Для медицинского использования лекарственного средства

Cadet 5/10.

(Caduet 5/10)

Место хранения:

Активные вещества: амлодипин; аторвастатин;

1 таблетка содержит амлодипин эквивалентного амлодипина 5 мг; ATORVASTATIN CALIUM TRIHYDRATE эквивалентно аторвастатину 10 мг;

Вспомогательные вещества: карбонат кальция, карбонат натрия, микрокристаллический натрий, целлюлозный микрокристаллический, крахмал, рыв. Отказ

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физики и химические свойства: белые таблетки овальной формы с корпусом пленки и логотипом «Pfizer» на одной стороне и коде продукта «CDT» и «051» со второго.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполидемии, комбинации. Ингибиторы GMG Co-Reductase, других комбинаций. ATH CODE C10B X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Caduette имеет двойной механизм действия; Действие амлодипина в качестве дигидрофирующего антагониста кальция (антагонист ионов кальция или медленный блокатор кальциевого канала) и действие ингибирования аторвастатина GMG-COA редуктазы. Амлодипинский компонент препарата может подавлять трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц сосудов и мышц сердца. Компонент ATORVASTATIN представляет собой мощный селективный ингибитор GMG-COA Reductase, ключевым ферментом, который преобразует 3-гидрокси-3-метилглутарил Coenzyma A в Mevalonat - предшественник стерила, включая холестерин.

Для препарата никто не модифицировал влияние амлодипина на систолическое артериальное давление по сравнению с моноотерапией амлодипин.

Точно так же, для препарата, кадуют не был изменен эффектом аторвастатина на холестерин LSL по сравнению с монотерапией аторвастатина.

Англо-скандинавское изучение сердечных заболеваний (ASCOT) - рандомизированные, с 2 х 2 фактором исследовательской конструкции для сравнения двух гипотензивных мод только 19 257 пациентов (Accot-BPLA Group) и для расследования воздействия добавления 10 мг аторвастатина по сравнению с Placebo у 10 305 пациентов (Группа липидов - Ascot-Lla) с летальными и нелетными коронарными атаками.

Влияние аторвастатина на фатальные и негибкие коронарные атаки оценивали в рандомизированном двойном участке контролируемого плацебо-контролируемого исследования (ASCOT-LLA) в 10 305 пациентов с гипертониками в возрасте 40-79 лет без предварительного инфаркта миокарда или очистки стендинга и уровней общего холестерина. (ZX) ≤6, 5 ммоль / л (251 мг / дл). У всех пациентов было по крайней мере 3 из таких заранее определенных факторов риска сердечно-сосудистых сосудистых сосудистых сосудистых заболеваний: мужской пол, возраст (≥55 лет), курение, диабет, ранний корпоративный анамнез ближайших родственников, ZH: ≥6, болезнь периферических сосудов, левая желудочковая гипертрофия, предыдущая Нарушение цереброваскулярных, специфические аномалии ЭКГ, протеинурия / альбуминурия.

Пациенты обрабатывали гипотензивными модами на основе амлодипина (5-10 мг) или атенололом (50-100 мг). Для достижения в дальнейшем запланированном артериальном давлении (AT) (<140/90 мм рт.ст. у пациентов без диабета, < 130/80 мм Hg Mg), а также в группе атенолола - калия. Терапия третьей строки в обеих группах была доксазозина (4-8 мг). Группа Аторвастатина состояла из 5168 пациентов (2584 пациентах получали амлодипин и 2584 пациента, получавших атенолол), и группа плацебо состоит из 5137 пациентов (2554 пациентов получали амлодипин и 2583 пациента получали атенолол).

Сочетание амлодипина с аторвастатином привела к значительному снижению риска в композитной первичной конечной точке летальных IHS и ненутрила имени:

53% (95% доверительный интервал 31% - 68%, р <0,0001) по сравнению с амлодипином + плацебо,

39% (95% доверительный интервал на 8% - 59%, р <0,016) по сравнению с атенололом + аторвастатином.

Артериальное давление значительно уменьшилось с обеими модами лечения, и намного больше для схем амлодипина + аторвастатина, чем для атенолола + аторвастатина (соответственно -26,5 / -15,6 мм рт. Версати, 6 мм рт.). Значение P для различий между этими двумя группами 0,0036 (для SCT) и <0,0001 (для DCT).

Исследование антигипертензивного и липидного восстановления лечения для предотвращения сердечных приступов (ALLHAT) .

Чтобы сравнить эффективность амлодипина или лизиноприла с эффективностью хлорталидона в качестве первой линии терапии у пациентов с гипертонией от слабых до умеренной тяжести, рандомизированное двойное слепое исследование «антигипертензивное и липидное лечение для предотвращения сердечных приступов» (ALLHAT). Отказ

Всего 33 357 пациентов с гипертониками в возрасте 55 лет или старше были рандомизированы и наблюдались в среднем на 4,9 года. У этих пациентов были по крайней мере один дополнительный фактор риска CHD, в том числе: предварительный инфаркт миокарда или инсульт (менее 6 месяцев до исследования в исследовании) или документированного другого атеросклеротического CCZ (только 51,5%), диабет типа II (36,1. %), холестерин Ллшш <35 мг / дл (11,6%), левая желудочковая гипертрофия, диагностированная электрокардиографией или методом эхокардиографии (20,9%), курение сигареты в настоящее время (21,9%).

Основной конечной точкой был набор фатальных канд или недвижимости инфаркт миокарда. В группе амлодипина первичной конечной точки достиг 11,3% пациентов по сравнению с 11,5% в группе хлорталидона (Bp 0,98, 95% ди [0,90-1,07] p = 0,65).

Среди вторичных конечных точек:

Исследование не продемонстрировало преимущества любого препарата для первичной конечной точки; Анализ попоистериорирования результатов показал, что амлодипин уменьшает количество летальных ядер и не клейких инферсов миокарда основной конечной точки и смертности на всех причинах вторичной основной конечной точки в той же степени, что и хлорортидон.

При изучении «профилактики инсульта за счет агрессивного снижения уровня холестерина» (SPARCL) у 4731 пациентов, которые претерпели инсульт или переходную ишемическую атаку (TIA) и не имели анамнеза ишемической болезни сердца (CHS), 8 мг аторвастатина был оценен. ежедневно или плацебо для инсульта. 60% пациентов были мужчинами в возрасте 21-92 лет (средний возраст 63 года), на этапе включения имел средний уровень LDL 133 мг / дл (3,4 ммоль / л). Средний уровень холестерина ЛПНЛ составил 73 мг / дл (1,9 ммоль / л) при лечении аторвастатином и 129 мг / дл (3,3 ммоль / л) при лечении плацебо. Среднее наблюдение - 4,9 года.

80 мг аторвастатина снизил риск первичной конечной точки смертного или немерного инсульта на 15% (Bp 0,85; 95% ди, 0,72-1,00; P = 0,05 или 0,84; 95% ди, 0,71 -0,99; p = 0,03 После статистической поправки к начальными фазовыми факторами) по сравнению с плацебо. Смертность по всем причинам составляла 9,1% (216/2365) для аторвастатина по сравнению с 8,9% (211/2366) для плацебо.

В последующем анализе 80 мг аторвастатина снизилась частота ишемического нападения (218/2365, 9,2% против 274/2366, 11,6%, р = 0,01) и увеличила частоту геморрагического инсульта (55/2365, 2,3% против 33/2366, 1,4%, p = 0,02) по сравнению с плацебо.

Риск геморрагического инсульта увеличился на пациентов, которые были включены в исследование с предварительным геморрагическим ударом (7/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; BP 4,06; 95% ди, 0,84-19,57) И риск ишемической атаки для этих групп был похож (3/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; BP 1.64; 95% ди, 0,27-9,82).

Риск геморрагического инсульта увеличился на пациентов, которые были включены в исследование с предварительным инфардой Лакунар (20/708 для аторвастатина против 4/701 для плацебо; BP 4.99; 95% ди, 1,71-14,61), но также снизился Риск ишемического нападения у этих пациентов (79/708 для аторвастатина против 102/701 для плацебо; BP 0,76; 95% ди, 0,57-1,02). Возможно, риск инсульта вырос у пациентов с предварительным инфарктом Lacunar, получая 80 мг / день аторвастатина.

Смертность по всем причинам составила 15,6% (7/45) для аторвастатина по сравнению с 10,4% (5/48) в подгрупп, у пациентов с предварительным геморрагическим ударом. Смертность по всем причинам составила 10,9% (77/708) для аторвастатина по сравнению с 9,1% (64/701) для плацебо в пациентах подгруппы с предварительным инфардой лакунара.

Фармакокинетика.

Данные для препарата кадуете.

После устного приема было два четких пика концентраций плазмы. Первый, в диапазоне от 1 до 2 часов после приема, из-за аторвастатина; Второе, от 6 до 12 часов после приема, вызванного амлодипином. Скорость и степень поглощения (биодоступности) амлодипина и аторвастатина из препарата кадуете незначительно отличаются от биодоступности амлодипина и аторвастатина в совместимом приеме таблеток амлодипина и аторвастатина.

Биодоступность амлодипина из лекарственного средства не может повлиять на введение препарата после еды. Хотя еда уменьшает скорость и степень поглощения аторвастатина от препарата с препаратом при препарате примерно на 32% и 11% соответственно, согласно C _Max и AUC, аналогично снижению концентрации плазмы после еды для аторвастатина, не уменьшая эффекты. на холестерин LDL (см. Ниже).

Данные для амлодипина.

Поглощение. После перорального введения терапевтических доз только амлодипин, поглощение привело к появлению пика концентрации плазмы в диапазоне 6-12 часов после получения дозы препарата. Согласно оценкам, абсолютная биодоступность находилась в диапазоне от 64 до 80%. Объем распределения составляет приблизительно 21 л / кг. Биодоступность амлодипина не меняется при еде.

Распределение. Изучение амлодипина in vitro показало, что у пациентов с гипертонией около 97,5% циркулирующего препарата связывает белки плазмы.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (около 90%) преобразуется в неактивные метаболиты методом печени.

Экскреция. Удаление амлодипина с плазмой представляет собой двухфазный процесс с терминалом период полураспада на 30-50 часов. Уровни плазмы стабильного состояния были достигнуты после 7-8 дней непрерывного приема. 10% исходящий амлодипин был показан из мочи и

60% его метаболитов.

Данные для аторвастатина.

Поглощение. Аторвастатин быстро всасывается, максимальная концентрация плазмы достигается в диапазоне от 1 до 2 часов. Степень поглощения увеличивается пропорционально дозы аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (начальная препарата) составляет приблизительно 12%, а биодоступность системы для подавления GMG-COA Reductase составляет приблизительно 30%. Биодоступность низкой системы связана с пресистместным зазором в желудочно-кишечной слизистой оболочке и / или презистемовом печеночном метаболизме. Хотя еда снижает скорость и степень поглощения примерно на 25% и 9% соответственно, согласно C _Max и AUC, снижение уровня холестерина LNS аналогична независимо от того, принимается ли аторвастатин с едой или без него. Концентрации аторвастатина плазмы ниже (приблизительно 30% для C _Max и AUC) после вечернего приема препарата по сравнению с утренним приемом. Однако снижение холестерина LNS одинаково, независимо от времени подготовки препарата.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литра. Более 95% аторвастатина связывается с плазменными белками.

Биотрансформация. Аторвастатин интенсивно метаболизируется на орто и попеченный производные и различные продукты бета-окисления. Ингибирование in vitro GMG-COA Reductase Ortho и парагидроксилированные метаболиты эквивалентны тому же подавлению аторвастатина. Приблизительно 70% ингибирующей активности относительно циркуляции GMG-COA редуктазы связаны с активными метаболитами.

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты в основном получают из желчи после печеночной и / или дополнительный метаболизм. Однако этот препарат, видимо, не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полураспада аторвастатина от плазмы у людей составляет приблизительно 14 часов, но для ингибирующей активности GMG-COA-редуктазы этот период составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. После устного введения аторвастатина с мочой выделяется менее 2% дозы.

Данные о амлодипине и аторвастатине в специальных популяциях.

Пациенты пожилых людей. Время достижения максимальных концентраций амлодипина в плазме аналогична обоим пациентам у пожилых людей, так и у молодых людей. Оформление амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и период полувыведения у пожилых пациентов. Рост AUC и период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью был как ожидается, у пациентов в исследоваваемой возрастной группе.

Концентрации плазмы аторвастатина в здоровых летних агентах (более 65 лет) были выше (приблизительно 40% для C _Max и 30% для AUC), чем молодые люди. Клинические данные предполагают больше, чем снижение уровня LNS в населении пожилых людей по сравнению с молодыми взрослыми в любой дозе аторвастатина.

Дети. Фармакокинетические данные для населения детства отсутствуют.

Секс. Концентрации плазмы аторвастатина у женщин отличаются от концентрации плазмы у мужчин (примерно на 20% выше для C _Max и на 10% меньше для AUC). Эти различия не были клинически значимыми и не принимали значительные клинические различия в влиянии липидов для мужчин и женщин.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Амлодипин не диалис. Следовательно, пациенты с почечной недостаточностью могут принимать обычную начальную дозу амлодипина.

В исследованиях с использованием аторвастатина почечная недостаточность не повлияла на концентрацию аторвастатина в плазме или уменьшить холестерин ЛПНП, таким образом, пациентов с почечной дисфункцией, нет необходимости регулировать дозу аторвастатина.

Отказ печени. У пациентов с печеночной недостаточностью уменьшается очистка амлодипина, что приводит к увеличению AUC примерно на 40-60%. Дисфункция печени от умеренного до тяжелого не влияет на терапевтический ответ пациентов в аторвастатин, но воздействие этого препарата значительно увеличивается. Концентрация плазмы аторвастатина у пациентов с хронической болезнью печени алкоголя (классный кровать в масштабе масштаба) значительно увеличивается (примерно в 16 разных для C _Max и 11-кратной для AUC).

Полиморфизм SLCO1B1. Метаболизм всех ингибиторов HMG-COA редуктазы в печени, включая аторвастатин, проходит с участием транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 есть риск высокого воздействия аторвастатина, который, в свою очередь, может привести к увеличению риска рабдомиолиза (см. Раздел «Особенности применения»). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 C.521CC) связан с увеличением воздействия аторвастатина (AUC) в 2,4 раза по сравнению с людьми без такого варианта генотипа (C.521TT). Генетическое нарушение печени аторвастатина также возможно у этих пациентов. Поскольку эффективность влияет на неизвестность.

Клинические характеристики.

Индикация.

Для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с гипертонией с тремя сопутствующими сердечно-сосудистыми факторами риска риска, с уровнями холестерина от нормы до умеренно повышенного, без клинических проявлений ишемической болезни сердца, а также, в соответствии с руководящими принципами активного лечения, он считается Соответствующее объединенное использование амлодипина. И низкая доза аторвастатина.

В случае недостаточной эффективности гиполидемической диеты и других немакологических мер.

Противопоказание.

- повышенная чувствительность к дигидропиридинам *, активных веществ амлодипина и аторвастатина или любых других вспомогательных веществ;

- активное заболевание печени или постоянно повышено от непонятных причин для трансаминаз сыворотки, что в 3 раза выше верхнего предела нормы;

- комбинации с итраконазолом, кетоконазолом и талитромицином;

- тяжелая артериальная гипотензия;

- шок (включая кардиогенный шок);

- обструкция путей оттока левого желудочка (например, стеноз высокой степени аорты);

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

- Нестабильная стенокардия и период в течение 8 дней после инфаркта миокарда.

Не может быть применено к беременным женщинам; Женщины, которые планируют беременность или репродуктивные женщины, которые не используют соответствующие контрацептивы.

* Амлодипин - блокатор канала кальция, производная дигидропиридина.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Взаимодействия, связанные с комбинированным препаратом.

Данные об исследовании взаимодействия лекарств, которые включали 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина со здоровыми добровольцами, указывают на то, что фармакокинетика амлодипина не меняется, когда эти препараты совместимы. Никакого влияния амлодипина на C _Max Atorvastatatin не было продемонстрировано, но AUC аторвастатин в присутствии амлодипина вырос на 18% (ди _90% [109-127%).

Дослідження лікарської взаємодії препарату Кадует з іншими препаратами не проводилися, хоча були проведені дослідження з окремо взятими амлодипіновим та аторвастатиновим компонентами, як описано нижче.

Взаємодії, пов'язані з амлодипіном.

Несумісні (нерекомендовані) комбінації.

Дантролен (інфузія): після введення верапамілу та дантролену внутрішньовенно у тварин спостерігалась летальна шлуночкова фібриляція та серцево-судинна недостатність у поєднанні з гіперкаліємією. Через ризик гіперкаліємії у пацієнтів зі схильністю до злоякісної гіпертермії та під час лікування злоякісної гіпертермії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, наприклад амлодипіну.

В результаті екстраполяції зроблено висновок, що слід уникати комбінації амлодипіну і дантролену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Комбінації, що потребують обережності.

Баклофен: посилення антигіпертензивної дії. За необхідності – моніторинг артеріального тиску та корекція дози антигіпертензивного препарату.

Інгібітори CYP3A4: одночасне застосування амлодипіну із сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, антимікотики групи азолів, такі макроліди, як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може спричинити значне збільшення плазмових концентрацій амлодипіну, що підвищує ризик виникнення гіпотензії. Клінічний зсув цих змін фармакокінетики може бути більш вираженим у літніх пацієнтів. Тому може виникнути необхідність клінічного моніторингу та корекції дози.

Індуктори CYP3A4: немає даних про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин, звіробій продірявлений) може викликати знижену концентрацію амлодипіну в плазмі. Амлодипін слід застосовувати з обережністю з індукторами CYP3A4.

Не рекомендується застосовувати амлодипін разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів може зростати його біодоступність, що призведе до збільшення гіпотензивного ефекту.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби.

Гіпотензивний ефект амлодипіну посилює дію інших лікарських засобів з антигіпертензивними властивостями.

Такролімус.

Існує ризик підвищення концентрацій такролімусу в плазмі при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не описаний. Щоб уникнути токсичної дії препарату, необхідно проводити моніторинг плазмових концентрацій такролімусу при одночасному застосуванні з амлодипіном. Таким пацієнтам може потребуватися коригування дози такролімусу.

Під час клінічних досліджень взаємодії лікарських засобів амлодипін не показав впливу на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину або циклоспорину.

Комбінації, які слід враховувати.

Альфа-1 блокатори в урології (празозин, альфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин): підвищення гіпотензивної дії. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин: підвищення гіпотензивної дії через додаткові побічні ефекти.

Іміпрамінові антидепресанти, нейролептики: підвищення антигіпертензивної дії та ризик ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

Бета-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол): у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю ризик гіпотензії і серцевої недостатності ( in vitro: негативний інотропний ефект дигідропіридинів, що змінюється залежно від препаратів, які можуть збільшувати негативний інотропний ефект бета-блокаторів). Лікування бета-блокаторами може мінімізувати рефлекторну симпатичну реакцію, яка приводиться в дію при надмірній гемодинамічній реперкусії.

Кортикостероїди, тетракозактид: зниження антигіпертензивної дії (ефект кортикостероїдів щодо затримання води та натрію).

Інші протигіпертензивні засоби: одночасне застосування амлодипіну з іншим антигіпертензивним препаратом (бета-блокатором, блокатором ангіотензин II, діуретиком, інгібітором АПФ) може підвищити гіпотензивний ефект амлодипіну.

Лікування тринітратами , нітратами або іншими судинорозширювальними засобами потребує уважного розгляду.

Силденафіл: одноразова доза 100 мг силденафілу при гіпертонічній хворобі не мала впливу на фармакокінетичні параметри амлодипіну. Коли амлодипін і силденафіл застосовували у комбінації, кожен з препаратів мав свій незалежний гіпотензивний ефект.

Циклоспорин: дослідження взаємодії між циклоспорином та амлодипіном не проводилося за участю здорових добровольців, інших категорій пацієнтів, за винятком пацієнтів з трансплантацією нирки. У цих пацієнтів спостерігалося змінне збільшення мінімальних концентрацій циклоспорину (від 0 % до 40 % від середнього значення). Необхідно регулярно проводити моніторинг рівнів концентрацій циклоспорину при застосуванні пацієнтам з пересадкою нирки. Таким пацієнтам може потребуватися коригування дози циклоспорину.

Дослідження взаємодії лікарських засобів також показали, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію і дигоксин не впливають на фармакокінетику амлодипіну.

Вплив лікарських засобів, що вводяться разом з аторвастатином.

Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом для транспортних протеїнів, наприклад транспортера печінкового поглинання OATP1B1. Одночасне застосування лікарських засобів, що є інгібіторами CYP3A4, або транспортних протеїнів може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі і збільшення ризику міопатії. Ризик може також збільшуватися при одночасному введенні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які мають потенціал щодо спричинення міопатії, такими як похідні фібринової кислоти та езетиміб (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Інгібітори CYP3A4.

Сильні інгібітори CYP3A4 призводять до значно збільшеної концентрації аторвастатину в плазмі (див. таблицю 1 і конкретну інформацію нижче). Якщо можливо, слід уникати одночасного призначення сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, делавірдину, стирипентолу, кетоконазолу, вориконазолу, ітраконазолу, позаконазолу та інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо). Коли неможливо уникнути одночасного призначення цих лікарських засобів з аторвастатином, слід розглянути зниження початкової і максимальної дози аторвастатину, а також рекомендується відповідний клінічний моніторинг (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол): можуть збільшувати концентрацію аторвастатину в плазмі (див. таблицю 1). При комбінованому застосуванні еритроміцину зі статинами спостерігався підвищений ризик міопатії. Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінюють вплив аміодарону або верапамілу на аторвастатин, не проводились. Як аміодарон, так і верапаміл інгібують дію CYP3A4 і їхнє одночасне призначення з аторвастатином може призвести до збільшення впливу аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4 потрібно розглянути зменшення максимальної дози аторвастатину та рекомендується відповідний клінічний моніторинг. Належний клінічний моніторинг рекомендовано після початку або після корекції дози інгібітору.

Індуктори CYP3A4.

Одночасне призначення аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A (такими як ефавіренц, рифампін, звіробій продірявлений) може призводити до зниження концентрації аторвастатину в плазмі.

Через подвійний механізм взаємодії рифампіну (індукція цитохрому P450 3A та інгібування транспортера печінкового поглинання OATP1B1) рекомендовано вводити аторвастатин одночасно з рифампіцином, оскільки відкладене введення аторвастатину після введення рифампіну було пов'язане зі значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі. Однак вплив рифампіну на аторвастатин в гепатоцитах невідомий, і, якщо неможливо уникнути одночасного призначення, слід ретельно спостерігати за ефективністю препарату у таких пацієнтів.

Інгібітори транспортного протеїну.

Інгібітори транспортних протеїнів (наприклад циклоспорин) можуть посилювати системний вплив аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив інгібування транспортерів печінкового поглинання на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо неможливо уникнути одночасного призначення, рекомендується зниження дози і клінічний моніторинг ефективності (див. таблицю 1).

Гемфіброзил / похідні фібринової кислоти.

Застосування фібратів у монотерапії іноді пов'язано з розвитком явищ з боку м'язової системи, включаючи рабдоміоліз. Ризик розвитку цих явищ може зростати при одночасному призначенні похідних фібринової кислоти і аторвастатину. Якщо неможливо уникнути одночасного призначення, слід використовувати найменшу дозу аторвастатину для досягнення терапевтичної мети і проводити належний моніторинг стану пацієнтів (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Езетиміб.

Застосування езетимібу як монотерапії іноді пов'язано з розвитком явищ з боку м'язової системи, включаючи рабдоміоліз. Тому ризик розвитку цих явищ може зростати при одночасному призначенні езетимібу і аторвастатину.

Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Холестипол.

При одночасному застосуванні холестиполу з аторвастатином рівень концентрації аторвастатину в плазмі та його активних метаболітів був нижчим (приблизно на 25 %). Однак вплив на ліпіди був більшим при одночасному застосуванні аторвастатину і холестиполу порівняно з таким при монотерапії кожним з цих препаратів.

Фусидова кислота.

Дослідження взаємодії аторвастатину з фусидовою кислотою не проводились. У післяреєстраційних дослідженнях при одночасному застосуванні аторвастатину з фусидовою кислотою повідомлялось про розвиток явищ з боку м'язової системи, в тому числі рабдоміолізу, так само, як і з іншими статинами. Механізм цієї взаємодії невідомий. Необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів і тимчасово припинити прийом аторвастатину.

Колхіцин.

Незважаючи на те, що дослідження щодо взаємодії між аторвастатином та колхіцином не проводилися, було зафіксовано кілька випадків виникнення міопатії при застосуванні аторвастатину разом з колхіцином. Необхідно бути обережним при застосуванні цих препаратів одночасно.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, що вводяться одночасно.

Дигоксин.

При одночасному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину стійка концентрація дигоксину дещо збільшувалася. Необхідно проводити належний моніторинг стану пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви.

Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами викликало збільшення концентрації норетиндрону та етинілестрадіолу в плазмі.

Варфарин.

Під час клінічного дослідження пацієнтів, які приймають тривалу терапію варфарином, щоденне застосування 80 мг аторвастатину одночасно з варфарином викликало незначне (1,7 секунди) зменшення протромбінового часу протягом перших 4 діб введення, яке повернулось до норми протягом 15 діб лікування аторвастатином. Незважаючи на дуже рідкі повідомлення про випадки клінічно значущої взаємодії з антикоагулянтами, щоб впевнитись у відсутності значних змін протромбінового часу у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, потрібно визначати протромбіновий час до початку і доволі часто після початку лікування аторвастатином. Після підтвердження досягнення стабільного протромбінового часу його можна перевіряти зі звичайно рекомендованими інтервалами для пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти. Якщо змінюється доза аторвастатину або припиняється його приймання, має бути повторена така сама процедура. Лікування аторвастатином не пов'язане з кровотечею або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.

Таблиця 1.

Вплив одночасного застосування лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину

* Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP3A4 і може підвищувати концентрацію в плазмі лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4. Прийом однієї 240 мл склянки грейпфрутового соку також призвів до зниження площі під кривою на 20,4% для активного ортогідроксиметаболіту. Великі кількості грейпфрутового соку (понад 1,2 л на добу протягом 5 днів) збільшили площу під кривою аторвастатину в 2,5 разу і площу під кривою активних (аторвастатину і метаболітів).

^Загальна еквівалентна активність аторвастатину.

Збільшення показане як "↑ ", зменшення – як "↓".

Таблиця 2.

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, що застосовуються одночасно

& Дані, представлені у % вигляді, показують різницю відносно монотерапії аторвастатином (тобто 0% = відсутність змін).

* Одночасне застосування багаторазових доз аторвастатину і феназону показало незначний або не показало впливу на кліренс феназону.

Збільшення показане як "↑ ", зменшення – як "↓".

Особливості застосування.

Серцева недостатність.

Пацієнтам із серцевою недостатністю слід призначати з обережністю. В довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (клас III і IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) частота виникнення набряку легенів у пацієнтів, яких лікували амлодипіном, була вищою, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Блокатори кальцієвих каналів, у тому числі амлодипін, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик виникнення майбутніх серцево-судинних ускладнень та смертності.

Вплив на печінку.

Результати печінкових тестів необхідно визначити перед початком лікування, періодично після лікування, а також у пацієнтів, у яких проявляються будь-які ознаки чи симптоми, що наводять на думку про ураження печінки. У разі підвищених рівнів трансаміназ необхідно вести їх моніторинг до нормалізації показників.

Період напіввиведення амлодипіну пролонгований і вищий у пацієнтів з порушенням функції печінки, рекомендації щодо дозування не досліджувалися.

Якщо утримуються підвищенні рівні АЛТ або АСТ більш ніж у 3 рази понад верхню межу норми (ВМН), лікування необхідно припинити.

Через наявність аторвастатинового компонента препарату Кадует необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які в значних кількостях вживають алкоголь, з печінковою недостатністю та/чи з захворюванням печінки в анамнезі.

Вплив на скелетні м'язи.

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин може впливати на скелетні м'язи і спричиняти міалгію, міозит та міопатію, що у поодиноких випадках можуть прогресувати до гострого некрозу скелетних м'язів, який характеризується помітно підвищеними рівнями КФК (>10-кратної ВМН), міоглобінемії та міоглобінурії, що можуть призвести до ниркової недостатності і у рідкісних випадках можуть бути летальними.

При відсутності симптоматики у пацієнтів, які лікуються статином, не рекомендується регулярний контроль рівнів КФК або інших м'язових ферментів. Для пацієнтів із факторами схильності до гострого некрозу скелетних м'язів та пацієнтів з м'язовими симптомами перед початком будь-якого лікування статином, а також під час лікування статином рекомендується моніторинг КФК (див. нижче).

Перед лікуванням.

Пацієнтам зі схильністю до рабдоміолізу Кадует необхідно призначати з обережністю. Перед початком лікування статином рівень креатинфосфокінази необхідно вимірювати у таких ситуаціях:

У таких ситуаціях необхідно проаналізувати ризик порівняно з можливим позитивним ефектом і рекомендується вести клінічний моніторинг.

Якщо на початковому етапі рівні КФК значно підвищені (>5-кратної ВМН), розпочинати лікування не можна.

Вимірювання креатинфосфокінази.

Не можна вимірювати креатинфосфокіназу (КФК) після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-якої іншої причини ймовірного підвищення КФК, оскільки це утруднює інтерпретацію отриманих результатів. Якщо рівні КФК на початковому етапі суттєво підвищені (>5-кратної ВМН), їх необхідно систематично вимірювати через 5-7 днів для підтвердження результатів. Якщо підтверджені рівні КФК, що в 5 раз перевищують ВМН на початковому етапі, розпочинати лікування не можна.

Під час лікування.

Пацієнтів необхідно попросити одразу ж повідомляти про м'язовий біль, судоми м'язів або слабкість через незрозумілі причини, особливо якщо вони супроводжуються слабкістю чи підвищенням температури.

Якщо такі симптоми виникають, коли пацієнти отримують лікування, необхідно виміряти їх рівні КФК. Якщо виявиться, що ці рівні значно підвищені (>5-кратної ВМН), лікування необхідно припинити.

Якщо м'язові симптоми тяжкі і спричиняють повсякденні незручності, необхідно розглянути припинення лікування, навіть якщо підвищені рівні КФК не перевищують п´ятикратної ВМН.

Якщо симптоми зникли і рівні КФК повернулися до норми, можна розглянути можливість повторного застосування препарату Кадует при ретельному моніторингу.

Якщо виявлено клінічно значуще збільшення рівнів КФК (>10 х ВМН) або якщо діагностовано чи підозрюється наявність рабдоміолізу, лікування препаратом Кадует необхідно припинити.

Амлодипін не впливає на результати лабораторних досліджень.

Одночасне лікування іншими лікарськими засобами.

Так само, як і при застосуванні інших препаратів класу статинів, ризик рабдоміолізу підвищується, коли Кадует застосовують одночасно з певними лікарськими засобами, які можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі, такими як: міцні інгібітори CYP3A4 або транспортного протеїну (наприклад циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол та інгібітори протеази ВІЛ, наприклад ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дуранавір тощо). При одночасному застосуванні гемфіброзилу та інших похідних фібринової кислоти, боцепревіру, еритроміцину, ніацину та езетимібу ризик міопатії також може збільшуватись. Якщо можливо, замість цих лікарських засобів слід розглянути альтернативні (не взаємодіючі) схеми лікування. Повідомлялося про поодинокі випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (IMNM) під час або після лікування статинами, в тому числі аторвастатином. Імуноопосередкована некротична міопатія має такі клінічні характеристики: слабкість проксимальних м'язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці, які зберігаються навіть після припинення лікування статинами. Коли одночасно з препаратом Кадует необхідно вводити ці лікарські засоби, переваги і ризики одночасного лікування слід ретельно зважити та рекомендується належний клінічний моніторинг таких пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій » ). Комбінація аторвастатину і фусидової кислоти не рекомендується. Під час лікування фусидовою кислотою може виникнути необхідність тимчасового припинення застосування аторвастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій » ).

Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину (SPARCL).

При post-hoc аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ІХС, які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (TIA), частота геморагічного інсульту була вищою у пацієнтів, які початково отримували 80 мг аторвастатину порівняно з плацебо. Підвищений ризик був відзначений, зокрема, у пацієнтів з передуючим геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом на час включення у дослідження. Для пацієнтів із попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом баланс ризиків та позитивних ефектів 80 мг аторвастатину невідомий, тому перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційний ризик геморагічного інсульту.

Інтерстиціальне захворювання легень: для деяких статинів повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довготерміновому лікуванні (див. розділ «Побічні реакції»). Особливості прояву можуть включати диспное, сухий кашель та погіршення загального стану здоров'я (втома, втрата маси тіла та підвищення температури). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиціальне захворювання легень, лікування статином необхідно припинити.

Цукровий діабет .

Деякі дані свідчать про те, що статини як клас підвищують рівень HbA1c та глюкози крові і у деяких пацієнтів з високим ризиком виникнення діабету можуть викликати такий рівень гіперглікемії, при якому доречним є відповідне лікування діабету. Однак цей ризик переважується зниженням судинного ризику внаслідок застосування статинів і тому не є підставою для припинення лікування статинами. Згідно з державними стандартами потрібно проводити клінічний та біохімічний моніторинг пацієнтів групи ризику (рівень глюкози натще від 5,6 до 6,9 моль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м ₂ , підвищений рівень тригліцеридів, гіпертензія).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Кадует протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні контрацептивні засоби (див. розділ «Протипоказання»).

Вагітність.

Безпека застосування вагітним жінкам не досліджувалася. Контрольованих досліджень застосування аторвастатину за участі вагітних жінок не проводили. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази.

Застосування аторвастатину під час вагітності може знизити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення застосування ліпідознижувальних засобів у період вагітності має незначний вплив на віддалений ризик, пов'язаний з первинною гіперхолестеринемією.

З цих причин препарат не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти, або якщо є підозра, що жінка вагітна. Застосування препарату слід призупинити на весь термін вагітності або доти, доки не буде підтверджено, що жінка не вагітна.

При виявленні вагітності під час лікування прийом препарату Кадует необхідно припинити.

Годування груддю .

Невідомо, чи проникає амлодипін і аторвастатин (або їх метаболіти) у материнське молоко. Через ризик виникнення тяжких побічних реакцій, жінкам, що застосовують Кадует, слід утримуватись від годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Аторвастатин протипоказаний під час годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність.

Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни у головці сперматозоїдів у деяких пацієнтів, які проходили терапію блокаторами кальцієвих каналів. Даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проведено жодного дослідження для з'ясування впливу препарату Кадует на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами. Аторвастатиновий компонент препарату Кадует має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами.

Однак, виходячи з фармакологічних властивостей амлодипінового компонента препарату Кадует, при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими автоматизованими системами необхідно враховувати можливість виникнення запаморочення, головного болю, втоми, нудоти.

Спосіб застосування та дози.

Кадует призначений для перорального застосування.

Звичайна початкова доза становить 5 мг/10 мг один раз на добу.

Якщо пацієнт потребує більш ефективного контролю артеріального тиску, можна приймати 10 мг/10 мг 1 раз на добу.

Дози препарату можна приймати у будь-який час доби з їжею або без неї.

Кадует можна застосовувати як окремо, так і в комбінації з гіпотензивними засобами, але його не можна застосовувати з іншим блокатором кальцієвих каналів або з іншим статином.

Пацієнти з нирковою недостатністю: для пацієнтів із порушенням ниркової функції корекція дози не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю: Кадует протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки.

Пацієнти літнього віку: немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів літнього віку.

При одночасному застосуванні з циклоспорином доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Безпека та ефективність препарату Кадует для дітей не встановлені, тому не рекомендується застосувати Кадует цій популяції.

Фармакокінетичні дані для популяції дитячого віку відсутні.

Передозування .

Інформація про передозування препаратом Кадует людей відсутня.

Для амлодипіну досвід щодо навмисного передозування людей обмежений. Значне передозування може призвести до надмірної вазодилатації та існує ймовірність виникнення рефлекторної тахікардії. Відмічалося виникнення тривалої системної гіпотензії, що могла призвести до шоку з подальшим летальним наслідком. Будь-яка гіпотензія, зумовлена передозуванням амлодипіну, вимагає моніторингу у відділенні інтенсивної кардіологічної терапії. Для відновлення судинного тонусу та артеріального тиску можна застосовувати вазоконстриктор. Амлодипін не піддається діалізу.

Специфічне лікування для передозування аторвастатином відсутнє. Якщо сталося передозування, пацієнта потрібно лікувати симптоматично і у разі необхідності проводити підтримуючі заходи. Необхідний моніторинг функції печінки та рівнів КФК. Через значне зв'язування препарату з білками плазми не очікується, що гемодіаліз суттєво покращить кліренс аторвастатину.

Побічні реакції.

Кадует був оцінений щодо безпеки у 1092 пацієнтів, яких лікували від супутніх гіпертензії та дисліпідемії у подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. У ході клінічних досліджень із застосуванням препарату Кадует не спостерігалося жодних небажаних явищ, властивих цій комбінації. Небажані явища були обмежені явищами, про які повідомлялося раніше для амлодипіну та/чи аторвастатину (наведені нижче відповідні таблиці небажаних явищ).

У ході контрольованих клінічних досліджень припинення лікування внаслідок небажаних клінічних явищ або внаслідок аномальних результатів лабораторних досліджень було необхідне тільки для 5,1 % пацієнтів, які лікувалися амлодипіном у комбінації з аторвастатином, порівняно з 4 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Небажані явища окремо для амлодипіну та аторвастатину наведені нижче за системами органів і частотою MedDRA:

дуже часті: ³ 1/10, часті: від ³ 1/100 до < 1/10, нечасті: від ³ 1/1000 до < 1/100, поодинокі: від ³ 1/1000 до < 1/100, рідкісні: < 1/10000, невідомо (не можна оцінити з наявних даних).

* - Повідомлялося про випадки цукрового діабету при застосуванні певних статинів: частота залежить від наявності чи відсутності факторів ризику (рівень глюкози у крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м ² , підвищений рівень тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі).

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 ºС.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Німеччина/

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Germany.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Betriebsstätte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany/

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина.