ТОЛЕВАС табл. п/о 10 мг блистер №30

Для медицинского использования лекарственного средства

TOLEVAS ^®

(TOLEVAS)

Место хранения:

Активное вещество: аторвастатин;

1 таблетка содержит аторвастатина в виде тригидрата аторвастатин кальция 10 мг или 20 мг или 40 мг или 80 мг;

Дополнительные ингредиенты: карбонат кальция, моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магний стеарат, пленочное покрытие: Opadry АМВ OY-B-28920: поливиниловый спирт, диоксид титана (Е 171), тальк, лецитин (Е 322), ксантановая камедь (Е 415).

Лекарственная форма. Таблетки покрыты оболочкой.

Основные физико-химические свойства: продолговатые таблетки, белый с покрытием.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты, которые уменьшают холестерин и триглицериды в сыворотке. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. ATH CODE C10A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, участвующего в превращении 3-гидрокси-3-metylhlyutarovoho кофермента А к мевалоновую кислоты - предшественника стеролов, включая холестерин. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, без семейных форм гиперхолестеринемии, смешанной гиперлипидемии, аторвастатин снижает уровень общего холестерина, ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и аполипопротеина В. Аторвастатин снижает уровни холестерина LDNSCH (липопротеинов очень низкой плотности) и TG (триглицериды ) , а также приводит к увеличению переменной HDL холестерина (липопротеинов высокой плотности).

Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени, и за счет увеличения числа рецепторов ЛПНП на мембранах гепатоцитов, что приводит к повышенному потреблению и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает образование ЛПНП и ЛПНП числа частиц. Аторвастатин вызывает значительное и устойчивое увеличение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями в качестве частиц ЛПНП. Аторвастатин снижает ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не отвечает на лечение гиполипидемических агентов.

Аторвастатин и некоторые его метаболиты являются эффективными при применении к людям. Во-первых аторвастатина влияет на печень, как синтез холестерина и клиренс ЛПНП происходит главным образом в печени. Снижение LDL больше, чтобы сделать с дозой препарата, чем при системной концентрации. Индивидуальные дозы следует назначать в зависимости от терапевтического эффекта.

Аторвастатин доза-зависимым образом (10-80 мг) снижает уровень общего холестерина (30-40%), ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34-50%) и триглицеридов (на 14-33%) у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, без семейных форм гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулин-независимым диабетом.

У пациентов с гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровни общего холестерина, ЛПНП, LDNSCH, аполипопротеина В, ТГ и повышает уровень ЛПВП. Пациенты с dysbetalipoproteyinemiyeyu аторвастатин снижает уровень LPSSCH (холестерина липопротеинов средней плотности).

У пациентов с типом гиперлипопротеинемией IIa и IIb по Frederyksonom, которые были отобраны в ходе контрольных исследований 24, среднее увеличение уровней HDL по сравнению с оригиналом, когда аторвастатин (10-80 мг), независимо от дозы была 5,1-8,7 %. Кроме того, анализ собранных данных показал значительное уменьшение отношения общего холестерина к ЛПВП и ЛПНП к ЛПВП, которая колебалась в диапазоне от -29% до -44% от -37% и -55% соответственно.

Аторвастатин значительно снижает риск развития ишемической болезни сердца и смертности (16%). Аторвастатин значительно снижает риск повторной госпитализации по поводу стенокардии с документированной ишемией миокарда (26%). В то же снижает риск развития ишемической болезни сердца и смертности вследствие аторвастатина в пределах максимально допустимого уровня ЛПНП. Кроме того, за счет использования аторвастатина риска ишемической болезни сердца и смертности также сокращены у больных с инфарктом миокарда различного типа , чем Q-инфаркт миокарда и нестабильной стенокардии, независимо от пола и возраста (<65 лет и> 65 лет).

Фармакокинетика.

Поглощение

Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема и достигает максимальной концентрации в плазме в течение 1-2 часов. Уровень абсорбции и концентрации аторвастатина в плазме зависит от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в виде таблеток, по сравнению с раствором 95% и 99% соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 14%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность из-за presystemnym зазора в слизистой оболочке желудка и биотрансформации при первичном прохождении через печень. Прием пищи снижает скорость и степень абсорбции лекарственного средства приблизительно на 25% и 9% соответственно, подтвердили уровень максимальной концентрации и AUC, снижение ЛПНП не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатина в плазме крови после приема пищи ночью ниже, чем после приема утром (превышает максимальный уровень концентрации и AUC примерно на 30%). Тем не менее, снижение ЛПНП не зависит от времени лечения.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы составляет ≥ 98%. Если значение соотношения эритроцитов / плазмы составляет около 0,25, что указывает на низкий уровень препарата prnyknennya в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин значительно метаболизируется, образуя parahidroksylovani орто и производные продукты и различные б-окисление. В пробирке и орто parahidroksylovani метаболиты обладают ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА - редуктазы эквивалентный эффект аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата на ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. В пробирке исследования подтверждают важность биотрансформации аторвастатина под действием цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина и эритромицина, ингибитор цитохрома Р450 3А4, что приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме. В пробирке исследование также подтверждает тот факт , что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина, которые в основном метаболизируется цитохромом Р450 3А4, концентрация последнего в плазме крови не изменяется. Таким образом, маловероятно, что использование цитохрома может значительно изменить фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. Животные ortohidroksylovanyy метаболит подвергается дальнейшему hlyukuronizatsiyi.

выделение

Аторвастатин и его метаболиты главным образом из организма в желчи следующие функции печени и / или внепеченочных биотрансформации, но не испытывают желудочно-печеночной рециркуляции. Средняя полувыведения аторвастатина у человека составляет приблизительно 14 часов. Подавляющая активность по отношению ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20-30 ч благодаря наличию активных метаболитов. После перорального введения, аторвастатин менее 2% определяется в моче.

Популяции пациентов

престарелые

Концентрация аторвастатина в плазме у здоровых пожилых пациентов (в возрасте ≥ 65 лет) выше, чем у более молодых (около 40% от максимальной концентрации и 30% от AUC). В ходе исследования ACCESS исследовали эффективность препарата у здоровых пожилых пациентов, для достижения целей лечения NCEP. В исследовании приняло участие 1087 пациентов в возрасте от 65 лет, 815 пациентов в возрасте 65 лет и 185 пациентов в возрасте от 75 лет. Эффективность и безопасность у пациентов пожилого возраста не отличаются от таковых в общей популяции.

Дети

Информация о фармакокинетике аторвастатина у детей отсутствуют.

Секс

Концентрация аторвастатина в плазме у женщин отличаются от таковых у мужчин (максимальная концентрация выше примерно на 20% и AUC на 10% ниже). Однако эти различия не имеют клинического значения, и гиполипидемическое действие препарата у мужчин и женщин практически одинакова.

Почечная недостаточность

Способ применения и дозы не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови и на его гиполипидемическое действие. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу.

Гемодиализ

Аторвастатин Исследование не проводилось у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии. Учитывая тот факт, что активные лекарственные связывает с белками плазмы, гемодиализ может значительно повысить клиренс аторвастатина.

Отказ печени

У пациентов с алкогольным циррозом печени концентрации аторвастатина в плазме значительно увеличилось (максимальная концентрация - около 16 раз значение AUC - в 11 раз).

Клинические характеристики.

Индикация.

Предотвратить сердечно-сосудистые заболевания

Взрослые пациенты без клинически значимого заболевания коронарной артерии, но с множественными факторами риска ишемической болезни сердца, таких как возраст, курение, гипертония, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Tolevas указанный для:

- уменьшить риск развития инфаркта миокарда;

- снижение риска развития инсульта;

- снижение риска процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с диабетом типа II и не клинически значимого заболевания коронарной артерии, но с множественными факторами риска развития ишемической болезни сердца, таких как ретинопатия, альбуминурии, курение или гипертония, препарат показан для:

- уменьшить риск развития инфаркта миокарда;

- снижение риска развития инсульта.

Для пациентов с клинической ишемической болезнью сердца Tolevas указанной для:

- снижение риска несмертельного инфаркта миокарда;

- снижение риска летального и нелетального инсульта;

- снижение риска процедур реваскуляризации;

- снижение риска госпитализации из-за застойной сердечной недостаточности;

- снижение риска инсульта.

Гиперлипидемия

- Как дополнение к диете для снижения повышенного общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также на холестерин HDL повышают у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейных) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb классификации Фредриксон) ,

- В дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV классификации Фредриксон).

- Для лечения больных с первичным dysbetalipoproteyinemiyeyu (типа III Фредриксон классификация), когда диета не является эффективной.

- Для того, чтобы снизить уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к другой гиполипидемической к лечению (например, ЛПНП афереза) или если такие методы лечения являются недоступными.

- В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девочек после начала менструации в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после правильной диеты результаты испытаний:

а) уровень холестерина ЛПНП ≥ 190 мг / дл или

б) ЛПНП ≥ 160 мг / дл и:

· Семейная история ранний существующих сердечно-сосудистых заболеваний или

· Два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

представить в педиатрических больных.

Противопоказание.

Активная болезнь печени, которая может включать в себя постоянное увеличение ферментов печени неизвестной этиологии.

Повышенная чувствительность к любому компоненту этого препарата.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Риск миопатии во время лечения статинами увеличивается при одновременном применении производных fibroyevoyi кислоты lipidomodyfikatsiynyh дозы ниацина, циклоспорина или сильные ингибиторы CYP 3A4 (например, кларитромицин, ингибиторы протеазы для ВИЧ и итраконазол) (см. Раздел «Особенности применения "и„Фармакологические свойства“).

Сильные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохром Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме. Степень взаимодействия и усиление действия зависит от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Должна быть обеспечена возможность избежать одновременного использования сильных ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорин, telitromitsynom, кларитромицин, delavirdynom, styrypentolom, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, ингибиторы протеазы и posakonazolom ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если вы не можете избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть более низкие начальные и максимальные дозы аторвастатина. Рекомендуется также соответствующие клинические наблюдения пациента (см. Таблица 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме. Одновременное использование эритромицина и статинов сопровождается увеличением риска миопатии. Взаимодействие лекарственных средств с целью оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатина не проводили. Известно, что верапамил и амиодарон ингибируют активность CYP3A4, и, следовательно, совместное введение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном использовании аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность присвоения меньшего количества максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала ингибитора лечения или после коррекции его доза рекомендуется для клинического мониторинга состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно с чрезмерным потреблением грейпфрутовый сок (1,2 литра в день).

Кларитромицин. Аторвастатин АУК значительно значения pidvyschuvalos в то время как аторвастатин 80 мг и кларитромицин (500 мг два раза в день), по сравнению с использованием аторвастатина в одиночку (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Таким образом, пациенты, принимающие кларитромицин следует использовать с осторожностью аторвастатина выше 20 мг (см. Раздел «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Сочетание ингибиторов протеазы. Аторвастатин АУК значения значительно pidvyschuvalos в то время как аторвастатин с несколькими комбинациями ВИЧ ингибиторы протеазы и протеазы ингибитора telaprevirom HCV по сравнению с использованием только аторвастатин. Таким образом, пациенты, принимающие ВИЧ ингибитор протеазы ритонавир + typranavir или вирусной протеазы ингибитора Telaprevir гепатита С следует избегать одновременного применения аторвастатина. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих ВИЧ ингибитора протеазы лопинавира + ритонавир и используется при минимальной дозе не требуется. Для пациентов , принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фозампренавир или фозампренавир + ритонавир доза аторвастатина не должна превышать 20 мг и использовать их с осторожностью (см. Раздел «Особенности применения» и «Дозировка и администрации»). При использовании у пациентов, принимающих ингибитор протеазы, ингибитора протеазы HCV, или Boceprevir дозы нелфинавира ВИЧ аторвастатина не должна превышать 40 мг, и рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентами.

Итраконазол. Аторвастатин АУК значения значительно pidvyschuvalos в то время как 40 мг аторвастатина и 200 мг итраконазола. Таким образом, у пациентов, получающих итраконазол, следует быть осторожным, если доза превышает 20 мг аторвастатина (см. Раздел «Особенности применения» и «Дозировка и администрации»).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами OATP1B1 транспортера. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Аторвастатин АУК значительно значения pidvyschuvalos в то время как 10 мг аторвастатина и циклоспорина в дозе 5,2 мг / кг / день по сравнению с использованием только аторвастатин. Слід уникати одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів, що взаємодіють, підсумовано у таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Таблиця 1.

Взаємодії лікарських засобів, пов'язані з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу

*Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.

Гемфіброзил. У зв'язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування аторвастатину з гемфіброзилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, аторвастатин слід застосовувати з обережністю при сумісному використанні з іншими фібратами (див. розділ «Особливості застосування).

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м'язів може збільшуватися при застосуванні препарату у комбінації з ніацином, а отже, за таких умов слід розглянути можливість зниження дози аторвастатину (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування препарату з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов'язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

Дилтіазему гідрохлорид

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин

У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол

Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (приблизно на 25 %) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Азитроміцин

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю 1).

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапії пов'язують з розвитком явищ з боку м'язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузидова кислота

Досліджень взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводили. Як і у випадку з іншими статинами, у постмаркетинговому періоді при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти спостерігалися явища з боку м'язової системи (у тому числі рабдоміоліз). Механізм цієї взаємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують пильного нагляду, може потребуватися тимчасове призупинення лікування аторвастатином.

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз аторвастатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються приблизно на 20 %. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу. Ці підвищення слід брати до уваги при виборі перорального контрацептива для жінки, яка приймає аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час при застосуванні у пацієнтів, які проходили довготривале лікування варфарином.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Особливості застосування.

Скелетні м'язи

Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських препаратів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику для розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м'язів.

Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначається як болі у м'язах або слабкість м'язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) у понад 10 разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими препаратами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ), підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідко повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується наступними ознаками: слабкість проксимальних м'язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м'язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями, болісністю або слабкістю м'язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м'язах, болісності або слабкості м'язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури або якщо ознаки та симптоми захворювання м'язів зберігаються після припинення прийому аторвастатину. Лікування препаратом слід припинити у випадку значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, у тому числі саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії аторвастатину та похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, комбінацій саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіру, фосампренавір + ритонавір, антимікотиків групи азолів або ліпідомодифікуючих доз ніацину, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-яких ознак або симптомів болю, болісності або слабкості у м'язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких ситуаціях може розглядатися можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терапію аторвастатином слід тимчасово або повністю припинити у будь-якого пацієнта з гострим серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або при наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад тяжка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).

Порушення функції печінки

Перед тим як розпочинати терапію аторвастатином, рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Надходили рідко постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування аторвастатину слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, які вживають значні кількості алкоголю та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Аторвастатин протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція

Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, у тому числі й аторвастатину.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію надниркових та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми та не пошкоджує резерв надниркових залоз. Вплив статинів на запліднюючу здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає, та й чи взагалі впливає на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими препаратами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Печінкова недостатність

Аторвастатин протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

До початку лікування

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КК при:

-порушенні функції нирок;

-гіпофункції щитовидної залози;

-спадкових розладах м'язової системи у родинному або особистому анамнезі;

-перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м'язи;

-перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або при вживанні великих кількостей алкоголю.

Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії та застосування особливим популяціям пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або у разі наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити розшифрування результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5-7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м'язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У випадку появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п'ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м'язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або у випадку встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів можуть виступати потужні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, еритроміцином, ніацином та езетимібом також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики від одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у випадку застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Не рекомендується одночасно призначати аторвастатин та фузидову кислоту, тому варто розглянути можливість тимчасової відміни аторвастатину на період лікування фузидовою кислотою.

Інтерстиціальна хвороба легенів

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (втомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.

Наповнювачі

До складу препарату Толевас® входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози. Терапія ліпідомодифікуючими препаратами повинна бути одним зі складових компонентів комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом препарату Толевас® можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

Обмеження застосування

Аторвастатин не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Толевас® протипоказаний вагітним жінкам та жінкам, які можуть завагітніти. Статини можуть завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітним жінкам. Аторвастатин можна застосовувати жінкам репродуктивного віку, тільки якщо дуже малоймовірно, що такі пацієнтки завагітніють та вони були проінформовані про потенційні фактори ризику. Якщо жінка завагітніла у період лікування препаратом Толевас®, слід негайно припинити прийом препарату та повторно проконсультувати пацієнтку стосовно потенційних факторів ризику для плода та відсутності відомої клінічної користі від продовження прийому препарату у період вагітності.

При нормальному протіканні вагітності рівні сироваткового холестерину та тригліцеридів підвищуються. Прийом гіполіпідемічних лікарських засобів у період вагітності не матиме корисного ефекту, оскільки холестерин та його похідні необхідні для нормального розвитку плода. Атеросклероз – це хронічний процес, а, отже, перерва у прийомі гіполіпідемічних препаратів у період вагітності не повинна мати значного впливу на результати довгострокового лікування первинної гіперхолестеринемії.

Дослідженьзастосування аторвастатину у період вагітності не проводили.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, однак відомо, що невелика кількість іншого лікарського препарату цього класу проникає у грудне молоко. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, жінкам, які потребують лікування препаратом Толевас®, не слід годувати груддю своїх немовлят (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здійснює дуже незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Гіперліпідемія (гетерозиготна сімейна та несімейна) та змішана дисліпідемія (тип IIa та IIb за класифікацією Фредріксона)

Рекомендована початкова доза препарату становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, що потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), терапія може бути розпочата із дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон препарату знаходиться у межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкова та підтримуючі дози препарату мають бути підібрані індивідуально, залежно від цілі лікування та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози препарату слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком 10-17 років)

Рекомендована початкова доза препарату становить 10 мг/добу; максимальна рекомендована доза – 20 мг/добу (дози препарату, що перевищують 20 мг, у цій групі пацієнтів не досліджувалися). Дози препарату слід підбирати індивідуально відповідно до рекомендованої мети лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Доза препарату для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг на добу. Толевас слід використовувати в якості доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ), або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія

Толевас можна використовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом використовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок

Захворювання нирок не впливає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату; отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушенням функції нирок непотрібне (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або певні інгібітори протеаз

Слід уникати лікування препаратом для пацієнтів, які приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази вірусу гепатиту C (телапревір). Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають кларитроміцин, ітраконазол або у пацієнтів з ВІЛ, які приймають у комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, терапевтичну дозу препарату слід обмежити дозою у 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату Толевас. У пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, лікування препаратом слід обмежити дозою до 40 мг, а також рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Діти.

Безпека та ефективність аторвастатину для пацієнтів віком 10-17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була досліджена у контрольованому клінічному дослідженні тривалістю 6 місяців у хлопчиків-підлітків та дівчат після початку менструацій. Пацієнти, які отримували лікування аторвастатином, мали загалом подібний профіль небажаних реакцій до пацієнтів, які отримували плацебо. Інфекційні захворювання були тими небажаними явищами, які найчастіше спостерігалися в обох групах незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв'язку. У цій групі пацієнтів не досліджувалися дози препарату більше 20 мг. У цьому вузькому контрольованому дослідженні не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців або на тривалість менструального циклу у дівчат (див. розділи «Побічні реакції», «Спосіб застосування та дози»). Дівчат-підлітків слід проконсультувати щодо прийнятних методів контрацепції протягом періоду лікування аторвастатином (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Застосування в окремих групах пацієнтів»).

Препарат не досліджували на пацієнтах препубертатного віку.

Передозування.

Специфічного лікування передозування препаратом Толевас® немає.

У випадку передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та при необхідності застосовувати підтримуючі заходи. Через високий ступінь зв'язування препарату з білками плазми не слід очікувати значного підсилення кліренсу препарату Толевас® за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції.

До небажаних реакцій, про які повідомлялося належать:

загальні порушення: відчуття нездужання, пірексія;

з боку травної системи: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз;

з боку скелетно-м'язової системи: м'язово-скелетний біль, підвищена втомлюваність м'язів, біль у шиї, набрякання суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля);

з боку метаболізму та харчування: підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфосфокінази, гіперглікемія;

з боку нервової системи: кошмарні сновидіння;

з боку дихальної системи: носова кровотеча;

з боку шкіри та її придатків: кропив'янка;

з боку органів зору: нечіткість зору, порушення зору;

з боку органів слуху та рівноваги: шум у вухах;

з боку сечостатевої системи: лейкоцитоурія;

з боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

До побічних реакцій, про які повідомлялося, належать:

Порушення функції нервової системи: головний біль; запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; периферичні нейропатії.

Порушення функції шлунково-кишкового тракту: запор; панкреатит, блювання.

Порушення функції скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: біль у суглобах, біль у спині; міопатія, міозит, рабдоміоліз.

Загальні порушення: астенія, біль у грудях, периферичні набряки, підвищена втомлюваність.

Порушення метаболізму та харчування: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

Порушення функції печінки та жовчного міхура: печінкова недостатність.

Порушення з боку шкіри та сполучної тканини: шкірні висипання, свербіж, алопеція; ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Розлади дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: біль у горлі та гортані.

Розлади системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

Розлади імунної системи: алергічні реакції; анафілаксія.

Розлади органів зору: затуманення зору.

Зміни результатів лабораторних аналізів: відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення активності креатинфосфокінази крові; позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх пацієнтів.

Побічні реакції, які виникли під час клінічних досліджень: цукровий діабет, інсульт.

Досвід постреєстраційного застосування препарату.

Протягом постреєстраційного застосування препарату були виявлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі від популяції невідомого розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату.

До небажаних реакцій, пов'язаних із лікуванням препаратом, зареєстрованих після виходу препарату на ринок, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв'язку, належать реакції: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, підвищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія та панкреатит.

Надходили рідко повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування»).

Надходили рідко постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (втрата пам'яті, амнезія, порушення пам'яті, сплутаність свідомості), пов'язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Звіти загалом не відносились до категорії серйозних небажаних реакцій та ці прояви були оборотними після припинення прийому статинів, з різним часом до початку прояву симптому (від 1 дня до кількох років) та зникнення симптому (медіана тривалості становила 3 тижні).

Під час застосування деяких статинів були описані такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час довгострокового лікування.

Під час спостережень повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції.

Порушення функції кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

Порушення функції імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

Порушення метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.

Порушення функції нервової системи: головний біль, гіпестезія, дисгевзія.

Розлади шлунково-кишкового тракту: біль у животі.

Порушення функції органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

Шкіра та підшкірна тканина: кропив'янка.

Порушення функції скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.

Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, підвищена втомлюваність.

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення активності аланін-амінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази крові.

Діти (віком 10-17 років)

Профіль безпеки та переносимості препарату у дозі від 10 мг до 20 мг на добу був загалом подібним до профілю плацебо (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Діти»).

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

10 мг: по 15 таблеток у блістері; по 2 або 6 блістерів у картонній упаковці.

20 мг або 40 мг: по 10 таблеток у блістері; по 3 або 9 блістерів у картонній упаковці.

80 мг: по 6 таблеток у блістері; по 5 або 15 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Санкаклар Коуї 81100 м. Дюздже, Туреччина.