передозування препаратом Паксловід не існує.
Побочные эффекты
Резюме профілю безпеки.
Під час лікування препаратом Паксловід (нірматрелвір / ритонавір 300 мг/100 мг) найчастіше фіксувалися такі побічні реакції: дисгевзія (5,6 %), діарея (3,1 %), головний біль (1,4 %) і блювання (1,1 %).
Список побічних реакцій у вигляді таблиці.
Профіль безпеки препарату визначається за побічними реакціями, про які повідомляють лікарі під час клінічних досліджень та власне пацієнти.
Побічні реакції, зазначені в таблиці 5, класифіковані за системно-органним класом та частотою виникнення. Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних).
* Ці побічні реакції також є проявами реакції гіперчутливості.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Срок годности
2 года.
Условия хранения
Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 4 таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 150 мг та по 2 таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 100 мг у блістері, по 5 блістерів у картонній упаковці.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Ім Брайсгау, Німеччина/ Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.
або٭
Пфайзер Італія С.р.л. / Pfizer Italia Srl
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
Локаліта МарінодельТронто – 63100 Асколі Пісено (АП), Італія / Localitа Marinodel Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.
або٭
Производитель.
Пфайзер Ірландія Фармасьютікалз / Pfizer Ireland Pharmaceuticals.
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
Літтл Коннелл, Ньюбрідж, Ірландія. / Little Connell, Newbridge, Ireland.
٭У інструкції, що вкладена в картонну упаковку, зазначається лише один виробник (той, що був задіяний для випуску серії).
НИРМАТРЕЛВИР+РИТОНАВИР
Искать отдельно: НИРМАТРЕЛВИР, РИТОНАВИР
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа
